1、 关注糖尿病用药安全关注糖尿病用药安全 解析降糖药不良反应解析降糖药不良反应 宋慧玲宋慧玲 山东大学第二医院内分泌科山东大学第二医院内分泌科 警示！警示！n据国家卫生部门统计，中国每年平均因用药失误而致死的人数多达19万n据国外有关文献报道、药物不良反应(ADR)的发生率如下：n1、住院病人：1020%n2、住院病人因ADR死亡率0.242.9%n3、因ADR而住院的病人0.35.0%我国处于药品安全问题高发期我国处于药品安全问题高发期*中国药监局网中国药监局网 2006年国家药监局药品不良反应监测中心共收到药品不良反应病例报告近37万份，全国每百万人口平均药品不良反应病例报告284份 200
2、9年4月22日，国家药监局发布2009年国家药品不良反应监测年度报告。报告显示，2009年全国共收到药品不良反应事件报告表638996638996份。份。我国处于药品安全问题高发期我国处于药品安全问题高发期n其中来自医疗机构540,717份，占占84.6%84.6%；n来自药品生产经营企业企业78,665份，占12.3%；n来自个人19,614份，占3.1%。n化学药品的病例报告数占总报告数的86.7%86.7%，共涉及3100余个品种，n其中生物制品的病例报告占化学药品报告的1.1%；中药的病例报告占总报告数的13.3%，涉及2600余个品种，n其中中成药占99.5%99.5%，汤剂和饮片不
3、足0.5%。化学药品报告是构成主体，我国处于药品安全问题高发期我国处于药品安全问题高发期n 我国药品不良反应/事件报告中最常见的药物是抗感染抗感染药，2009年此类药物的报告数量仍然占首位，达到了化学药品的55.2%；其次是心血管系统用药心血管系统用药，占化学药品的7.6%n事件发生最多的剂型为事件发生最多的剂型为注射剂注射剂 2009年药品不良反应/事件报告的剂型分布以注射剂为主，占59%59%，口服制剂占37%，其他制剂占4%。化学药、中成药的药品不良反应/事件报告中，注射剂占有比例分别为61%和52%，药品的不良反应（药品的不良反应（ADR）WHO对药物不良反应做了如下定义对药物不良反应
4、做了如下定义：在疾病的预防、诊断、治疗或调节生理机能时应用合格药品在正常用法用量下出现的与合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，称为用药目的无关的或意外的有害反应，称为药物的不良反应（排除用药过量、用药不药物的不良反应（排除用药过量、用药不当所致的药物反应）当所致的药物反应）药品的不良反应（药品的不良反应（ADR）分类：1 1、副反应、副反应：药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学作用所引起的反应。即使剂量并不过大，仍属治疗剂量，也可引起某些与治疗目的无关的作用。如阿托品治疗胃肠绞痛，可以缓解疼痛，可是同时又引起口干；氯丙嗪有抗精神病作用，但长期应用可引起39的病人出
5、现震颤、肌肉抽搐等反应。这就叫做“副作用”。2 2、毒性反应、毒性反应：指药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。一般是由于病人的个体差异，病理状态或合用其它药物引起敏感性增加而引起的。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒，长期应用引起的毒性反应称慢性中毒.如：如保太松有时可引起肝炎、血尿；链霉素对第八对颅神经的损害引起耳聋。这就叫做“毒性反应”。药品的不良反应（药品的不良反应（ADR）3 3、后遗效应：、后遗效应：停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应称为后遗效应，如催眠浓度的药物所引起的药物效应称为后遗效应，如催眠药于次晨出现
6、的乏力、困倦现象。药于次晨出现的乏力、困倦现象。4 4、特异质反应、特异质反应/特异反应性特异反应性:是指是指药药物引起的一类遗传学物引起的一类遗传学性异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的性异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的个体个体，是指个体对某些药品特有的异常敏感性。该反，是指个体对某些药品特有的异常敏感性。该反应与遗传有关，与药理作用无关，大多是由于机体缺应与遗传有关，与药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药品在体内代谢受阻而致。如乙酰化酶乏某种酶，使药品在体内代谢受阻而致。如乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经
7、炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合征。乙酰胆碱脂屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合征。乙酰胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松驰作酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松驰作用而常出现呼吸暂停反应。用而常出现呼吸暂停反应。药品的不良反应（药品的不良反应（ADR）n5 5、变态反应、变态反应/过敏反应过敏反应:药物的过敏反应是指机体因药物的过敏反应是指机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应，它与药物的剂量无关，见于有特异体质的不良反应，它与药物的剂量无关，见于有特异体质的患者。如青霉素仅用几十单位，在少数病人
8、却可以引患者。如青霉素仅用几十单位，在少数病人却可以引起皮疹、发热、甚至发生休克，这就是抗原抗体结合起皮疹、发热、甚至发生休克，这就是抗原抗体结合的变态反应n6 6、停药反应、停药反应/撤停反应撤停反应:指突然停药后原有疾病加剧指突然停药后原有疾病加剧。见。见于长期使用某种药品，机体对药品产生了适应性，一旦停于长期使用某种药品，机体对药品产生了适应性，一旦停药或减量过快使机体调节功能失调，而导致的功能紊乱，药或减量过快使机体调节功能失调，而导致的功能紊乱，病情或症状反复，病情加重等现象，称为撤药反应。病情或症状反复，病情加重等现象，称为撤药反应。如长期应用糖皮质激素的病人.。药品的不良反应（药
9、品的不良反应（ADR）7 7、特殊毒性、特殊毒性:致畸、致癌和致突变作用致畸、致癌和致突变作用,是药物引起的三种特是药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果。发生的相互作用的结果。如：长期服用解热镇痛药并引起肾肝损害的患者中，肾如：长期服用解热镇痛药并引起肾肝损害的患者中，肾盂癌或膀胱癌的发病率约为盂癌或膀胱癌的发病率约为9595，这种情况在老年人身上，这种情况在老年人身上尤其容易发生。尤其容易发生。广泛用于妇科病、前列腺肥大或前列腺癌等病症治疗广泛用于妇科病、前列腺肥大或前列腺癌等病症治疗的乙烯雌
10、酚，可诱发卵巢癌，男性患者如每日服用的乙烯雌酚，可诱发卵巢癌，男性患者如每日服用0 05 5毫毫克以上，连服数年可诱发肾上腺瘤。克以上，连服数年可诱发肾上腺瘤。镇静安眠药物中的鲁米耶，男性激素中的甲基睾丸酮、镇静安眠药物中的鲁米耶，男性激素中的甲基睾丸酮、蛋白质同化激素中的苯丙酸诺龙和康复龙与被黄曲霉素污蛋白质同化激素中的苯丙酸诺龙和康复龙与被黄曲霉素污染的食物或酒类并用可以诱发肝癌。染的食物或酒类并用可以诱发肝癌。保太松，能抑制骨髓造血功能，可能造成白血病。保太松，能抑制骨髓造血功能，可能造成白血病。药品安全问题是患者死亡的重要原因药品安全问题是患者死亡的重要原因不良不良反应反应WHO数据显
11、示数据显示：全世界全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用药所致患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用药所致住院患者住院患者ADR死亡率死亡率0.32%1每年致死性每年致死性ADR超过超过1万例万例1 居人口死亡原因排名第居人口死亡原因排名第4位位1ADR中中处方药占处方药占97.4%2每年因不良反应入院每年因不良反应入院250万万3每年因不良反应死亡每年因不良反应死亡19.3万万3美美国国中中国国1.Lazarou J,et al.JAMA 1998,279:1200.2.国家食品药品监督管理局官方数据3.杨建哲等.延安大学学报（医学科学版）,2006;4:79.ADR：不良反
12、应反应停导致的海豹儿反应停导致的海豹儿糖尿病患者关注药品安全糖尿病患者关注药品安全终身服药 老年人居多数 并发症 服用多种药物 关注患 者药品安全性降糖药中的严重不良反应事件降糖药中的严重不良反应事件心血管死亡风险增加甲磺丁脲1,2严重乳酸酸中毒苯乙双胍3肝衰竭曲格列酮4心血管死亡风险心血管死亡风险Muraglitazar519701978200020051.王燕燕，中华内分泌代谢杂志 2002;18(1):76-77.2.Meinert CL.Diabetes 19(Suppl.2):785830,1970.3.ULF BERGMAN,et al.British Medical Journa
13、l,1978,2,464-466.4.A.J.Scheen.Diabetes Metab 2001,27,305-313.5.Nissen SE,et al.JAMA.2005 Nov 23;294(20):2581-6.重视降糖药安全性迫在眉睫重视降糖药安全性迫在眉睫2004年美国毒物控制中心协会（AAPCC）毒副作用数据解析降糖药解析降糖药ADRn双胍类苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍n促胰岛素分泌剂:磺脲类、非磺脲类（格列奈类）优降糖、达美康等，瑞格列奈、那格列奈n噻唑烷二酮类（TZD）-胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮n胰岛素na-糖苷酶抑制剂拜糖平（阿卡波糖）作用机制作用机制n改善周围组
14、织胰岛素受体与胰岛素的结合，改善胰岛素抵抗n增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用n抑制肝糖的产生和输出抑制肝糖的产生和输出n增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢适应症：适应症：2型糖尿病、可联合磺脲类及胰岛素治疗糖尿病双胍类双胍类n乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是双胍类最严重的不良反应n苯乙双胍苯乙双胍由于出现严重的乳酸酸中毒，国外已退市n二甲双胍二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万人年，死亡率是50。n胃肠道反应最常见n血管内造影前后48小时暂停服用n肝功能不全患者禁用n肾功能不全患者禁用n严重心肺疾病患者慎用n心衰患
15、者禁用双胍类的不良反应双胍类的不良反应肾功能不全肾功能不全二甲双胍以原形二甲双胍以原形由肾脏排泄由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒3血清肌酐水平1男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率60ml/min2肾功能不全患者禁用二甲双胍肾功能不全患者禁用二甲双胍禁用二甲双胍肝功能不全肝功能不全乳酸乳酸主要在肝脏主要在肝脏进行有氧代谢进行有氧代谢乳酸增加乳酸增加乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒肝功能不全患者禁用二甲双胍肝功能不全患者禁用二甲双胍禁用二甲双胍双胍类药物引起乳酸酸中毒双胍类药物引起乳酸酸中毒n增加葡萄
16、糖在组织的利用，降低血糖n抑制肌细胞中微粒体膜的磷酸化作用，提高糖的无氧酵解n阻止肝细胞胞浆中丙酮进入微粒体，抑制肝脏和肌肉等组织摄取乳酸，导致乳酸增加n伴有肝、肾功能不全的糖尿病患者更易发生双胍其他注意事项双胍其他注意事项n不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用n65岁以上老年患者慎用n不推荐80岁以上的患者使用n与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加n地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者合用时应密切监测肾功能n二甲双胍可增加华法令的抗凝倾向胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZD作用机制：作用机制：增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂
17、肪酸释放降低脂肪酸释放常用药物：常用药物：1 1、曲格列酮、曲格列酮2 2、罗格列酮（文迪亚）、罗格列酮（文迪亚）3 3、吡格列酮：艾可拓、顿灵、吡格列酮：艾可拓、顿灵曲格列酮因肝衰竭而退出市场（曲格列酮因肝衰竭而退出市场（2000）死亡 肝移植 重度肝炎 死亡 美美 国国 日日 本本2007年罗格列酮事件n 2007年6月5日，英国最大的制药企业葛兰素史克对外公布“罗格列酮对糖尿病患者的心血管影响和血糖控制”临床研究（RECORD）的阶段性分析结果，提出服用文迪亚的糖尿病患者有很高的心衰和死亡风险。这一结果发表在6月5日出版的新英格兰医学杂志NEJM上 以后继续进行中期临床试验结论显示：在因
18、心脏病事件住院和死亡方面罗格列酮组和对照组之间没有显著差异；但是，在罗格列酮组出现显著高的充血性心衰，与药物已知的导致液体储留导致液体储留有关。TZD的不良反应的不良反应水钠潴留水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水钠潴留干细胞脂肪细胞脂肪组织增加体重增加TZDTZD的不良反应的不良反应体重增加体重增加TZD不良反应不良反应n肝毒性是严重不良反应n常见不良反应是水钠潴留n增加心血管风险n心衰患者禁用n肝功能不
19、全患者禁用n肾功能不全患者慎用n严重心脏疾病患者慎用胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂n磺脲类磺脲类:优降糖（消渴丸）、达美康、糖适平、美吡达、格列美脲等n格列奈类格列奈类:瑞格列奈（苯甲酸衍生物）、那格列奈 （D-苯丙氨酸衍生物）电压依赖的电压依赖的Ca2+通道开放通道开放促泌剂诱导的胰岛素分泌促泌剂诱导的胰岛素分泌促泌剂直接阻断促泌剂直接阻断KATP通道通道胰岛素释放胰岛素释放胰腺胰腺B细胞细胞Ca2+-40 mV只要是促泌剂，就要通过刺激只要是促泌剂，就要通过刺激 细胞起作用；细胞起作用；只要是促泌剂，就会引起低血糖。只要是促泌剂，就会引起低血糖。促泌剂胰岛细胞分泌胰岛素促进肾脏或肝脏功能不全
20、年纪较大低血糖促泌剂不良反应：促泌剂不良反应：低血糖低血糖营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能不全垂体机能减退患者不按时用餐血糖下降慎用促泌剂促泌剂胰岛细胞分泌胰岛素促进糖得到充分的利用脂肪和蛋白质的合成量增加促泌剂不良反应：体重增加促泌剂不良反应：体重增加体重增加UKPDS研究结果显示，磺脲类药物使患者平均体重增加约1.7 kgADOPT研究6年结果显示，格列本脲组患者平均体重增加约3.3%-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖n仅12的活性制剂经肠道吸收入血n几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小n轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量n与其他药物的相互作用较少n副作用胃肠道腹胀、腹泻等n手术
21、后及孕妇禁用降糖增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢胰岛素增加肝糖原的生成胰岛素的作用机制胰岛素的作用机制胰岛素胰岛素血糖稳态失衡胰岛素的不良反应：低血糖胰岛素的不良反应：低血糖胰岛素剂量过大混合胰岛素比例不当注射胰岛素后饮食减少未按时进餐或活动量增加脆性糖尿病肝肾功能不全饮酒胰岛素能否增加肿瘤的风险胰岛素能否增加肿瘤的风险 2009年6月26日欧洲糖尿病研究学会（EASD）的官方期刊糖尿病学（Diabetologia）刊登了4项回顾性队列研究，其中3项研究的结果提示胰岛素类似物-甘精胰岛素可能与糖尿病患者的肿瘤风险增加相关糖尿病患者的肿瘤风险增加相关。引发了医学界和公众对于
22、甘精胰岛素安全性的关注。欧洲糖尿病学会（EASD）、美国糖尿病协会（ADA）、国际糖尿病联盟（IDF）、欧盟药品管理局（EMEA）和美国食品药品管理局（FDA）等权威组织相继发表声明，认为这些研究方法存在缺陷，结果不一致，因此不具结论性 中华医学会糖尿病学分会在同年7月份也发表声明。胰岛素能否增加肿瘤的风险胰岛素能否增加肿瘤的风险n 胰岛素自二十年代开始用于糖尿病的治疗迄今已经八十多年的历史，研发经历了两次飞跃，一次从动物胰岛素到人胰岛素的飞跃，第二次，是从人胰岛素到胰岛素类似物的飞跃。n 胰岛素的安全性安全性是研发过程中要考虑的一个非常重要的方面，它包括分子安全性和代谢安全性分子安全性和代谢
23、安全性，分子安全性是指促有丝分裂和遗传毒性必须至少和人胰岛素一样，代谢安全性是指低血糖的风险必须低于或等于人胰岛素。n 目前有关胰岛素促有丝分裂作用的研究仅限于体外细胞系的研究，而体外细胞学试验结果不能代表在体内具有相似的作用机制，临床中这种安全性和相关性有待于进一步的研究。胰岛素：其它不良反应胰岛素：其它不良反应n水肿（4-6周）n眼屈光不正n2型肥胖病人体重增加n皮下脂肪萎缩或肥大n过敏n胰岛素耐药胰岛素列药物不良事件和用药错误首位胰岛素列药物不良事件和用药错误首位n引起不良事件排名前引起不良事件排名前10位药物位药物 n 1.胰岛素胰岛素(8%)2.抗凝药抗凝药(6.2%)3.阿莫西林阿
24、莫西林(4.3%)4.阿司匹林阿司匹林(2.5%)5.甲氧苄氨甲氧苄氨-磺胺甲磺胺甲 唑唑(2.2%)6.氢可酮氢可酮/对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(2.2%)7.布洛芬布洛芬(2.1%)8.对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(1.8%)9.头孢氨苄头孢氨苄(1.6%)10.青霉素青霉素(1.3%)n用药错误的前用药错误的前10位药物位药物1.胰岛素胰岛素(占占2005年所有用药错误的年所有用药错误的4%)2.吗啡吗啡(2.3%)3.氯化钾氯化钾(2.2%)4.沙丁胺醇沙丁胺醇(1.8%)5.肝素肝素(1.7%)6.万古霉素万古霉素(1.6%)7.头孢唑啉头孢唑啉(1.6%)8.对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(1
25、.6%)9.华法林华法林(1.4%)10.呋塞米呋塞米(1.4%)20072007年美国药剂师学会年会报年美国药剂师学会年会报告告降糖药的不良反应降糖药的不良反应降糖药降糖药低血糖体重增加水肿胃肠道不良反应乳酸性酸中毒肝毒性双胍类噻唑烷二酮类磺脲类非磺脲类胰岛素促泌剂糖苷酶抑制剂胰岛素降糖药的注意事项降糖药的注意事项注意事项注意事项TZD双胍类磺脲类非磺脲类促泌剂胰岛素糖苷酶抑制剂心衰禁忌心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能异常慎用老年患者慎用单独使用可致低血糖不能与血管内含碘造影剂合用 重视降糖药的安全势在必行重视降糖药的安全势在必行n药品安全问题日益突出n降糖药的安全性尤为重要n安全应用降糖药必须q熟练掌握作用机理q严格掌握适应症q注意药物的不良反应、禁忌、慎用、相互作用等
