1、妊娠期血栓栓塞妊娠期血栓栓塞疾病疾病v北京协和医院产科北京协和医院产科 边旭明边旭明前言前言v定义定义 血栓栓塞性疾病包括深静脉血栓（血栓栓塞性疾病包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。）。PE与与 DVT是同一疾病的不同发展阶段。是同一疾病的不同发展阶段。前言前言v血栓栓塞性疾病在发达国家是孕产妇死亡的首要血栓栓塞性疾病在发达国家是孕产妇死亡的首要 原因。原因。v孕期是发生深静脉血栓和肺栓塞等血栓栓塞性疾孕期是发生深静脉血栓和肺栓塞等血栓栓塞性疾 病风险较高的时期，风险是同龄非孕妇的病风险较高的
2、时期，风险是同龄非孕妇的5倍。倍。v妊娠相关的静脉血栓栓塞性疾病（妊娠相关的静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的发生）的发生 率为率为1/3000-1/1000次妊娠。次妊娠。前言前言v未治疗的死亡率可达未治疗的死亡率可达30%，而经治疗患者的，而经治疗患者的 死亡率为死亡率为3%。v515的患者在以后的妊娠中再次发生该病。的患者在以后的妊娠中再次发生该病。v对妊娠期或产褥期发生对妊娠期或产褥期发生DVT的妇女进行了的妇女进行了10年年 随访，仅随访，仅24无症状，其他病人主诉腿肿胀、无症状，其他病人主诉腿肿胀、静脉曲张、皮肤变色，甚至腿部溃疡。静脉曲张、皮肤变色，甚至腿部溃疡。v病理生理病理生理v
3、深静脉血栓的临床表现与诊断深静脉血栓的临床表现与诊断v肺栓塞的临床表现与诊断肺栓塞的临床表现与诊断v处理处理病理生理病理生理v血栓的形成血栓的形成v妊娠期的生理改变妊娠期的生理改变 妊娠期高凝状态妊娠期高凝状态 妊娠期静脉回流障碍妊娠期静脉回流障碍 孕酮的作用孕酮的作用v遗传缺陷遗传缺陷v其他高危因素其他高危因素 血栓的形成血栓的形成 血栓形成的血栓形成的Virchow 三大要素：三大要素：血流改变血流改变 血管损伤血管损伤 血液成分改变血液成分改变 血栓形成示意图血栓形成示意图血管内膜粗糙，血小板粘集，使局部血流形成漩涡血管内膜粗糙，血小板粘集，使局部血流形成漩涡 血栓形成示意图血栓形成示意
4、图血小板继续粘集形成小梁，小梁周围有白细胞粘附血小板继续粘集形成小梁，小梁周围有白细胞粘附血栓形成示意图血栓形成示意图小梁间形成纤维素网，网眼中充满红细胞小梁间形成纤维素网，网眼中充满红细胞 血栓形成示意图血栓形成示意图 血管腔阻塞，血栓形成血管腔阻塞，血栓形成妊娠期生理改变妊娠期生理改变v妊娠期高凝状态妊娠期高凝状态 妊娠期血液凝集因子增加、纤维溶解活性降低，妊娠期血液凝集因子增加、纤维溶解活性降低，孕妇处于高凝状态，易发生血栓形成。孕妇处于高凝状态，易发生血栓形成。在妊娠期间，凝血酶原时间缩短，抗凝血酶在妊娠期间，凝血酶原时间缩短，抗凝血酶III 水平下降，凝血酶生成增加，对内源性抗凝物水
5、平下降，凝血酶生成增加，对内源性抗凝物 （C蛋白）的抵抗增加，辅助因子蛋白）的抵抗增加，辅助因子(S蛋白蛋白)浓度降低，浓度降低，以上均导致了高凝状态。以上均导致了高凝状态。妊娠期生理改变妊娠期生理改变v妊娠期静脉回流障碍妊娠期静脉回流障碍 由于增大的子宫压迫髂静脉及下腔静脉，使静脉由于增大的子宫压迫髂静脉及下腔静脉，使静脉 回流发生障碍，血流淤积，引起血管内皮细胞受损，回流发生障碍，血流淤积，引起血管内皮细胞受损，可导致血栓形成。可导致血栓形成。左下肢静脉回流至下腔静脉的途径迂回而延长，左下肢静脉回流至下腔静脉的途径迂回而延长，因此，左下肢血栓形成较右侧多见。因此，左下肢血栓形成较右侧多见。
6、妊娠期生理改变妊娠期生理改变v孕酮的作用孕酮的作用 孕酮可使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，下肢静脉孕酮可使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，下肢静脉 发生淤血，增加深静脉血栓形成的可能性。发生淤血，增加深静脉血栓形成的可能性。遗传缺陷遗传缺陷 女性具有血栓性疾病的遗传缺陷，更易发生高凝状女性具有血栓性疾病的遗传缺陷，更易发生高凝状 况，可反复发生静脉血栓栓塞。这些缺陷包括抗凝血酶况，可反复发生静脉血栓栓塞。这些缺陷包括抗凝血酶 III、C和和S蛋白缺陷、前凝血酶基因变异、甲基化四氢叶蛋白缺陷、前凝血酶基因变异、甲基化四氢叶 酸还原酶酸还原酶(MTHFR)变异等，狼疮抗凝物（变异等，狼疮抗凝物（LA)或心磷
7、脂或心磷脂 抗体抗体(ACL)的存在都与的存在都与C蛋白的激活下降有关。蛋白的激活下降有关。血栓栓塞性疾病的个人史和家族史也可提示血栓症的血栓栓塞性疾病的个人史和家族史也可提示血栓症的可能。可能。其他高危因素其他高危因素v与与DVT和和PE发生有关的产科高危因素发生有关的产科高危因素 卧床时间较长（先兆早产或先兆子痫）卧床时间较长（先兆早产或先兆子痫）出血出血 器械或手术助产器械或手术助产 多产多产 产妇年龄大于产妇年龄大于35岁岁 表表 孕期及产褥期发生静脉血栓性疾病的高危因素孕期及产褥期发生静脉血栓性疾病的高危因素 遗传性血栓形成倾向遗传性血栓形成倾向 因子因子V Leiden突变突变 G
8、20210A凝血素基因突变凝血素基因突变 抗凝血酶抗凝血酶III缺乏缺乏 蛋白蛋白C缺乏缺乏 蛋白蛋白S缺乏缺乏 C677T MTHFR突变（高办胱氨酸血症）突变（高办胱氨酸血症）抗磷脂抗体，狼疮抗凝物抗磷脂抗体，狼疮抗凝物 既往既往VTE史史 心脏机械瓣心脏机械瓣 剖宫产（仅在产后危险增加）剖宫产（仅在产后危险增加）先兆子痫（仅在产后危险增加）先兆子痫（仅在产后危险增加）病理生理病理生理 孕期孕期DVT和和PE的发生可能是遗传因素和后天的发生可能是遗传因素和后天 高危因素共同作用的结果。高危因素共同作用的结果。研究提示，产前研究提示，产前DVT发生和产后血栓的发生发生和产后血栓的发生 率相当
9、，率相当，PE在产后发生的几率最高，尤其是在产后发生的几率最高，尤其是 剖宫产后。剖宫产后。病理生理病理生理vD-二聚体二聚体 纤维蛋白被纤维蛋白溶酶溶解后形成纤维蛋白被纤维蛋白溶酶溶解后形成D-二聚二聚 体，在整个孕期体，在整个孕期D-二聚体增加，在分娩及产后二聚体增加，在分娩及产后 的一段时间仍维持较高水平。的一段时间仍维持较高水平。胎盘早剥、早产、胎盘早剥、早产、HELLP综合征患者综合征患者D-二聚二聚 体也是升高的。体也是升高的。D-二聚体阴性有很好的阴性预测值。二聚体阴性有很好的阴性预测值。v病理生理病理生理v深静脉血栓的临床表现与诊断深静脉血栓的临床表现与诊断v肺栓塞的临床表现与
10、诊断肺栓塞的临床表现与诊断v处理处理深静脉血栓的临床表现深静脉血栓的临床表现v孕期经常出现下肢浮肿和不适等症状，深静脉血孕期经常出现下肢浮肿和不适等症状，深静脉血 栓的症状和体征不特异。栓的症状和体征不特异。v孕期静脉血栓多开始出现在腓肠肌静脉或髂静脉、孕期静脉血栓多开始出现在腓肠肌静脉或髂静脉、股静脉，易发生在左下肢。股静脉，易发生在左下肢。vDVT的症状和体征决定于血管阻塞的程度、侧支的症状和体征决定于血管阻塞的程度、侧支 循环的建立情况及炎症反应的轻重。循环的建立情况及炎症反应的轻重。深静脉血栓的临床表现深静脉血栓的临床表现v妊娠期的下肢深静脉血栓主要见于早产、习惯性妊娠期的下肢深静脉血
11、栓主要见于早产、习惯性 流产长期卧床保胎或长期卧床治疗孕吐等的患者流产长期卧床保胎或长期卧床治疗孕吐等的患者v双下肢肿胀程度不一，患侧明显肿胀双下肢肿胀程度不一，患侧明显肿胀(患、健侧患、健侧 相差可相差可2 cm)，伴有腓肠肌压痛，伴有腓肠肌压痛，Homan征阳征阳 性性 深静脉血栓的诊断深静脉血栓的诊断v小腿和大腿的水肿合并重度的肢体疼痛和后背痛小腿和大腿的水肿合并重度的肢体疼痛和后背痛 是髂静脉血栓的表现。是髂静脉血栓的表现。v若怀疑孕妇存在深静脉血栓，推荐行加压超声检若怀疑孕妇存在深静脉血栓，推荐行加压超声检 查。查。v妊娠妊娠6个月后，应在患者左侧卧位时进行检查，个月后，应在患者左侧
12、卧位时进行检查，减少假阳性可能。减少假阳性可能。深静脉血栓的诊断深静脉血栓的诊断v怀疑单独发生的髂静脉血栓形成时，可考虑静怀疑单独发生的髂静脉血栓形成时，可考虑静 脉造影。单侧造影胎儿接触到的放射线剂量脉造影。单侧造影胎儿接触到的放射线剂量大大 约为约为0.314rad。v孕妇使用孕妇使用MRI尚未报道有不利影响，但电磁辐尚未报道有不利影响，但电磁辐 射对胎儿的远期影响不详。射对胎儿的远期影响不详。vCT可诊断髂静脉血栓，但胎儿会接触到一定可诊断髂静脉血栓，但胎儿会接触到一定 剂量的放射线。剂量的放射线。图图 孕期怀疑深静脉血栓时的诊断孕期怀疑深静脉血栓时的诊断 怀疑深静脉血栓怀疑深静脉血栓
13、加压超声检查加压超声检查 阳性阳性 阴性阴性 抗凝抗凝 临床上可能性不大临床上可能性不大 临床上高度怀疑临床上高度怀疑 阳性阳性 第第3、7天重复超声天重复超声 行静脉造影或行静脉造影或CT 阴性阴性 临床随诊临床随诊 v病理生理病理生理v深静脉血栓的临床表现与诊断深静脉血栓的临床表现与诊断v肺栓塞的临床表现与诊断肺栓塞的临床表现与诊断v处理处理肺栓塞的临床表现肺栓塞的临床表现vMoser等报道，近等报道，近40%有深静脉血栓形成的无症有深静脉血栓形成的无症状患者伴有肺栓塞。状患者伴有肺栓塞。v血栓栓子亦可来自盆腔，见于盆腔手术血栓栓子亦可来自盆腔，见于盆腔手术(如剖宫产如剖宫产术术)后的患者
14、。少数栓子来自于右心或其他部位。后的患者。少数栓子来自于右心或其他部位。肺栓塞的临床表现肺栓塞的临床表现v小的栓塞小的栓塞 某些无临床症状，尤其栓塞部位在肺血管的终某些无临床症状，尤其栓塞部位在肺血管的终 末端时。但在小的血栓的基础上，血凝块容易扩末端时。但在小的血栓的基础上，血凝块容易扩 大，成为大的栓子。因此，可出现进行性的呼吸大，成为大的栓子。因此，可出现进行性的呼吸 困难。困难。肺栓塞的临床表现肺栓塞的临床表现v中等大小的动脉栓塞中等大小的动脉栓塞 可发生胸部不适、气短、胸痛、咳嗽、咯血、可发生胸部不适、气短、胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困难等呼吸系统症状或明显的焦虑不安。查呼吸困难等呼吸系
15、统症状或明显的焦虑不安。查 体可有呼吸快、心率快、紫绀、胸膜摩擦音、肺体可有呼吸快、心率快、紫绀、胸膜摩擦音、肺 部啰音等体征。部啰音等体征。持续气短、呼吸过快时要引起注意。持续气短、呼吸过快时要引起注意。肺栓塞的临床表现肺栓塞的临床表现v大的动脉栓塞大的动脉栓塞 可出现突然的呼吸困难、烦躁不安、出冷汗、可出现突然的呼吸困难、烦躁不安、出冷汗、晕厥、休克或急性右心衰竭症状，甚至突然死亡。晕厥、休克或急性右心衰竭症状，甚至突然死亡。主要体征有心动过速甚至舒张期奔马律、肺主要体征有心动过速甚至舒张期奔马律、肺 动脉第二音亢进、主动脉瓣及肺动脉瓣第二音分动脉第二音亢进、主动脉瓣及肺动脉瓣第二音分 裂
16、、休克、紫绀、中心静脉压升高、颈静脉怒张、裂、休克、紫绀、中心静脉压升高、颈静脉怒张、肝大。肝大。肺栓塞的诊断肺栓塞的诊断v肺栓塞的临床症状和体征通常由于妊娠的生理性肺栓塞的临床症状和体征通常由于妊娠的生理性 改变而有所混淆。改变而有所混淆。v心电图、动脉血气可以支持肺栓塞的诊断。肺栓心电图、动脉血气可以支持肺栓塞的诊断。肺栓 塞最具临床意义的表现是低氧血症。塞最具临床意义的表现是低氧血症。15的肺栓的肺栓 塞患者塞患者PaO2可能正常。需注意孕晚期卧位可能正常。需注意孕晚期卧位PaO2 可以比直立位低可以比直立位低15 mmHg。肺栓塞的诊断肺栓塞的诊断v放射性核素肺显像或通气放射性核素肺显
17、像或通气/灌注扫描（灌注扫描（V/Q显像）是显像）是孕期肺栓塞的主要筛查和评估措施。孕期肺栓塞的主要筛查和评估措施。vV/Q显像高度可疑，应行抗凝治疗。显像高度可疑，应行抗凝治疗。vV/Q低度或中度可疑，需进一步行肺动脉造影或低度或中度可疑，需进一步行肺动脉造影或 螺旋螺旋CT扫描。螺旋扫描。螺旋CT诊断肺栓塞的敏感性更高。诊断肺栓塞的敏感性更高。肺栓塞的诊断肺栓塞的诊断v肺动脉血管造影肺动脉血管造影 为目前诊断为目前诊断PE最准确、可靠的方法。造影显最准确、可靠的方法。造影显 示血管腔内有充盈缺损或肺动脉突然中断，局限示血管腔内有充盈缺损或肺动脉突然中断，局限 性肺叶、肺段血管纹理减少或呈剪
18、枝征象有助于性肺叶、肺段血管纹理减少或呈剪枝征象有助于 诊断。此法为有创性，操作复杂，有诊断。此法为有创性，操作复杂，有4%10%发生放射并发症的可能性发生放射并发症的可能性 肺栓塞的诊断肺栓塞的诊断vV/Q显像以及肺动脉造影同时进行，胎儿的显像以及肺动脉造影同时进行，胎儿的 放射线接触量小于放射线接触量小于0.5rad，单独，单独V/Q显像放显像放 射线的大致接触量为射线的大致接触量为0.1rad图图 孕期怀疑肺栓塞时的诊断孕期怀疑肺栓塞时的诊断 怀疑肺栓塞怀疑肺栓塞 胸片、血气分析胸片、血气分析 V/Q显像显像 正常正常 高度可疑高度可疑 低或中度可能性低或中度可能性 排除肺栓塞排除肺栓塞
19、 诊断肺栓塞诊断肺栓塞 临床上怀疑临床上怀疑PE可能小可能小 临床上中度或高度怀疑临床上中度或高度怀疑PE 进行下肢超声检查，进行下肢超声检查，肺动脉造影或螺旋肺动脉造影或螺旋CT检查检查 严密随诊严密随诊v病理生理病理生理v深静脉血栓的临床表现与诊断深静脉血栓的临床表现与诊断v肺栓塞的临床表现与诊断肺栓塞的临床表现与诊断v处理处理处理处理v治疗原则治疗原则v抗凝治疗抗凝治疗 肝素肝素 低分子肝素低分子肝素v其他治疗其他治疗v产后静脉血栓栓塞产后静脉血栓栓塞v临产过程的处理临产过程的处理处理原则处理原则v当孕妇出现了当孕妇出现了DVT或或PE时，建议入院治疗。时，建议入院治疗。v孕妇的血氧饱和
20、度应维持在孕妇的血氧饱和度应维持在95以上。以上。v若是血流动力学不稳定，需要若是血流动力学不稳定，需要ICU监护治疗。监护治疗。v对高度怀疑肺栓塞者，在确诊试验前即可抗凝治对高度怀疑肺栓塞者，在确诊试验前即可抗凝治疗。疗。处理原则处理原则v一旦诊断，立即抗凝一旦诊断，立即抗凝 防止血栓延长防止血栓延长 恢复静脉通畅恢复静脉通畅 减少减少PE发生风险发生风险 预防复发预防复发处理抗凝药物处理抗凝药物v肝素肝素 孕期首选的抗凝药物。孕期首选的抗凝药物。不通过胎盘，不进入乳汁，对胎儿及哺乳期的不通过胎盘，不进入乳汁，对胎儿及哺乳期的婴儿安全。婴儿安全。B类药物。类药物。不增加流产、早产及围产儿的死
21、亡率。不增加流产、早产及围产儿的死亡率。主要的用药并发症是出血。主要的用药并发症是出血。处理抗凝药物处理抗凝药物v肝素肝素 孕期肝素结合蛋白、血浆容量及肾脏清除率增孕期肝素结合蛋白、血浆容量及肾脏清除率增加，因此肝素用量会增加。加，因此肝素用量会增加。目前在孕期尚无规范治疗方案。目前在孕期尚无规范治疗方案。抗凝的第一个目标是开始一个足量的药物浓度抗凝的第一个目标是开始一个足量的药物浓度以减少血栓栓塞复发几率。以减少血栓栓塞复发几率。处理抗凝药物处理抗凝药物v肝素肝素 先给予先给予5000U静脉推注，然后每静脉推注，然后每24小时输入小时输入 30000U。或根据体重，。或根据体重，80U/kg
22、推注，然后推注，然后18U/（kgh）输入。）输入。肝素治疗开始的肝素治疗开始的48小时内，每小时内，每6小时监测小时监测 APTT、INR或肝素浓度，调整剂量。或肝素浓度，调整剂量。处理抗凝药物处理抗凝药物v肝素肝素 APTT调整至基础值的调整至基础值的1.52.5倍，倍，INR至至2.5，或肝素浓度为或肝素浓度为0.20.4U/ml。治疗时间取决于栓塞发生的病因。治疗时间取决于栓塞发生的病因。抗凝治疗至少应持续至产后抗凝治疗至少应持续至产后6周。周。处理抗凝药物处理抗凝药物v低分子肝素低分子肝素 肝素家族衍生物，不通过胎盘。肝素家族衍生物，不通过胎盘。蛋白结合率低，生物学活性优于整分子肝素
23、。蛋白结合率低，生物学活性优于整分子肝素。较长的半衰期，每日只给药一次。较长的半衰期，每日只给药一次。很少有出血的并发症。很少有出血的并发症。皮下给药，许多都不需监测。皮下给药，许多都不需监测。处理抗凝药物处理抗凝药物v低分子肝素低分子肝素 尚无最佳剂量方案，大多根据体重。尚无最佳剂量方案，大多根据体重。依诺肝素依诺肝素1mg/kg，IH，BID 或或1.5mg/kg，IH，QD 达肝素达肝素120 IU/kg，IH，BID 或或200 IU/kg，IH，QD处理抗凝药物处理抗凝药物v华法令华法令 孕期不使用。孕期不使用。早、中孕期可能导致胎儿发育异常。早、中孕期可能导致胎儿发育异常。可以通过
24、胎盘，造成胎儿出血。可以通过胎盘，造成胎儿出血。母乳中出现的量少，哺乳期可以使用。母乳中出现的量少，哺乳期可以使用。表表 抗凝治疗的剂量抗凝治疗的剂量肝素肝素5000IU静脉推注，然后每静脉推注，然后每24小时小时30000IU或或肝素肝素80U/kg体重，然后体重，然后18U/（kgh）或或依诺肝素依诺肝素1mg/kg皮下注射皮下注射BID或或1.5mg/kg皮下注射皮下注射QD或或达肝素达肝素120 IU/kg皮下注射皮下注射BID或或200 IU/kg皮下注射皮下注射QD产后静脉血栓栓塞产后静脉血栓栓塞v产后患者的处理和非孕妇的处理一致。产后患者的处理和非孕妇的处理一致。v开始使用肝素的
25、第一天即开始使用华法令。开始使用肝素的第一天即开始使用华法令。v调整华法令用量，使调整华法令用量，使INR维持在维持在0.23.0。v在开始使用华法令后，继续用肝素在开始使用华法令后，继续用肝素/低分子肝低分子肝 素，直到素，直到INR在治疗范围。在治疗范围。v连续使用华法令连续使用华法令3个月。个月。v华法令不是哺乳禁忌。华法令不是哺乳禁忌。临产过程的处理临产过程的处理v有规律宫缩后，应停止使用肝素。有规律宫缩后，应停止使用肝素。v如肝素浓度小于如肝素浓度小于0.4U/ml，发生出血的风险，发生出血的风险 较小。较小。vAPTT正常，分娩前正常，分娩前46小时未用肝素，麻小时未用肝素，麻 醉
26、不是禁忌症。醉不是禁忌症。v硬膜外镇痛前硬膜外镇痛前1824小时停用低分子肝小时停用低分子肝 素。素。临产过程的处理临产过程的处理v肝素浓度大于肝素浓度大于0.4U/ml，INR超过超过2.7倍，可倍，可 以用硫酸鱼精蛋白。以用硫酸鱼精蛋白。v1mg硫酸鱼精蛋白可即刻中和硫酸鱼精蛋白可即刻中和100U肝素。肝素。临产过程的处理临产过程的处理v如果无活跃的子宫出血，产后如果无活跃的子宫出血，产后46小时可小时可 以重新开始抗凝治疗。以重新开始抗凝治疗。v肝素注射可予肝素注射可予80U/kg的负荷量，同时口服的负荷量，同时口服 华法令。华法令。v孕期尽量避免溶栓治疗。孕期尽量避免溶栓治疗。其他处理
27、其他处理v大的肺栓塞需立即心肺复苏：大的肺栓塞需立即心肺复苏：吸氧：应予以高浓度氧吸入或气管插管给氧。吸氧：应予以高浓度氧吸入或气管插管给氧。中心静脉压置管：测量中心静脉压。中心静脉压置管：测量中心静脉压。镇痛：吗啡。镇痛：吗啡。抗休克：多巴胺，维持收缩压抗休克：多巴胺，维持收缩压90 mmHg。解痉：氨茶碱类药物。解痉：氨茶碱类药物。其他处理其他处理v下腔静脉过滤器的使用下腔静脉过滤器的使用 可降低肺栓塞的危险。可降低肺栓塞的危险。目前认为下腔静脉过滤器适于少数下肢目前认为下腔静脉过滤器适于少数下肢 血栓反复引起栓塞的病例，或有肝素抗凝血栓反复引起栓塞的病例，或有肝素抗凝 禁忌的患者。禁忌的患者。在肾上水平置网，避免损伤妊娠子宫。在肾上水平置网，避免损伤妊娠子宫。小结小结v血栓栓塞性疾病是妊娠和产褥期导致血栓栓塞性疾病是妊娠和产褥期导致 患者死亡的重要原因。患者死亡的重要原因。v及时诊断和治疗十分重要。及时诊断和治疗十分重要。v肝素是目前主要的治疗药物。肝素是目前主要的治疗药物。v孕期尚无规范治疗方案，有待研究。孕期尚无规范治疗方案，有待研究。
