1、第十四章第十四章内分泌及代谢疾病的分子机制内分泌及代谢疾病的分子机制第一节第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点内分泌代谢系统的分子生物学特点第二节第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例内分泌代谢疾病的分子机制举例第一节第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点内分泌代谢系统的分子生物学特点一、一、内分泌系统的进化内分泌系统的进化 内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一个细胞不仅需要适应其所在环境
2、的变化，更重要个细胞不仅需要适应其所在环境的变化，更重要的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一内分泌系统内分泌系统构成构成内分泌腺体内分泌腺体上皮组织的内分泌细胞组成上皮组织的内分泌细胞组成内分泌腺体发育来源内分泌腺体发育来源内胚层、中胚层和外胚层内胚层、中胚层和外胚层 不同发育来源腺体分泌激素的性质不同发育来源腺体分泌激素的性质外胚层外胚层内胚层内胚层肽类和氨基酸及其衍生物肽类和氨基酸及其衍生物中胚层中胚层脂类脂类激素作用特点激素作用特点以神经分泌形式为主以神经分泌形式为主长距离作用长距离作用负责个体内器官间的调整负责个体内器官间的调整二、内分泌系统
3、发育的分子调控二、内分泌系统发育的分子调控1.1.影响内分泌影响内分泌系统系统发育的因素发育的因素诱导细胞分化的信号诱导细胞分化的信号细胞表面分子细胞表面分子,如如Notch等等 细胞因子细胞因子,如如BMP、EGF、FGF、TGF等等细胞对诱导信号的应答反应细胞对诱导信号的应答反应主要是通过转录因子实现主要是通过转录因子实现垂体垂体Pax6，paired box gene 6垂体特异性转录因子垂体特异性转录因子Pit1，pituitary-specific transcription factor 1垂体发育同源垂体发育同源Pitx1和和 Pitx2，pituitary homeobox 1
4、T-box转录因子转录因子胰腺胰腺Hlxb9，homeobox gene HB9Ipf1，insulin promoter factor 1PTF1-p48，pancreas transcription factor 1Pbx1，pre-B-cell leukemia transcription factor 1肾上腺肾上腺性腺性腺SF-1（steroidogenic factor-1）DAX-1，Dosage-sensitive sex reversal，Adrenal hypoplasia congenial，X-chromosome重要的内分泌发育相关转录因子重要的内分泌发育相关转录因子
5、胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点1.肽类激素氨基末端均有信号肽结构肽类激素氨基末端均有信号肽结构负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位点，引导新生肽进入分泌途径点，引导新生肽进入分泌途径2.需经过多层次翻译后修饰需经过多层次翻译后修饰 糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等部分激素原的翻译后修饰部分激素原的翻译后修饰3.在细胞内精确的定位和分泌过程在细胞内精确的定位和分泌过程 新合成的肽首先进入内质网，形成转运
6、小体，新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体，再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外激素合成后分泌机制示意图激素合成后分泌机制示意图4.激素分泌与合成调节的协调激素分泌与合成调节的协调外环境信号的改变外环境信号的改变 细胞内的信号转导网络细胞内的信号转导网络 细胞基因表达调控相关分子的活性细胞基因表达调控相关分子的活性控制激素的合成控制激素的合成 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌系统疾病病因内分泌系统疾病病因激素自身的结构和含量异常激素自身的结构和含量异常靶细胞的敏感性异常靶细胞的敏感性异常激素分子结构和含量异
7、常可能原因激素分子结构和含量异常可能原因 原原 因因可能引起的表型变化可能引起的表型变化激素自身的基因突变激素自身的基因突变 基因编码区突变基因编码区突变 基因调控区突变基因调控区突变蛋白质改变：蛋白质改变：激素活性升高或降低激素活性升高或降低 激素分子大小改变激素分子大小改变 激素细胞内定位改激素细胞内定位改 特异性转录调控因子的异常特异性转录调控因子的异常mRNA水平低于或高于正常水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常激素分泌相关分子的异常激素分泌相关分子的异常激素细胞内定位改变、激素分泌障碍激素细胞内定位改变、激素分泌障碍激素稳定性增强或下降激素稳定性增强或下降m
8、RNA异常：mRNA水平低于或高于正常水平低于或高于正常mRNA分子大小异常分子大小异常mRNA稳定性降低或提高稳定性降低或提高激素靶细胞敏感性异常种类激素靶细胞敏感性异常种类 相关分子种类相关分子种类功功 能能 变变 化化受体受体受体数目受体数目的增加、减少或缺如的增加、减少或缺如受体结构受体结构异常导致亲和力下降或增强异常导致亲和力下降或增强细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子 各种蛋白激酶、蛋白磷酸酶、各种蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白、接头蛋白、GTP结合蛋白、转录因结合蛋白、转录因子、细胞骨架蛋白等子、细胞骨架蛋白等活性升高或降低、细胞内定位改变活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作
9、用分子变化、调节方式变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降化、稳定性增强或下降细胞效应相关分子细胞效应相关分子 能量代谢酶类、细胞周期调节能量代谢酶类、细胞周期调节因子、核酸和蛋白质合成体系分因子、核酸和蛋白质合成体系分子、细胞存活与凋亡调节和效应子、细胞存活与凋亡调节和效应分子、离子通道分子、离子通道活性升高或降低、细胞内定位改变活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降化、稳定性增强或下降第二节第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例内分泌代谢疾病的分子机制举例侏儒症侏儒症侏儒症（侏儒症（dwarfism）病人大
10、部分是由于生长激）病人大部分是由于生长激素（素（growth hormone，GH）缺乏所致，少部分）缺乏所致，少部分是由于靶细胞对是由于靶细胞对GH不敏感所致不敏感所致 侏儒症部分代表性分子异常侏儒症部分代表性分子异常 类型类型致病致病基因基因突变类型突变类型突变效应突变效应遗传方式遗传方式I 型垂体性型垂体性侏儒症侏儒症GHGH基因缺失、基因缺失、GH基因剪接位基因剪接位点突变点突变G H 水 平 低水 平 低下下散发或常染散发或常染色体隐性色体隐性II型垂体性型垂体性侏儒症侏儒症GH受体受体第第8外显子缺失、外显子缺失、R43X点突变、点突变、其他点突变其他点突变细胞对细胞对GH无无反
11、应、血 中反 应、血 中IGF水平降低水平降低常染色体隐常染色体隐性、常染色性、常染色体显性体显性III型垂体性型垂体性侏儒症侏儒症P I T 1转录因转录因子子点突变、移码点突变、移码突变、基因剪突变、基因剪接位点突变接位点突变联合垂体激联合垂体激素低下素低下常染色体隐常染色体隐性、常染色性、常染色体显性体显性IV型垂体性侏型垂体性侏儒症儒症GH不明，可能在不明，可能在17号染色体有号染色体有突变突变形成多聚体形成多聚体GH散发散发糖尿病糖尿病I 型糖尿病型糖尿病表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛B B细胞细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋
12、亡，胰岛素治疗有效在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效 II 型糖尿病型糖尿病糖尿病的分子机制糖尿病的分子机制1.胰岛素分泌的遗传缺陷胰岛素分泌的遗传缺陷2.胰岛素受体信号异常胰岛素受体信号异常常染色体显性遗传。已发现常染色体显性遗传。已发现6个基因与胰岛素个基因与胰岛素分泌异常有关，其中分泌异常有关，其中5个是转录因子个是转录因子重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物-1几条关键通路。例如，几条关键通路。例如，PI(3)K-PKB、PI(3)K-PKC、MAPK、Cbl胰岛素分泌缺陷相关基因胰岛素分泌缺陷相关基因 基因名称基因名称基因产物的
13、功能基因产物的功能突变效应突变效应致病性致病性葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶基因（MODY2）催化催化6-磷酸葡萄糖生成，磷酸葡萄糖生成，作为胰岛作为胰岛B细胞的葡萄细胞的葡萄糖感受器糖感受器胰岛胰岛B细胞葡萄糖诱细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌减导的胰岛素分泌减少、肝糖原储存减少、肝糖原储存减少少纯合子发生先天纯合子发生先天性糖尿病，杂合性糖尿病，杂合子发生子发生MODYHNF-4a（MODY1）HNF-1a（MODY3）HNF-1b（MODY5）转录因子，共同控制胰转录因子，共同控制胰岛素、糖转运蛋白、糖岛素、糖转运蛋白、糖酵解酶、线粒体酶的合酵解酶、线粒体酶的合成成胰岛胰岛B细胞中葡萄糖细胞中葡萄糖
14、和其他信号诱导的和其他信号诱导的胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少杂合子发生杂合子发生MODYIPF-1 （MODY4）转录因子，与胰腺发育转录因子，与胰腺发育有关、控制胰岛素、糖有关、控制胰岛素、糖转运蛋白、葡萄糖激酶转运蛋白、葡萄糖激酶的合成的合成胰岛胰岛B细胞中葡萄糖细胞中葡萄糖诱导的胰岛素分泌诱导的胰岛素分泌减少减少纯合子发生胰腺纯合子发生胰腺发育障碍和先天发育障碍和先天性糖尿病，杂合性糖尿病，杂合子发生子发生MODYBETA2（MODY6）转录因子，与胰腺发育转录因子，与胰腺发育有关、控制胰岛素合成有关、控制胰岛素合成血中胰岛素水平降血中胰岛素水平降低低偶发偶发MODY常染色体显性遗传的青
15、年成年发病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）胰岛素受体介导信号转导的异常胰岛素受体介导信号转导的异常胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化 基因表达产物基因表达产物基因剔除表型变化基因剔除表型变化胰岛素受体胰岛素受体IGF受体受体IRSIRS-2IRS-3IRS-4Akt 2Glut4PI(3)K-p85PTP1BSHIP2宫内正常生长，出生后宫内正常生长，出生后3-7天死于糖尿病性酮血症天死于糖尿病性酮血症宫内及出生后生长迟缓，血糖稳定宫内及出生后生长迟缓，血糖稳定胰岛素抵抗、葡
16、萄糖耐量降低、生长迟缓胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、生长迟缓胰岛素抵抗、胰岛胰岛素抵抗、胰岛B细胞发育障碍、细胞发育障碍、II型糖尿病型糖尿病正常正常正常正常肝、肌肉胰岛素抵抗肝、肌肉胰岛素抵抗心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常胰岛素敏感性增强、低血糖胰岛素敏感性增强、低血糖胰岛素敏感性增强、不发生食物诱发肥胖胰岛素敏感性增强、不发生食物诱发肥胖胰岛素敏感性增强胰岛素敏感性增强组织特异性基因剔除小鼠表型变化组织特异性基因剔除小鼠表型变化 基因表达产物基因表达产物基因剔除组织基因剔除组织基因剔除后表型变化基因剔除后表型变化胰岛素受体胰岛素受体骨骼肌骨骼肌肝肝胰岛胰岛B细胞
17、细胞脑脑葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和脂肪酸含量升高脂肪酸含量升高葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、胰岛素清除能葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、胰岛素清除能力下降、肝功能下降力下降、肝功能下降失去葡萄糖诱导胰岛素分泌、进行性葡萄糖耐量失去葡萄糖诱导胰岛素分泌、进行性葡萄糖耐量下降、下降、B细胞数量减少细胞数量减少食欲增加、脂肪、食欲增加、脂肪、leptin增加、胰岛素抵抗、下增加、胰岛素抵抗、下丘脑性性腺功能不足丘脑性性腺功能不足Glut 4骨骼肌骨骼肌组织组织葡萄糖转运功能下降、严重胰岛素抵抗、无葡萄葡萄糖转运功能下降、严重胰岛素抵抗、无葡萄糖
18、耐受能力糖耐受能力葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、肌肉、肝继发葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、肌肉、肝继发性胰岛素抵抗性胰岛素抵抗葡萄糖激酶葡萄糖激酶B-细胞细胞肝肝出生后出生后2-3天死于严重糖尿病天死于严重糖尿病中度高血糖、广泛葡萄糖代谢障碍中度高血糖、广泛葡萄糖代谢障碍内分泌代谢系统的分内分泌代谢系统的分子生物学特点子生物学特点 内分泌系统的进化内分泌系统的进化 内分泌系统发育的分子调控内分泌系统发育的分子调控遗传基因和微环境中的细胞因子等信遗传基因和微环境中的细胞因子等信号通过影响细胞特异转录因子决定内号通过影响细胞特异转录因子决定内分泌细胞的分化分泌细胞的分化肽类激素合成与分泌的分子调控特点肽类激素合成与分泌的分子调控特点氨基末端均有信号肽结构氨基末端均有信号肽结构 需经过多层次翻译后修饰需经过多层次翻译后修饰 需要在细胞内精确的定位和分泌过程需要在细胞内精确的定位和分泌过程 需要激素分泌与合成调节的协调需要激素分泌与合成调节的协调 内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌系统所有疾病都可以或归因于基内分泌系统所有疾病都可以或归因于基因结构或功能改变所引起的激素自身的因结构或功能改变所引起的激素自身的结构和含量异常，或靶细胞的敏感性异结构和含量异常，或靶细胞的敏感性异常常 内分泌代谢疾病的分子生物学知识点一览表内分泌代谢疾病的分子生物学知识点一览表
