1、Chandra P.Belani MDProfessor of MedicineUniversity of Pittsburgh School of MedicineCo-Director,Lung&Thoracic Cancer ProgramUniversity of Pittsburgh Cancer Institute非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展目前治疗进展及未来发展方向及未来发展方向NSCLC:诊断时分期及生存诊断时分期及生存Mountain.Chest.1997;1710-1717.Stage IStage IIStage IIIStage IV0204060
2、80100生存比例生存比例诊断时分期诊断时分期St ISt IISt IIIASt IIIBSt IV两药方案一线治疗晚期两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性的合理性Good PS 患者患者1990s:含铂方案是治疗标准含铂方案是治疗标准NSCLC Collaborative Group BMJ.1995;311:899-909目前目前ASCO指南指南:含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳PS晚期晚期NSCLC的治疗标准的治疗标准Pfister et al.J Clin Oncol.2004;22:330-353ECOG 1594:研究研究设计设计分层分层
3、:u分期分期:IIIB vs IVuPS:01 vs 2u体重降低体重降低:5%vs 5%uCNS 转移转移:no vs yesArm AArm A:顺铂顺铂+泰素泰素泰素泰素:135 mg/m:135 mg/m2 2/24 h Day 1/24 h Day 1 顺铂顺铂:75 mg/m:75 mg/m2 2 day 2 day 2q3wkq3wkArm DArm D:卡铂卡铂+泰素泰素泰素泰素:225 mg/m:225 mg/m2 2/3 h Day 1/3 h Day 1卡铂卡铂:AUC 6 Day 1:AUC 6 Day 1Arm CArm C:顺铂顺铂+多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛
4、:75 mg/m:75 mg/m2 2 Day 1 Day 1顺铂顺铂:75 mg/m:75 mg/m2 2 Day 1 Day 1Arm BArm B:顺铂顺铂+双氟胞苷双氟胞苷双氟胞苷双氟胞苷:1000 mg/m:1000 mg/m2 2 Days 1,8,15 Days 1,8,15顺铂顺铂:100 mg/m:100 mg/m2 2 Day 1 Day 1q4wkq4wkq3wkq3wkq3wkq3wkSchiller JH,et al.Proc ASCO 36th Annual Meeting.2000;19:abstr 2.Schiller JH,et al.N Engl J Med
5、.2002;346:92-98.R RA AN ND DO OMMI IZ ZE EE1594 TAX326 研究设计研究设计 RANDOMIZE分层因素分层因素:疾病分期疾病分期IIIB vs.IV和和 区域区域US/Canada South AmericaEurope/LebanonIsraelSouthAfrica/AustraliaNew ZealandResponse assessment every 2 cycles多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV 卡铂卡铂 AUC 6 IV Q 3 wks去甲长春花碱去甲长春花碱 25mg/m2 IV D 1,8,15&22顺铂顺铂 100
6、mg/m2 IV D 1Q 4 wks多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV顺铂顺铂 75mg/m2 IV Q 3 wksvs.orTAX 326 总生存总生存Fossella et al.J Clin.Oncol.2003;21:3016-3024.100806040200Survival(%)036912 15 18 21 24 27 30 33Time(months)TCVC100806040200Survival(%)036912 15 18 21 24 27 30 33Time(months)P=.657,adjustedlog-rank testTCbVC1-y survival
7、46%vs 41%with VC2-y survival 21%vs 14%with VCMedian survival:11.3 vs 10.1 moP=.044,adjusted log-rank test1-y survival 38%vs 40%with VC2-y survival 18%vs 14%with VCRANDOMIZE方案设计方案设计分层分层 前前6个月体重降低个月体重降低:5%vs 5%疾病分期疾病分期:湿性湿性IIIB,IV 是否脑转移是否脑转移:双氟胞苷双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8泰素泰素 200 mg/m2 d 1q 21 days双氟胞苷双氟胞苷
8、 1000 mg/m2 d 1,8卡铂卡铂 AUC 5.5 d 1q 21 daysArm A:双氟胞苷双氟胞苷+卡铂卡铂Arm B:双氟胞苷双氟胞苷+泰素泰素Arm C:泰素泰素+卡铂卡铂泰素泰素 225 mg/m2 d 1卡铂卡铂 AUC 6.0 d 1q 21 days生存结果生存结果Arm 3Arm 2Arm 1泰素泰素 150 mg/m2+卡铂卡铂 AUC=2 (连用连用 6周周,休休2周周),then 泰素泰素 100 mg/m2+卡铂卡铂 AUC=2(连用连用 6周周,休休2周周)*泰素泰素 100 mg/m2+卡铂卡铂 AUC=2 (连用连用 3周周,休休1周周)*泰素泰素 1
9、00 mg/m2(连用连用 3周周,休休1周周)+卡铂卡铂 AUC=6(d1)*SCHEMABelani et al,JCO 21:2933-39,2003*泰素泰素/卡铂初始化疗后取得卡铂初始化疗后取得 CR,PR or SD的患者随机接受泰素的患者随机接受泰素 70 mg/m2/wk 维持治疗或观察维持治疗或观察疗效疗效/毒性毒性 Arm 1 Arm 2 Arm 3中位生存时间中位生存时间 49 wks 31 wks 40 wks (p=0.077 vs 1)(p0.45 vs 1)中位中位 TTP 30 wks 21 wks 27 wks (p=0.01 vs 1)(p0.73 vs 1
10、)1-年生存率年生存率 47%31%41%(p0.01 vs 1)(p0.20 vs 1)中性粒细胞减少中性粒细胞减少(grade 4)22%8%19%血小板减少血小板减少(grade 4)5%2%1%神经病变神经病变(grade 3)5%3%13%Belani et al,JCO 21:2933-39,2003STRATIFYECOG PS0&1 vs 2StageIIIB vs IVRANDOMIZE每周方案每周方案泰素泰素 100 mg/m2/week x 3h卡铂卡铂 AUC=6(连用连用 3周周,休休1周周,总共总共 4 周期周期)标准方案标准方案泰素泰素 225 mg/m2 3h卡
11、铂卡铂 AUC=6 day 1(每每 3 周重复周重复,总共总共 4 周期周期)TAXMEN 12:随机随机 III临床试验临床试验 研究设计研究设计*维持治疗维持治疗 泰素泰素 70 mg/m2/week连用连用 3周周,休休1周直至疾病进展周直至疾病进展*两个治疗组取得两个治疗组取得 CR/PR or SD的患者的患者Taxmen 12:Kaplan-Meier评估评估 患者生存患者生存1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0081624324048566472808896104112120128136144152160WeeklyStandardProporti
12、on of Patients Who SurvivedTime(Weeks)Taxmen 12:Kaplan-Meier评估评估 接受维持治疗患者的生存接受维持治疗患者的生存最后最后 泰素每周方案维持治疗可明显改善生存泰素每周方案维持治疗可明显改善生存(76.6 周周 vs.49.6 周周,P=0.016)-扮演什么角色扮演什么角色?这个概念能通过应用其它药物得到验证吗这个概念能通过应用其它药物得到验证吗?转移性肺癌转移性肺癌贝伐单抗贝伐单抗+化疗化疗ECOG Trial(E4599):rhuMab VEGF(贝伐单抗贝伐单抗)联合化疗联合化疗治疗非鳞型治疗非鳞型 NSCLC样本量样本量 84
13、2例患者例患者,80%置信检测中位生存置信检测中位生存 25%的改善的改善(8 to 10 mos.)患者特征患者特征(入组患者入组患者)90%91%白种人白种人50%58%男性男性40%38%ECOG PS 043%44%年龄年龄 6528%28%既往体重下降既往体重下降 5%91%91%可测量疾病可测量疾病13%14%Stage IIIB N=424N=431PCBPC非血液学毒性非血液学毒性 PC(%n)PCB(%n)Grade 3 Grade 3 p-value出血出血 3(0.7)19(4.5).001咳血咳血 1(0.2)8(1.9)0.04CNS04(1.0)0.03GI2(0.
14、5)5(1.2)NSOther1(0.2)4(1.0)NS高血压高血压 3(0.7)25(6.0).001静脉血栓静脉血栓13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓动脉血栓4(1.0)8(1.9)NS6 mo.1 yr33%6%55%15%缓解缓解(病例病例)PC(383)PCB(391)CR0.3%1.3%PR9%24%CR/PR9%25%*ECOG Trial(E4599):rhuMab VEGF(贝伐单抗贝伐单抗)联合化疗联合化疗治疗非鳞型治疗非鳞型 NSCLC0.00.20.40.60.81.0无进展生存无进展生存ProbabilityPCPCBP 0.0001061218243036M
15、onthsMedians:4.5,6.40.00.20.40.60.81.0Survival by TreatmentProbabilityPCPCB P=0.007061218243036MonthsMedians:10.2,12.5 MST 1y 2 yr 10.2 44%17%12.5 52%22%ECOG Trial(E4599):rhuMab VEGF(贝伐单抗贝伐单抗)联合化疗联合化疗治疗非鳞型治疗非鳞型 NSCLC根据性别分层的疗效结果根据性别分层的疗效结果(亚组分析亚组分析)男性男性女性女性OS(HR)0.69 p=0.0030.96 P=0.80PFS(HR)0.53P=0.
16、00010.68P=0.002RR(%)12.2 vs 23.5 p=0.0067.4 vs 31.7P0.0001?chance 靶向治疗联合化疗治疗晚期靶向治疗联合化疗治疗晚期 NSCLC 一个飞跃但具有极大的含意一个飞跃但具有极大的含意 未回答问题未回答问题 贝伐单抗能和其他方案联合应用吗贝伐单抗能和其他方案联合应用吗?贝伐单抗的治疗周期如何贝伐单抗的治疗周期如何?贝伐单抗是否可用于二线治疗贝伐单抗是否可用于二线治疗?贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的NSCLC患者患者?未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计未来的试验
17、是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计?其它国家是否同意泰素其它国家是否同意泰素/卡铂卡铂+贝伐单抗是非鳞型患者治疗贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新标准的新标准?欧洲正在进行双氟胞苷欧洲正在进行双氟胞苷/顺铂顺铂+/-贝伐单抗的研究贝伐单抗的研究 信息信息:含铂或含铂或非铂非铂两药方案是具有较佳两药方案是具有较佳PS患者一线治疗患者一线治疗的标准的标准Dilemmas:谁将在较佳谁将在较佳PS患者中转换应用非铂方案患者中转换应用非铂方案!在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的疗效优于标准化疗疗效优于标准化疗 转移性肺癌转移性肺癌FDA 批准的批准的NSCLC
18、二线治疗选择二线治疗选择多西他赛多西他赛培美曲塞培美曲塞Erlotinib局部晚期无法切除局部晚期无法切除NSCLC综合治疗综合治疗Stage III 无法切除疾病无法切除疾病泰素每周方案联合卡铂同步放化疗泰素每周方案联合卡铂同步放化疗(+2-3 周期联合化周期联合化疗或多西他赛疗或多西他赛)是美国目前治疗是美国目前治疗III期期NSCLC的常规方案的常规方案 在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准 靶向药物靶向药物-Cetuximab,吉非替尼和贝伐单抗等已经吉非替尼和贝伐单抗等已经在临床试验中评估联合放疗的疗效在临床试验中评估联合放疗的疗效,但数据不成
19、熟但数据不成熟SWOG 0023 初步结果初步结果:EP同步放化疗同步放化疗 多西他赛巩固化疗多西他赛巩固化疗 吉非替尼或安慰剂维持治疗吉非替尼或安慰剂维持治疗无法切除无法切除 Stage III NSCLCCDDP 50 mg/2 d 1,8,29,36VP-16 50 mg/m2 d1-5,29-33XRT 1.8-2 Gy/d 61 Gy多西他赛多西他赛 75 mg/m2 x 3 cycles安慰剂安慰剂吉非替尼吉非替尼500 mg/day250 mg/day(5-1-03)放化疗放化疗 巩固化疗巩固化疗 Registration#1Registration#2Registration#
20、3计划计划 840例患者例患者:入组入组 642 例患者例患者(80%)顺铂顺铂,50 mg/m2 IVPB d1,8,29,36足叶乙甙足叶乙甙,50 mg/m2 IVPB d1-5,29-33胸部放疗胸部放疗,45 Gy(1.8 Gy/d),begin d1评估无进展评估无进展 手术切除手术切除继续放疗至继续放疗至 61 Gy (无中断无中断)巩固化疗巩固化疗顺铂顺铂+足叶乙甙足叶乙甙X 2 cycles诱导放化疗诱导放化疗Albain KS et alCT/RT/S 145/202CT/RT 155/194Logrank p=0.24Hazard ratio=0.87(0.70,1.10
21、)%Alive0255075100Months from Randomization01224364860Dead/Total 总生存总生存中位随访中位随访 81 月月根据病理淋巴结状态分层的总生存根据病理淋巴结状态分层的总生存不手术不手术(n=38)病理病理 N0(n=76)病理病理 N1-3,unknown(n=88)p 2cm)IIA-IIB,T3N1未回答问题未回答问题 化疗方案的选择化疗方案的选择 患者选择患者选择(老年和较差老年和较差 PS?)Stage IA?是否有一组患者不应该接受化疗是否有一组患者不应该接受化疗?新辅助治疗显示出明确的角色新辅助治疗显示出明确的角色或许其优于辅
22、助化疗或许其优于辅助化疗!GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG 100 EGFR 蛋白表达蛋白表达(免疫组化免疫组化)EGFR 基因拷贝数基因拷贝数(FISH)EGFR 突变状态突变状态EGFR 抑制剂患者的选择抑制剂患者的选择EGFR 生物标记研究结果的差异生物标记研究结果的差异 研究患者的差异研究患者的差异 患者特征患者特征:all NSCLC,BAC 患者数量患者数量:结果差异结果差异:缓解缓解 或或 生存生存 应用的方法学和阳性定义的差异应用的方法学和阳性定义的差异 IHC:评分系统差异评分系统差异 FISH:阳性阳性=高多体性高多体性+扩增扩增 或或 仅有扩增仅有扩增 突变
23、突变:所有突变均是被相同产生的吗所有突变均是被相同产生的吗?孤立的孤立的生物标记研究生物标记研究 vs 多基因分子特征多基因分子特征的预测基础的预测基础结论结论:“The jury is still out”肺癌患者正生活的更长更好肺癌患者正生活的更长更好!其它研发的新药其它研发的新药SAHAPXD101GW570216GARFT InhibitorPARP InhibitorHSP 90 agentsSU 11248PTK 987PS-341CetuximabSU11248PTK787ZD6474AEE788AG01736AMG-706Oral TaxaneAbraxane预言预言“靶向治疗将使得肿瘤治疗产靶向治疗将使得肿瘤治疗产生革命性的变革生革命性的变革”
