1、低蛋白饮食是否应在低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用糖尿病肾病中应用糖尿病肾病与低蛋白饮食糖尿病肾病与低蛋白饮食应该否应该应该否应该低蛋白饮食对低蛋白饮食对DN有什么好处有不少好处有什么好处有不少好处临床上具体施行方法有困难，但可以做到临床上具体施行方法有困难，但可以做到低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用2理由控制血糖是治疗控制血糖是治疗DN的核心，但在不同时期其重要的核心，但在不同时期其重要性也有不同性也有不同肾脏病变已成为肾脏病变已成为DM的最主要问题之一，而且后果的最主要问题之一，而且后果严重严重从从DM治疗的历史演变看出治疗的历史演变看出DM饮食控制成份的比例饮食控制成份的比例改变改变
2、降糖药物飞速进步，单纯因糖代谢所致严重代谢障降糖药物飞速进步，单纯因糖代谢所致严重代谢障碍已较少碍已较少低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用3关心的最主要的问题关心的最主要的问题糖尿病治疗核心是控制血糖，在饮食成份配糖尿病治疗核心是控制血糖，在饮食成份配上习惯上是限制碳水化合物，以蛋白及脂肪上习惯上是限制碳水化合物，以蛋白及脂肪（少量）为能量来源，限制蛋白是否将导致（少量）为能量来源，限制蛋白是否将导致血糖控制不良血糖控制不良 营养不良营养不良低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用4低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用5UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更：严格降压比强化降糖的意义更大大严格降压比强
3、化降糖对心血管事件的影响严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50%*P0.05 as compared to tight glucose control与强化血糖控制相比，P0.05Tight Glucose Control强化血糖控制Tight BP Control严格血糖控制中风Stroke任何血糖病终点ANY Diabetic Endpoint糖尿病死亡DMDeath微血管并发症MicrovascularComplications低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用6DN的特点的特点合并合并糖糖代谢紊乱代谢紊乱异常肾小球血流动力学异常肾小球血流动力学开始开始就存
4、在就存在一旦肾脏损害，病变一旦肾脏损害，病变进展进展快预后十分不良且治疗方快预后十分不良且治疗方法法不多不多高血压高血压常见常见且且严重严重蛋白尿蛋白尿与肾病进展关系特别密切与肾病进展关系特别密切,局部局部RAS兴奋兴奋多多合并合并心血管心血管并发早且严重并发早且严重低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用7为什么在糖尿病中限制蛋白摄入特别重要为什么在糖尿病中限制蛋白摄入特别重要肾脏病的发展与肾小球血流动力学（高滤过、高灌注）改变肾脏病的发展与肾小球血流动力学（高滤过、高灌注）改变密切相关蛋白饮食是促发肾脏血流动力学改变的最主要机制密切相关蛋白饮食是促发肾脏血流动力学改变的最主要机制部分氨基酸直接对
5、肾小球的作用部分氨基酸直接对肾小球的作用部分蛋白通过肝脏生成某些肽类激素再对肾小球血流动力学的作用部分蛋白通过肝脏生成某些肽类激素再对肾小球血流动力学的作用通过氨基酸在肾小管的代谢作用通过氨基酸在肾小管的代谢作用低蛋白尿可减少旦白尿，避免低蛋白尿可减少旦白尿，避免RAS过度兴奋过度兴奋低蛋白饮食可抑制分解代谢减少支链氨基酸的分解低蛋白饮食可抑制分解代谢减少支链氨基酸的分解低蛋白饮食可减少低蛋白饮食可减少ROS生成从而避免趋炎症因子的生成生成从而避免趋炎症因子的生成低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用8低蛋白对肾病的全面好处低蛋白对肾病的全面好处改善肾血流动力学改善肾血流动力学促使合成代谢促使合成
6、代谢减少蛋白尿减少蛋白尿减少局部减少局部RAS兴奋兴奋防止防止ROS产生过多产生过多增加对增加对ACEI，ARB降蛋白降蛋白尿作用的反应尿作用的反应减轻酸中毒减轻酸中毒纠正胰岛素抵抗及异常脂代谢纠正胰岛素抵抗及异常脂代谢减轻胃肠道症状减轻胃肠道症状纠正纠正PTH过高过高防止过多盐摄入所带来不良后防止过多盐摄入所带来不良后果果低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用9过多蛋白摄入造成的不良后果过多蛋白摄入造成的不良后果分解代谢亢进，合成代谢减少分解代谢亢进，合成代谢减少肾小球高灌注，高滤过肾小球高灌注，高滤过促进系膜细胞促进系膜细胞AngII受体，表达上调受体，表达上调在肾功能不佳背景下，蛋白代谢产物
7、易导致氮质在肾功能不佳背景下，蛋白代谢产物易导致氮质潴留，酸中毒，血磷过高潴留，酸中毒，血磷过高常合并摄盐过多常合并摄盐过多低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用10高蛋白饮食导致肾小球高滤过高蛋白饮食导致肾小球高滤过150-60 0 120 240 (min)餐前餐前餐后餐后肾小球滤过率肾小球滤过率(ml/min)(ml/min)高蛋白餐高蛋白餐1.8g/kg/d1.8g/kg/d低蛋白餐低蛋白餐0.6g/kg/d0.6g/kg/dG 酮酸不引酮酸不引 起高滤过起高滤过90110130低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用11高蛋白饮食促使高蛋白饮食促使RAS兴奋兴奋高蛋白饮食促使单核巨噬细胞中血管
8、紧张素高蛋白饮食促使单核巨噬细胞中血管紧张素II及及ROS明显过多明显过多,低蛋白饮食可避免上述不良低蛋白饮食可避免上述不良作用作用低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用12Kevin et al Hypertens 2002;247-249低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用13The Influence of LPD on Diabetes NephropathyZeller et al.1991807060504030201000 10 20 30 40 50Low Protein Diet(0.4-0.6g/kgBW/day)Normal Protein DietGlomerular Fil
9、tration Rate(ml/min)Therapeutic Periods（Months）低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用14Barsotti et al.1987酮酸饮食减少肾病时的蛋白尿1098765432100.5 普通蛋白极低蛋白加酮酸P0.0055.2+/-1.42.8+/-1.1尿蛋白(g/day)八位糖尿病肾病病人接受饮食治疗12个月低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用15低旦白饮食可以加强低旦白饮食可以加强ACEI对旦对旦白尿的作用一白尿的作用一低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用16Role of ACEI（Ramipril）Administration Followed
10、by Changes in Protein Intake on ProteinuriaNon-DNDND Dezeew Current Opin of Hypert and Nephrol 2000低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用17低蛋白、低盐可以减少低蛋白、低盐可以减少TGF-以及保以及保护内皮细胞护内皮细胞NO功能功能低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用18低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用19低旦白食饮食可以改善低旦白食饮食可以改善胰岛素胰岛素抵抗状态抵抗状态低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用20109876532100 200 400 600 800酮酸饮食提高胰岛素敏感性酮酸饮食提
11、高胰岛素敏感性对于给定的外源性胰岛素输注率(8,16,32 U/kg bw/2h),血浆胰岛素轻微下降较低的胰岛素水平，可以对抗一个更高的糖负荷。钳夹试验结果钳夹试验结果,应用酮酸饮食应用酮酸饮食3 3个月后个月后,胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性改善血浆胰岛素水平(u/ml)葡萄糖输注速度(mg/kg/min)用酮酸饮食前用酮酸饮食后(GIN et al.1991)低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用21低旦白可纠正异常的脂质代谢低旦白可纠正异常的脂质代谢22indicate the limits of normality n=27p0.05n=10p0.01400300200100STG,mg/
12、dlCLPD SD MHDCLPD SD MHDAll patients studiedHypertrigyceridemic patientsThe changes in STG that occurred in the 27 patients who changed from CLPD to SD and then to MHD and free diet低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用23低蛋白饮食可以改善酸中毒从而纠正机体分解代谢有利於旦白合成无饮食控制无饮食控制低蛋白饮食（低蛋白饮食（0.80.8克克/kg/kg/天）天）蛋白蛋白0.60.6克克/天天+KS+KS20.620.62
13、2.122.123.223.2191919.519.5202020.520.5212121.521.5222222.522.5232323.523.5P0.05P0.5克克/天）天）肾脏已有明确病变，肾单位数目已相对减少，肾脏已有明确病变，肾单位数目已相对减少，局部局部RAS明显兴奋，高蛋白所致改变明显加明显兴奋，高蛋白所致改变明显加剧剧高血压大多明显高血压大多明显引导肾脏小球硬化的多种因子均已启动，包引导肾脏小球硬化的多种因子均已启动，包括括TGF,PDGF等单纯控制血糖已不能中止等单纯控制血糖已不能中止上述变化。上述变化。低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用40低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中
14、应用41低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用42低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用43低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用44糖尿病肾病时形成蛋白尿机理是由于：糖尿病肾病时形成蛋白尿机理是由于：正常肾小球可以阻止蛋白滤过的机制障碍所以正常正常肾小球可以阻止蛋白滤过的机制障碍所以正常不能滤过蛋白尿变成可以滤过，一直到达血浆蛋白浓不能滤过蛋白尿变成可以滤过，一直到达血浆蛋白浓度很低时才不再滤过，输入或摄入高蛋白在滤过屏障度很低时才不再滤过，输入或摄入高蛋白在滤过屏障机制未改变之前仍然含漏出直到全部滤至原来血浆水机制未改变之前仍然含漏出直到全部滤至原来血浆水平为止，相反低蛋白反而可以避免上述情况出现平为
15、止，相反低蛋白反而可以避免上述情况出现低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用45蛋白尿对肾脏病的意义除丢失蛋白以外更蛋白尿对肾脏病的意义除丢失蛋白以外更主要的是加剧了肾脏实质病变的进展主要的是加剧了肾脏实质病变的进展低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用46低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用47低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用48低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用49血管紧张素血管紧张素IITGF-1mRNATGF-1ECM成份成份mRNA金属蛋白酶金属蛋白酶金属蛋白酶金属蛋白酶抑制剂抑制剂胶元沉着胶元沉着胶元降解减少胶元降解减少细胞外基质细胞外基质成份积聚成份积聚低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用
16、50糖尿病肾病综合症期糖尿病肾病综合症期肾脏损害已十分严重，同时合并全身各种血肾脏损害已十分严重，同时合并全身各种血管病变管病变严格控制高血压及减少蛋白尿基本上是唯一严格控制高血压及减少蛋白尿基本上是唯一可以采用的措施可以采用的措施通过通过ACEI，ARB等降压，降蛋白尿，但由于等降压，降蛋白尿，但由于此时蛋白尿除肾小球内压力过高以外，滤孔此时蛋白尿除肾小球内压力过高以外，滤孔损害起关键作用，低蛋白可以减少蛋白滤过，损害起关键作用，低蛋白可以减少蛋白滤过，减少了肾小球小管间质的损害。减少了肾小球小管间质的损害。低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用51激活激活 NFKB RANTES粘附因子粘附因
17、子细胞因子细胞因子炎症因子炎症因子MCP-1激活激活ET血流动力学障碍血流动力学障碍缺血缺血肾脏损害肾脏损害功能减退功能减退进展加速进展加速其他：其他：转铁蛋白转铁蛋白氧化应激氧化应激LDL oxLDL动脉硬化动脉硬化NH3C5-9b肾脏间质病变肾脏间质病变蛋白尿低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用52低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用53低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用54过度蛋白负荷活化近端肾小管致过度蛋白负荷活化近端肾小管致纤维化性机制纤维化性机制间质肌纤母细胞积聚以及小管上皮细胞表型间质肌纤母细胞积聚以及小管上皮细胞表型改变是纤维化形成的关键改变是纤维化形成的关键趋炎症活化机制启动局部
18、单核与淋巴细胞聚趋炎症活化机制启动局部单核与淋巴细胞聚积从而促使积从而促使TGF-、PDGF等释放后者促使等释放后者促使间质细胞转化为肌纤母细胞间质细胞转化为肌纤母细胞蛋白尿蛋白尿TGF近端肾小管近端肾小管表型改变表型改变低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用55Mechanical strainintegrinintegrinCytoplasmGene expressionCell membraneATF-2Kinase signallingAP-1NFkappaBThe effect of mechanical strain on the regulation of gene transcro
19、ption低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用56糖尿病尿毒症期糖尿病尿毒症期蛋白尿相对有所减少，但机体仍处在分解状态，过蛋白尿相对有所减少，但机体仍处在分解状态，过高蛋白饮食可促进分解状态高蛋白饮食可促进分解状态肾功能严重阻碍造成全身许多症状，包括胃肠道，肾功能严重阻碍造成全身许多症状，包括胃肠道，中枢神经等，蛋白尿致尿毒症素可加剧这些症状中枢神经等，蛋白尿致尿毒症素可加剧这些症状反应性氧代谢产物明显增加过多蛋白摄入加剧全身反应性氧代谢产物明显增加过多蛋白摄入加剧全身并发症的发生。并发症的发生。低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用57AcidosisTransition of intracell
20、ular K+to extracellular spacesLow Cytosolic K+Formation of minute cystsNO SynthesisNa sensitivityStimulation of RASAngIINH3TubulointerstitialReabsorption of Citrate AcidCitrate Acid Concentration in Tubular FluidFormation of Renal Stones Activates complement system Tubulointerstitial FibrosisHPD低蛋白饮
21、食是否应在糖尿病肾病中应用58在临床实践中低蛋白饮食有可能在临床实践中低蛋白饮食有可能达到氮质平衡达到氮质平衡1982年年Mitch 896例例0.6克克/kg/天观察三个月天观察三个月98.9氮平衡氮平衡1986年年Fogue非洲非洲1246例例0.4克克/kg/天天91.4氮平衡氮平衡总热卡（理论值是总热卡（理论值是30-35KCal，实际为，实际为25-30KCal/kg/天）天）及补充某些氨基酸在较低蛋白饮食情况下十分重要及补充某些氨基酸在较低蛋白饮食情况下十分重要低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用59开同开同延缓慢性肾衰的独特药物延缓慢性肾衰的独特药物营养营养不良不良低蛋白饮食低蛋白
22、饮食单纯低蛋白饮食单纯低蛋白饮食蛋白饮食蛋白饮食低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用61Effects of a KA/AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal failureMDRDDesign of Study B:No.of patients:n=63 GFR:7.5-24 ml/min/1.73 m2 Diet:I.)0.575 g protein/kg bw/d II.)0.28 g protein/kg bw/d+KA III.)0.28 g protein/kg bw/d+AA-0.392 0.068 ml/
23、min/monthbSLOPES:-0.250 0.072 ml/min/montha-0.533 0.074 ml/min/monthbTESCHAN et al.(1998):Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal disease:a reanalysis of the MDRD feasibility study.Clin.Nephrol.,50,273-283 a,b are significantly different,p0.008低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用62Plasma
24、 EAA Before and After-KA Treatment Isoleucine 0.0740.014 0.0460.016 0.0680.014 0.05Leucine 0.1560.022 0.0460.016 0.0680.014 0.05Valine 0.2380.035 0.1730.036 0.2120.045 0.05Lysine 0.1680.023 0.1620.038 0.2060.032 0.05Threonine 0.1690.013 0.1250.017 0.1570.016 0.05Histidine 0.1080.015 0.0760.009 0.102
25、0.015 0.05Methionine 0.0290.008 0.0250.003 0.0290.003 0.05 Phenylalanine 0.1020.015 0.0940.024 0.1090.025 NSArginine 0.0660.010 0.0370.011 0.0590.010 0.01Tryptophan 0.0550.013 0.0420.003 0.0460.003 NSNormal Pretreatment Post RX P值值低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用63Influence of-KA Treatment on Plasma NEAAInfluence
26、of-KA Treatment on Plasma NEAANormal Values Pretreatment Posttreatment P Value 低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用64低蛋白饮食减慢糖尿病肾病进展低蛋白饮食减慢糖尿病肾病进展限制饮食蛋白显著减少GFR或肌酐清除率下降的危险性125100.50.20.1普通饮食有益普通饮食有益低蛋白饮食有益低蛋白饮食有益文献 病例数(n)Ciavarella et al.(1987)16Zeller et al.(1991)35Barsotti et al.(1988)8Dullaart et al.(1993)30Walkers e
27、t al.(1989)19总计 108风险率(PEDRINI et al.1996)荟萃分析低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用65低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用66开同开同 酮酸的独特药理作用酮酸的独特药理作用G-酮酸结合氨基合成必需氨基酸NH2H3CCH3CHCH2 CCOOH=OH3CCH3CHCH2HCCOOH+NH2-酮异己酸异己酸亮氨酸亮氨酸转氨酶转氨酶低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用67开同是什么开同是什么是一些是一些酮酸，不含酮酸，不含NH3基，但在体内可与基，但在体内可与NH3相相结合，通过相应转氨酶转化成对应的氨基酸（必须结合，通过相应转氨酶转化成对应的氨基酸（必须氨基
28、酸）氨基酸）转运过程可结合转运过程可结合NH3，降低血尿素氮，降低血尿素氮内源性生成某些必需氨基酸内源性生成某些必需氨基酸另含三种必需氨基酸（无法制成酮酸）加上二种在另含三种必需氨基酸（无法制成酮酸）加上二种在肾脏时缺乏的非必需氨基酸肾脏时缺乏的非必需氨基酸含较高钙盐，有利于降低继发性甲旁亢含较高钙盐，有利于降低继发性甲旁亢低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用68-酮酸制剂（ketosteril）的成分 含5种EAA对应的-酮酸及-羟酸 酮-亮氨酸 酮-异亮氨酸 酮-苯丙氨酸 酮-缬氨酸 羟-蛋氨酸含3种必需氨基酸：赖氨酸，苏氨酸及色氨酸含2种非必需氨基酸：组氨酸及酪氨酸 每片每片600mg，含
29、氮，含氮30 mg，总钙，总钙50mg低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用69低蛋白饮食可能带来问题？低蛋白饮食可能带来问题？营养问题营养问题一般情况一般情况0.6-0.8/kg蛋白可维持氮平衡蛋白可维持氮平衡必须保证足够热卡必须保证足够热卡禁用于分解代谢亢进、合成代谢障碍性疾病（肝、禁用于分解代谢亢进、合成代谢障碍性疾病（肝、感染、妊娠等等）感染、妊娠等等）优质蛋白优质蛋白加用加用-酮酸开同酮酸开同低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用701、纠正异常肾血流动力学、纠正异常肾血流动力学2、减少、减少RAS兴奋兴奋3、减少、减少ROS，减少趋炎症因子，减少趋炎症因子4、减少蛋白尿及所致后果、减少蛋白
30、尿及所致后果5、增加、增加ACEI、ARB作用作用6、减少全身并发症、代谢性酸中毒、蛋白分解代谢等、减少全身并发症、代谢性酸中毒、蛋白分解代谢等7、改善胰岛素抵抗、改善胰岛素抵抗低低蛋蛋白白CRFDN前期（前期（I、II期）期）MA期期临床临床DN期期肾病综合症期肾病综合症期11.21.2.54.5.36.7低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用71开同只有在应用低蛋白饮食背景下开同只有在应用低蛋白饮食背景下才最好发挥作用才最好发挥作用要使要使-酮酸摄取血中氮并转化成对应必需氨基酸必酮酸摄取血中氮并转化成对应必需氨基酸必须是机体处在一种合成代谢状态，正常蛋白饮食不须是机体处在一种合成代谢状态，正常
31、蛋白饮食不可能促进这种反应，食入的可能促进这种反应，食入的-酮酸将被氧化尽酮酸将被氧化尽一般推荐每日蛋白摄入应在一般推荐每日蛋白摄入应在0.6时加用开同作用明显，时加用开同作用明显，0.4/天时更明显，大于天时更明显，大于0.8克后不明显克后不明显低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用72结论结论1 在糖尿病治疗过程中，除注意异常糖代谢纠正以外，在糖尿病治疗过程中，除注意异常糖代谢纠正以外，也应注意对肾脏的保护，后者一旦出现，不但进展也应注意对肾脏的保护，后者一旦出现，不但进展高，而且会有许多全身并发症，同时无特殊针对病高，而且会有许多全身并发症，同时无特殊针对病因性治疗，因此，在确定有适应时，不
32、能以食谱过因性治疗，因此，在确定有适应时，不能以食谱过于难配，血糖控制手段必须更改等理由，而任凭肾于难配，血糖控制手段必须更改等理由，而任凭肾脏病变进展，低蛋白合并开同是值得在糖尿病肾病脏病变进展，低蛋白合并开同是值得在糖尿病肾病治疗中推广的一种手段。治疗中推广的一种手段。低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用73结论结论 2糖尿病肾病己成为糖尿病并发症的非常主要糖尿病肾病己成为糖尿病并发症的非常主要的问题的问题,控制血糖己不能成为治疗本病的唯一控制血糖己不能成为治疗本病的唯一目标目标,.己经有肾脏损害的背景下必须注意肾脏己经有肾脏损害的背景下必须注意肾脏损害发展的严重后果应该限制旦白量的摄入损害发展的严重后果应该限制旦白量的摄入.为保证营养需要还要加用酮酸制剂即开同必为保证营养需要还要加用酮酸制剂即开同必要时只好加多抗高血糖药物要时只好加多抗高血糖药物低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用74
