1、ARBARB在慢性肾脏疾病中的应在慢性肾脏疾病中的应用用Application of ARB in chronic kidney disease12021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB内容提要内容提要22021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022促进促进CKD进展的危险因素进展的危险因素高高 血血 压压蛋蛋 白白 尿尿32
2、021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022初步诊断的初步诊断的ESRD发病率发病率*1988-19970501001501988198919901991199219931994199519961997发病率/百万/年USDRS 1999 Annual Report.高血压肾小球肾炎其它糖尿病年年*年龄、性别、人种已校正年龄、性别、人种已校正.Preliminary.42021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022高血压与高血压与ESRD的关系的关系New Eng J Med 1996;334:14-1852021年年AR
3、B在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022降压治疗与肾病慢性进展之间的关系降压治疗与肾病慢性进展之间的关系0 0-2-2-4-4-6-6-8-8-10-10-12-12-14-1495 98 101 104 107 110 113 116 11995 98 101 104 107 110 113 116 119R=0.69;P0.05130/85140/90GFR下降下降(mL/min/year)平均动脉压平均动脉压MAP(mm Hg)Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.未治疗的未治疗的高血压高血压62021年年AR
4、B在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022血压下降血压下降与蛋白尿水平下降独立相关与蛋白尿水平下降独立相关Atikins RC,et al.Am J Kidney Dis.2005 Feb;45(2):281-7P=0.02672021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022Schmitz A,Vaeth M.Diab Med 1988;5:126-134.0.00.00.50.51.01.05 51010确诊后时间确诊后时间 (年年)生存率生存率尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度(g/mL)1516-4041-200微量白蛋白尿微量白蛋白尿是是
5、2 2型糖尿病患者死亡的危险因子型糖尿病患者死亡的危险因子82021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022基线蛋白尿翻倍基线蛋白尿翻倍ESRD危险性随之翻倍危险性随之翻倍7.7%11.4%22.9%34.3%64.9%达到肾病终点达到肾病终点%Atikins RC,et al.Am J Kidney Dis.2005 Feb;45(2):281-792021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022蛋白尿水平下降一半蛋白尿水平下降一半ESRD危险性下降危险性下降61%9.6%26.2%34.3%38.0%达到肾病终点达到肾病终
6、点%Atikins RC,et al.Am J Kidney Dis.2005 Feb;45(2):281-7102021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022蛋白尿蛋白尿13g/d的病人，控制的病人，控制MAP98（135/80）mmHg，有协同肾保护作用，有协同肾保护作用蛋白尿蛋白尿3g/d的病人、控制的病人、控制MAP92（125/75）mmHg，有协同肾保护作用，有协同肾保护作用0-0.250.25-11-3 30-5-10-158 6 9 2 9 8 1 0 7 M A P(mmHg)蛋白尿蛋白尿g/dayGFR下降速率下降速率(ml/min/yr
7、)血压、蛋白尿与血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系下降速率的关系 （MDRD研究）研究）112021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB内容提要内容提要122021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022循环循环RAS：通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压：通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压组织组织RAS：参与组织（心、肾、血
8、管）重构：参与组织（心、肾、血管）重构组织组织RAS是是RAS系统的重要部分系统的重要部分132021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022黏附因子黏附因子趋化作用趋化作用吞噬作用吞噬作用TGF-CTGF PAI-1肾小球毛细血管压力肾小球毛细血管压力单个肾单位、单个肾单位、GFR巨嗜细胞巨嗜细胞浸润浸润机械应激机械应激氧化应激氧化应激NF-kB激活激活肾小球硬化肾小球硬化&肾小管间隙纤维化肾小管间隙纤维化&肾脏疾病肾脏疾病肾单位肾单位丧失丧失Adapted from Berk B.2001 Ang II在慢性肾脏疾病中的作用在慢性肾脏疾病中的作用肾小球系膜
9、变化、蛋白尿肾小球系膜变化、蛋白尿Angiotensin II142021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022Ang II导致肾脏纤维化的机理导致肾脏纤维化的机理 产生肾小球内产生肾小球内“三高三高”间接效应间接效应 直接效应直接效应 降低肾小球滤过膜选择通透性降低肾小球滤过膜选择通透性 细胞外基质蓄积细胞外基质蓄积 蛋白尿蛋白尿 血压血压依赖依赖非血压非血压依赖依赖非肾小球非肾小球血液动力血液动力学效应学效应肾小球血肾小球血液动力学液动力学效应效应152021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022阻断组织阻断组织RAS
10、是是ACEI、ARB的关键作用的关键作用ARBARB162021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022AIIAT1 RTGF-1-细胞外基质成份细胞外基质成份mRNA金属蛋白酶金属蛋白酶金属蛋白酶金属蛋白酶抑制剂抑制剂胶原降解胶原降解胶原沉积胶原沉积细胞外基质细胞外基质AIIAII导致肾小球硬化的非血流动力学机制导致肾小球硬化的非血流动力学机制ARBARBARB的肾脏保护的肾脏保护172021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的
11、认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB内容提要内容提要182021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022192021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022ARB肾保护肾保护RCT研究回顾研究回顾早期糖尿病肾病早期糖尿病肾病研究药物研究药物病人数病人数主要终点主要终点结果结果晚期糖尿病肾病晚期糖尿病肾病IRMA2厄贝沙坦厄贝沙坦590明显蛋白尿明显蛋白尿肾病危险肾病危险 70%UAER 38%UAE正常正常 34%IDNT厄贝沙坦厄贝沙坦1,715血肌酐翻倍血肌酐
12、翻倍ESRD死亡死亡联合终点危险联合终点危险 20%(vs.placebo)23%(vs.amlodipine)RENAALE氯沙坦氯沙坦1,513血肌酐翻倍血肌酐翻倍ESRD死亡死亡联合终点危险联合终点危险 16%(vs.placebo)MARVAL缬沙坦缬沙坦322UAER的改变的改变UAER 44%UAE正常正常 29.9%202021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022结结 论论尿蛋白排出的下降，或者进行性地降低尿白蛋白排出尿蛋白排出的下降，或者进行性地降低尿白蛋白排出率，或者使尿蛋白水平恢复正常，并不能证明可以延率，或者使尿蛋白水平恢复正常，并不
13、能证明可以延缓缓ESRD的进程。的进程。所以，代文没有充分的证据证明对糖尿病肾病具有保护作用。在糖尿病肾病和在糖尿病肾病和2型糖尿病高血压病人中，根据血肌型糖尿病高血压病人中，根据血肌酐翻倍以及酐翻倍以及ESRD的发生率，的发生率，厄贝沙坦显示可以改善厄贝沙坦显示可以改善肾功能的减退肾功能的减退 FDAFROM:http:/www.fda.gov/foi/warning_letter/g4652d.pdf212021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022ARB在慢性肾脏病的应用指征在慢性肾脏病的应用指征q伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性肾脏病
14、患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用ARBq伴有高血压和蛋白尿的慢性肾脏病患者应将ARB作为控制血压的第一线药物222021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022ARB对高血压的治疗作用对高血压的治疗作用 ARB已被证明：已被证明：能延缓发展到明显白蛋白尿的疾病进程能延缓发展到明显白蛋白尿的疾病进程能显著延缓糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者的疾病进程能显著延缓糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者的疾病进程能够减少糖尿病患者的心血管疾病和中风的危险性能够减少糖尿病患者的心血管疾病和中风的危险性232021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/
15、2022 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB内容提要内容提要242021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022q早期早期q足量、长期足量、长期q联合联合慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB252021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022早期应用ARB治疗262021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022终末性肾病RRRRRR
16、 70%70%RRRRRR 23%23%Parving H-H et al N Engl J Med 2001;345:870-878Lwis EJ et al N Engl J Med 2001;345:851-860厄贝沙坦发病率死亡率评价项目厄贝沙坦发病率死亡率评价项目A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation272021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022IRMA 2 试验设计试验设计随访时间：随访时间：2年年 厄贝沙坦厄贝沙坦 150 mg*厄贝沙坦厄贝沙坦 300 mg
17、*对照组对照组*590名高血压、名高血压、2型糖尿病和微量白蛋白尿型糖尿病和微量白蛋白尿(白蛋白排泄率白蛋白排泄率 20200 g/min)，肾功能正常的患者，肾功能正常的患者Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.治疗治疗 (双盲双盲)5周周初步筛选初步筛选/入组入组 联用其它抗高血压药物治疗联用其它抗高血压药物治疗(不包括不包括ACEI，AIIRA和和 双氢吡啶类双氢吡啶类CCB)以使各治疗组获得相同的目标血压以使各治疗组获得相同的目标血压282021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022 1,71
18、5名高血压，名高血压，2型糖尿病，尿蛋白型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者天的患者治疗治疗 (双盲双盲)5周周初筛初筛 /入选入选最短随访时间：近2年 (平均随访时间为2.6年)厄贝沙坦厄贝沙坦300mg*联用其它抗高血压药物治疗(不包括ACEI，AIIRA，CCB)以使得各治疗组获得相同的目标血压IDNT 试验设计试验设计氨氯地平氨氯地平*对照组对照组*292021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022厄贝沙坦治疗有微量白蛋白尿的厄贝沙坦治疗有微量白蛋白尿的2型型糖尿病高血压的成本效果分析糖尿病高血压的成本效果分析复旦大学药物经济学研究与评估中心30
19、2021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022比较三个治疗方案比较三个治疗方案 早期应用厄贝沙坦IRMA2研究(即对微量白蛋白尿患者进行治疗)晚期应用厄贝沙坦IDNT研究(即对显性肾病进行治疗)对照组312021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022ESRD的累积发生率的累积发生率322021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022每治疗每治疗1000人避免的人避免的ESRD病人数病人数332021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022结结 论论 早期服
20、用厄贝沙坦治疗糖尿病、高血压和微量白蛋白尿的患者 减少终末期肾病的发病率(22%8%)延长寿命(0.8生命年/人)减少费用(18,348元)晚期服用厄贝沙坦治疗仍然有效，但在效益程度上有所降低342021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022厄贝沙坦对早期糖尿病肾病的干预厄贝沙坦对早期糖尿病肾病的干预刘必成，中国病理生理杂志 2004,20(11):2086-2089肾小球毛细血管基底膜厚度（肾小球毛细血管基底膜厚度（nm）正常对照组正常对照组糖尿病组糖尿病组厄贝沙坦组厄贝沙坦组*与正常组相比，与正常组相比，P0.01#与糖尿病组相比，与糖尿病组相比，P0.
21、01352021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022足量、长期应用ARB362021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022厄贝沙坦厄贝沙坦141816121086420对照组对照组(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)RRR=39%P=0.08RRR=70%P0.001患者比例患者比例(%)安博维安博维 300mg更多降低进展到明显蛋白尿的危险性更多降低进展到明显蛋白尿的危险性9.7%5.2%14.9%IRMA 2Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:
22、870-878.372021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022安博维安博维 300mg 使更多患者使更多患者AER恢复正常恢复正常厄厄贝沙坦贝沙坦353545454040303025252020151510105 50 0对照组对照组(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)24%34%21%P=0.006患者比例患者比例(%)Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.IRMA 2382021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022-75-65
23、-55-45-35-25-15-551525UAE 变化变化(%)厄贝沙坦厄贝沙坦150 mg安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦300 mg369121518212424+1月月安博维安博维 300mg 更持久降低患者更持久降低患者尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率0IRMA 2Steen Andersen et al.Diabetes Care 26:3296-3302,2003392021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022联合应用ARB和ACEI402021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022COOPERATE试验*2362
24、36例非糖尿病肾病（日本）例非糖尿病肾病（日本）*随机分为三组随机分为三组 Losartan 100mg/日日 Trandolapril 3mg/日日 Losartan 100mg/日日+Trandolapril 3mg/日日*主要终点：肌酐增加主要终点：肌酐增加1 1倍或倍或ESRDESRD412021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022COOPERATE试验尿蛋白的变化尿蛋白的变化Nakao N，Lancet 2003；361：117422021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022Nakao N，Lancet 20
25、03；361：117COOPERATE试验到达终点的百分率到达终点的百分率432021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022ACEI与ARB联用的肾脏保护作用10例非糖尿病肾小球疾病（例非糖尿病肾小球疾病（Ccr40106 ml/分），用福辛普利分），用福辛普利（20mg/d）和厄贝沙坦（）和厄贝沙坦（150mg/d）治疗）治疗6周周-70-70-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0P=0.039尿蛋白降低的百分数（尿蛋白降低的百分数（%）福辛普利福辛普利 厄贝沙坦厄贝沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦+福辛普利福辛普利44202
26、1年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022小 结*高血压和蛋白尿是促进慢性肾病进展的主要高血压和蛋白尿是促进慢性肾病进展的主要危险因素危险因素*阻断阻断RAS系统可以有效延缓肾病进程系统可以有效延缓肾病进程*PRIME 研究及其药物经济学分析证明：研究及其药物经济学分析证明：安博维安博维 干预肾病进展，需要干预肾病进展，需要早期、足量、长期，早期、足量、长期，必要时可联合应用必要时可联合应用ACEI452021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022谢谢 谢谢462021年年ARB在慢性在慢性肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用10/19/2022
