1、 冠心病二级预防的他汀管理冠心病二级预防的他汀管理 -临床常见问题探讨临床常见问题探讨浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院心血管内科心血管内科 高丹忱高丹忱20112011年年5 5月月1414日日PCI解决了解决了 IVUS检测发现：每个检测发现：每个ACS患者平均有患者平均有2.8个破裂斑块个破裂斑块 CTA检测显示：检测显示：AMI患患者的非罪犯血管中平均有者的非罪犯血管中平均有5个斑块个斑块Circulation 2002;106:804-808 Am J Cardiol 2010;105:930 935PCI解决不了N Engl J Med 2007;356:1503
2、-1516COURAGEN Engl J Med 2009;360:2503-2515BARI-2D PCI 是缓解是缓解慢性稳定性冠心病慢性稳定性冠心病患者症状的有效方法之一，与药物患者症状的有效方法之一，与药物治疗相比，治疗相比，总体上不能降低死亡及总体上不能降低死亡及MI 发生率发生率。但有证据表明，在有较大。但有证据表明，在有较大范围心肌缺血的患者中范围心肌缺血的患者中PCI 仍比药物治疗具有优势。仍比药物治疗具有优势。规范的药物治疗仍是治疗的基础，相当一部分慢性稳定性规范的药物治疗仍是治疗的基础，相当一部分慢性稳定性心绞痛患者通过规范的药物治疗可避免或推迟心绞痛患者通过规范的药物治疗
3、可避免或推迟PCI。美国心梗防治协会预防动脉粥样硬化预防动脉粥样硬化的危险因素的危险因素治疗危险因素治疗危险因素治疗亚临床治疗亚临床动脉粥样硬化动脉粥样硬化二级二级预防预防二级预防(防再发/致残/死亡)一级预防(防发病)冠心病防治冠心病防治基本要求基本要求宏伟事业宏伟事业门门 诊诊稳定或相对稳定稳定或相对稳定CHD康复后的康复后的OMIPCI/CABG术后SAP客观缺血证据客观缺血证据 Peter Libby,Circulation 2001;104;365-372稳定性稳定性心绞痛心绞痛有有MI 病史病史PCI/CABG术后术后ACS病房病房围术期围术期无症状，无症状，可能有缺血证据可能有缺
4、血证据AS进展期进展期斑块破裂斑块破裂破裂斑块修复破裂斑块修复斑块形成斑块形成p1.统摄全局理念关注全身血管床而非局部病变p2.动态“变化”理念“稳定”的病情 “不稳定”的事件 “稳定”的斑块 “不稳定”的斑块p3.有机关联理念目标血脂水平与危险因素相关联 降脂疗效与安全性相关联 不同他汀疗效有别 他汀长期治疗他汀长期治疗 他汀治疗的肌肉安全性他汀治疗的肌肉安全性 他汀治疗肾脏安全性他汀治疗肾脏安全性 他汀治疗的肌肉安全性他汀治疗的肌肉安全性患者说：“医生，我的血脂达标了不用给我处方降脂药了”停用他汀吗？停用他汀吗？动脉硬化病变的进展本身是动脉硬化病变的进展本身是慢性长期的过程慢性长期的过程从
5、青少年开始，血管壁就开始有从青少年开始，血管壁就开始有脂质的沉积脂质的沉积不稳定不稳定斑块斑块破裂斑块破裂斑块内膜增厚内膜增厚动脉粥样化动脉粥样化形成形成正常动脉正常动脉内皮功能不全内皮功能不全LDL-C在动脉粥样硬化起始、进展、在动脉粥样硬化起始、进展、并发症等阶段均起重要作用并发症等阶段均起重要作用CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-
6、C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损动脉粥样硬化：持续一生的风险动脉粥样硬化：持续一生的风险 (HMG-CoA)HMG-CoA还原酶（合成限速酶）还原酶（合成限速酶）胆固醇胆固醇70%是内源性合成的，是个持续不断的过程是内源性合成的，是个持续不断的过程胆固醇的内源性合成胆固醇的内源性合成 持续不断的过程持续不断的过程乙酰辅酶乙酰辅酶A3-羟基羟基-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸甲羟戊酸角鲨烯角鲨烯胆固醇胆固醇他汀抑制他汀抑制HMG-CoA还原酶活性，胆固醇合成减少还原酶活性，胆固醇合成减少HMG
7、-CoA还原酶还原酶+他汀他汀胆固醇胆固醇 HMG-CoA甲羟戊酸甲羟戊酸(胆固醇前体胆固醇前体)+如果停用他汀，胆固醇水平会再次升高如果停用他汀，胆固醇水平会再次升高 冠心病二级预防应放眼冠心病二级预防应放眼全身血管床，积极进行以全身血管床，积极进行以他汀为基础的药物治疗他汀为基础的药物治疗 4S（北欧辛伐他汀生存研究）（北欧辛伐他汀生存研究）CARE（胆固醇和再发事件研究）（胆固醇和再发事件研究）LIPID（普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究）（普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究）WOSCOPS（西苏格兰冠心病预防研究）（西苏格兰冠心病预防研究）AFCAPS/TexCAPS（德克萨斯空军冠状动脉粥
8、样硬化预（德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究）防研究）5项划时代的大规模临床试验项划时代的大规模临床试验降脂的临床益处；降脂的临床益处；长期应用的安全性。长期应用的安全性。他汀的心血管获益：不仅仅是降低他汀的心血管获益：不仅仅是降低LDL-CLiao JK.Am J Cardiol.2005;96(suppl 1):24F-33F.血小板活化血小板活化 血凝血凝 内皮祖细胞数目内皮祖细胞数目 胶原的作用胶原的作用 金属基质蛋白酶金属基质蛋白酶 AT1 受体受体 血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖 内皮素内皮素 巨噬细胞巨噬细胞 炎症炎症 免疫调节免疫调节 内皮功能内皮功能 活性氧活性氧 N
9、O 生物活性生物活性他汀类药物他汀类药物降低降低LDL-C充分发挥他汀的临床获益，CHD患者无论LDL-C水平均应进行他汀治疗可见的生化指标：可见的生化指标：LDL-C可见的生化指标：可见的生化指标：LDL-C不可见的病理机制：不可见的病理机制：内皮受损内皮受损炎症反应炎症反应氧化反应氧化反应血小板聚集血小板聚集5858项他汀临床试验（治疗者项他汀临床试验（治疗者7635976359；安慰者；安慰者7196271962）显示：）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多）越多Law MR.BMJ,2003;326:142358项他汀临床
10、试验项他汀临床试验（治疗者（治疗者76359；安慰者安慰者71962）汇）汇总分析显示：总分析显示：LDL-C降低幅度越降低幅度越大，时间越长、心大，时间越长、心脏事件减少（脏事件减少（%）越多越多Am J Cardiol.2010;105:2832870.40.60.81.01.2阿托伐他汀阿托伐他汀10mg更好更好阿托伐他汀阿托伐他汀80mg更好更好第一次事件第一次事件第二次事件第二次事件第三次事件第三次事件第四次事件第四次事件第五次事件第五次事件19212428290.0180.0030.00040.00010.0001P-值值危险比值（危险比值（95%CI）所有心血管事件定义为所有心血
11、管事件定义为CHD死亡、非致死性死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院或因慢性心衰住院增减值增减值IDEAL-ACSIDEAL-ACS亚组亚组分析：分析：长期强化治疗使长期强化治疗使ACSACS患者获益患者获益随访随访4.84.8年年随机分组随机分组立普妥立普妥 80mg/天天辛伐他汀辛伐他汀 20-40mg/天天n IDEAL研究研究8,888名名CHD患患者中的者中的999名名ACS患者患者随机分组随机分组前前2个月内发生过心个月
12、内发生过心肌梗死的肌梗死的ACS患者患者患者群患者群主要终点：死亡和主要心血管事件（急性心梗、不稳定型心绞痛、卒中和血主要终点：死亡和主要心血管事件（急性心梗、不稳定型心绞痛、卒中和血管重建）管重建）立普妥立普妥80mg与辛伐他汀与辛伐他汀20-40mg比较：比较：主要终点（死亡和主要心血管事件）降低主要终点（死亡和主要心血管事件）降低18%（p0.04）；再发心梗风险降低再发心梗风险降低46%（p0.003）；）；主要冠脉事件（心梗、心源性死亡和心脏骤停）主要冠脉事件（心梗、心源性死亡和心脏骤停）风险降低风险降低34%（p0.02)；所有心血管事件风险降低所有心血管事件风险降低21%；对对A
13、CS患者而言，强化治疗与标准治疗相比，患者而言，强化治疗与标准治疗相比，在在 5年年 随访中可安全地更大幅度降低事件风险！随访中可安全地更大幅度降低事件风险！58曾确诊冠心病曾确诊冠心病第六届国际心脏病预防第六届国际心脏病预防大会报告：大会报告：北京北京19842002年年70万人群的急性冠心病事万人群的急性冠心病事件监测：件监测：58的急性冠的急性冠心病事件来自于已被诊心病事件来自于已被诊断为冠心病或已经发生断为冠心病或已经发生过急性冠脉综合征的患过急性冠脉综合征的患者者有多少有多少“二进宫二进宫”的病人？的病人？目前我国冠心病患者事件复发率高目前我国冠心病患者事件复发率高赵冬，第六届国际心
14、脏病预防大会特邀报告赵冬，第六届国际心脏病预防大会特邀报告CPACS(中国中国ACS临床路径临床路径)研究：研究：全国全国51家医院家医院(包括包括41家三级医院家三级医院)，评价，评价ACS患者出院及出院后患者出院及出院后药物治疗情况，发现指南和实践的差距以及造成差距的原因药物治疗情况，发现指南和实践的差距以及造成差距的原因Am Heart J 2009;157:509-516依从率依从率(%)Am Heart J 2009;157:509-516阿司匹林阿司匹林阻滞剂阻滞剂ACEI他汀他汀出院时出院时(N=2901)出院出院6个月时个月时(N=2521)出院出院12个月时个月时(N=238
15、8)92.788.287.370.071.869.967.860.160.580.465.859.4 尤其值得关注的是，对他汀不依从的原因进行分析发现，尤其值得关注的是，对他汀不依从的原因进行分析发现，近近1/3是由于医生未处方！是由于医生未处方！LDL-C降至目标值降至目标值 （冠心病的首要危险因素）（冠心病的首要危险因素）他汀类药物他汀类药物抑制抑制HMG-CoA还原酶还原酶 降脂外作用降脂外作用抗动脉粥样硬化作用：抗动脉粥样硬化作用：（合成限速酶）（合成限速酶）抑制炎症因子，改善冠动内皮细胞功能，抑制炎症因子，改善冠动内皮细胞功能，使易受损的富含脂质的动脉粥样硬化斑使易受损的富含脂质的动
16、脉粥样硬化斑 块趋于稳定。块趋于稳定。调脂的核心是稳定斑块调脂的核心是稳定斑块 坚持他汀长期治疗坚持他汀长期治疗 至关重要至关重要长期坚持他汀治疗至关重要长期坚持他汀治疗至关重要v停药停药3 3个月个月LDL-CLDL-C及及CRPCRP恢复到治疗前水平恢复到治疗前水平v斑块的发生、发展斑块的发生、发展 不稳定不稳定 破裂、引发事破裂、引发事件重新开始件重新开始患者说：“医生，我的血脂达标了，他汀药物对肝脏等的副作用那么大，能给我停用降脂药了吗？”减量减量/停用他汀停用他汀吗？吗？他汀长期治疗他汀长期治疗 他汀治疗的肝脏安全性他汀治疗的肝脏安全性 他汀治疗的肌肉安全性他汀治疗的肌肉安全性 他汀
17、治疗肾脏安全性他汀治疗肾脏安全性 Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美国脂质学会美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应学效应。”他汀相关他汀相关肝酶异常肝酶异常减量减量/停药停药,肝酶多能恢复正常肝酶多能恢复正常即
18、使不调整剂量，即使不调整剂量，70%可自行下降可自行下降(一过性肝酶异常一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关及肝衰竭有关Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入选患者入选患者(n=437)n 主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性死亡、非致死性MI、血管重建、血管重建、UA、
19、充血性心衰、卒中、充血性心衰、卒中n 次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响的影响 CHD+轻中度肝功能不全轻中度肝功能不全 ALT或或AST升高升高3 ULN 主要为主要为非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝(NAFLD,超声确诊超声确诊)除外酒精滥用、乙肝、丙除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能疫性肝病等引起的肝功能异常异常他汀（主要是阿托伐他汀）他汀（主要是阿托伐他汀）N=227未给予他汀治疗未给予他汀治疗N=210治疗治疗3年年Lancet 2010;published online Nov
20、 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管终点事件数心血管终点事件数/100/100病人年病人年肝功能受损组肝功能受损组肝功能正常组肝功能正常组未接受他汀未接受他汀接受他汀接受他汀39%（p0.001）68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中和充血性心衰）、或卒中P=0.0074 This study is the first to show an additional benefits of reducing
21、 cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests.首个首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究血管事件的研究Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月月0 6 12 18 24 30 36月月-谷氨酰转移谷氨酰转移谷丙转氨酶谷丙转氨酶谷草转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组与基线相比，三组P0.0001阿托伐他汀治疗组阿托伐他汀治疗组(n=227
22、)他汀未治疗他汀未治疗(n=210)月月P=0.003P=0.01P=0.001eGFR(mL/min/173 m2)肝功能受损组肝功能受损组肝功能正常组肝功能正常组未接受他汀未接受他汀接受他汀接受他汀6%（p=0.8）19%（p0.0001）P10ULN)0.005%横纹肌溶解0.0016%James M,et al.Am J Cardiol.2006;97(Suppl):89C-94C患者因素（肌病易感）患者因素（肌病易感）老年老年 过量运动过量运动 体重过低体重过低 过量饮酒等过量饮酒等 遗传变异（遗传变异（SLCO1B1基因、基因、CYP酶系统、酶系统、CoQ10 酶等）酶等）他汀药物
23、因素他汀药物因素 他汀药代动力学他汀药代动力学 他汀与其他药物相互作用他汀与其他药物相互作用 Statin-induced myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Early Online2001年，西立伐他汀（拜斯亭）年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市曾因严重肌肉不良事件撤市Statin-induced myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Early Online肌病易感人群要测定基线肌病易感人群要测定基线CK，非肌病易感人群无需测定非肌病易感人群无需测定
24、服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等有肌肉症状者监测有肌肉症状者监测CK水平，水平，无症状者无需监测无症状者无需监测CK5XULN停用原他汀，停用原他汀，权衡风险与获益后考虑换用其他他权衡风险与获益后考虑换用其他他汀的低剂量汀的低剂量：推荐阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀：推荐阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀 他汀长期治疗他汀长期治疗 他汀治疗的肌肉安全性他汀治疗的肌肉安全性 他汀治疗肾脏安全性他汀治疗肾脏安全性 他汀治疗的肌肉安全性他汀治疗的肌肉安全性National Kidney Foundation.Am J Kidney
25、Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用的剂量应谨慎使用不需调整不需调整洛伐他汀洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎严重肾病者应谨慎使用使用;在这些患者，超过在这些患者，超过40mg的剂量未有研究的剂量未有研究不需调整不需调整氟伐他汀氟伐他汀不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整普伐他汀普伐他汀严重肾病患者初始剂量严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整不需调整辛伐他汀辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量的患者初始剂量5 mg/d，但，但使用剂量不能超过使用剂量不能超过10mg/d不需调整不需调
26、整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据根据GFR降低值调整降低值调整(mL/min/1.73 m2)不需调整不需调整阿托伐他汀阿托伐他汀1530进行肾功能分析的患者群进行肾功能分析的患者群n 只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选n 针对血肌酐无排除标准n 肾病综合征患者除外阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg(n=4829)1505 名基线名基线CKD患者患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)3324 名基线名基线eGFR正常患者正常患者*(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)双盲期
27、双盲期 n=10,001肾功能数据完整患者肾功能数据完整患者n=9656*包括肾功能正常和轻微受损（2期）的患者阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg(n=4827)1602名基线名基线CKD 患者患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)3225名基线名基线eGFR 正常患者正常患者*(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)基线Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.开放导入期开放导入期n=15,464 筛选和洗脱期筛选和洗脱期n=18,469 MDRD评估法评估法(mL/min/1.73 m2)Cockcro
28、ft-Gault 公式评估公式评估(mL/min)P0.0001(5.6%)(8.3%)P0.0001(1.4%)(3.3%)02468与基线相比的变化与基线相比的变化阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg(n=3977)阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg(n=3988)10eGFRShepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.他汀长期治疗带来更多获益他汀长期治疗带来更多获益他汀总体肝脏安全性良好他汀总体肝脏安全性良好他汀引起的肌肉严重不良事件极少他汀引起的肌肉严重不良事件极少见，使用前评估风险获益比见，使用前评估风险获益比不同他汀对肾脏作用不尽相同，存不同他汀对肾脏作用不尽相同，存在异质性在异质性
