1、 红会心内二 小讲课小讲课冠脉微血管病变1提 要小讲课冠脉微血管病变2冠状动脉分级 冠脉微循环是指直径150m的微动脉、毛细血管和微静脉构成的微循环系统 冠状动脉主干及其主要分支血管的内弹性膜和中膜平滑肌发达,具有较强的收缩力,能使管腔明显地缩小或扩大，从而调节和分配到心脏各部位的血流 而小动脉和微动脉（亦称外周阻力血管,特别是直径 300um微动脉)仍属肌性动脉,其收缩和扩张可显著影响心肌血流量和冠状动脉阻力的变化 其中冠脉微循环网冠脉微循环网是冠状动脉主要的阻力血管床阻力血管床和心肌代谢场所心肌代谢场所心外膜冠状动脉(直径27.5mm)及其主要分支(12mm)冠状动脉小动脉(5001000
2、m)微动脉（500m)、心肌组织毛细血管(平均8m)和微静脉(500m)。小讲课冠脉微血管病变3心肌微循环是冠心病诊疗不可忽视的关键所在心肌血流中80%都参与心肌微循环J Nuci Cardiol,2001,8:599小讲课冠脉微血管病变4心肌微循环障碍的发病机制 冠脉微血管病变 研究发现冠心病危险因素在引起冠脉大血管发生病变的同时或之前也会损害血管内皮功能、影响微小血管对舒血管物质的反应或是微血管发生结构上的破坏，从而造成微血管功能障碍导致心肌微循环灌注不足 冠脉微循环阻塞 冠脉粥样硬化不稳定斑块自行破裂或在PCI或溶栓治疗过程中碎斑块或小血栓堵塞冠脉远端发生冠脉微栓塞（CME),从而造成微
3、血管阻塞影响心肌微循环灌注 冠脉微循环痉挛 由于各种原因导致微血管床收缩，从而导致微循环障碍，心肌灌注不足小讲课冠脉微血管病变5心肌微循环障碍的病理机制Moens AL,et al.Int J Cardiol.2005;100(2):179-90.微血管障碍微血管障碍氧化应激氧化应激内皮损伤内皮损伤痉挛痉挛微血管栓塞微血管栓塞血小板聚集血小板聚集血栓血栓嗜中心粒细胞嗜中心粒细胞小讲课冠脉微血管病变6微血管功能的检测方法 目前的技术尚无法在人体内直接观察微血管，现有的技术通过测定心肌血流量、冠状动脉循环血流和冠状动脉血流储备来反映冠脉微血管功能 心肌血流量PET：正电子发射计算机技术，是目前相对
4、直接和准确技术心肌声学造影：超声+对比剂（ml/min/g心肌）MRI：处于探索阶段 冠脉血流量（仅评价心外膜冠脉；间接）冠脉内插管（热稀释法；多普勒）ml/minTIMI评分03分 微循环阻力指数IMR 冠脉血流储备CFR小讲课冠脉微血管病变7微循环阻力指数IMR IMR是特异性反映微循环阻力的指标，通过温度稀释法测量出冠脉血流和微循环两端的压力阶差，压力阶差除以冠脉血流就是微循环阻力系数 正常：IMR30FFR：血流储备分数，充血相与静态时流量比值CFR：绝对血流储备，狭窄冠脉的最大充血相流量或压力与假设同一冠脉完全正常时最大流量或压力比值微血管心外膜下血管小讲课冠脉微血管病变8提 要小讲
5、课冠脉微血管病变9临床上心肌微循环障碍广泛存在无阻塞性CAD和心肌病有心肌疾病有阻塞性CAD由血运重建导致(继发性)多见于吸烟、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和微血管性心绞痛（X综合征），严重时足以导致心肌缺血。可见于稳定性CAD或急性冠脉综合征(ACS)患者，多表现为治疗后心绞痛仍反复发作，新发或恶化型心绞痛 由血管收缩或远端栓塞导致，表现为血运重建后慢血流、无复流，可引发心绞痛、急性心梗、猝死、心衰等1.Camici PG,et al.N Engl J Med.2007;356(8):830-40.2.Herrmann J,et al.Eur Heart J.2012;33(22):2771
6、-2782b.小讲课冠脉微血管病变10大动脉狭窄解除后，心绞痛症状仍然存在COURAGE研究PCI+最佳药物治疗仅最佳药物治疗34%42%治疗后1年心绞痛发作比例治疗后1年心绞痛发作比例N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛，在降低死亡率方面无优势。Boden WE,et al.N Engl J Med.2007;356:1503-16临床上最易被忽略却广泛存在的现象：大动脉狭窄解除后，心绞痛症状仍然存在，提示了冠心病大血管病变往往可能合并有其他微血管病变存在。
7、小讲课冠脉微血管病变11 微血管性心绞痛（心脏X综合征）1030%的心绞痛症状病人接受CAG检查提示冠脉正常 1973年Kemp提出了心脏X综合征的概念 具有以下“三联征”心绞痛症状运动试验ST段压低冠脉造影正常（无狭窄、麦角新碱不能诱发冠脉痉挛）占心绞痛总数的10%-15%。重要特征是冠状动脉血流储备受限。多见于围绝经期女性 可能与精神心理疾病相关 小讲课冠脉微血管病变12Sari I,et al.Int J Cardiol.2008;127(2):262-5.心肌呈色分级(MBG)反映心肌灌注情况，评分越高提示灌注越好。心肌充盈时间(MFT)越长提示灌注越差。不论是冠脉造影正常 或 有明确
8、冠脉狭窄者合并糖尿病均伴随明显微血管灌注异常n对于对于LADLAD病变病变50%50%者，者，MBGMBG、MFTMFT指标均提示合并指标均提示合并DMDM者微血管灌注显著较差；者微血管灌注显著较差；n同时，同时，DM+DM+冠脉造影正常者与对照冠脉造影正常者与对照+LAD+LAD病变病变50%破裂微栓子、稀疏(脱落)、紊乱等 功能上大血管和微血管内皮功能障碍平滑肌功能障碍(冠脉痉挛等)炎症反应小讲课冠脉微血管病变14冠脉介入治疗中的无复流现象 无复流定义：无复流定义：为正确处理冠脉阻塞后仍不能获得正常的冠脉血流发生率为0.65%，在大隐静脉移植的PCI中发生率高达30%具体发生机制尚不清楚，
9、可能与以下因素有关 远端血栓栓塞 再灌注损伤 微循环损伤 血小板聚集 中性粒细胞栓塞（neutrophilic plugging）微小血管层面小讲课冠脉微血管病变15冠脉无复流发生机制成功的再灌注治疗后可发生无复流（No-reflow，微血管阻塞，MVO）或慢血流 部分患者在PCI成功（心外膜冠脉主支再通）后心肌并未获得满意的灌注 是为急性冠脉微血功能障碍（CMD）有研究显示，直接PCI后，即使TIMI达到3级，冠状动脉微循环障碍也仍然可达到60%。小讲课冠脉微血管病变16冠脉无复流的临床影响及治疗选择 冠脉无复流的临床影响n短期p PCI后心梗及心脏marker升高的主要原因p 表现为胸痛，
10、ECG变化，AVB，低血压p 急性心梗发生率32%，死亡率15%n 长期p 影响左室重构及心脏功能恢复p 心脏死亡、充血性心力衰竭、恶性心律失常、EF降低等均显著增加 缓解微血管阻塞及痉挛可改善无复流Circulation.2008;117:3152-3156小讲课冠脉微血管病变17 临床上有临床上有明确的明确的心绞痛心绞痛症状的患者中症状的患者中20%30%20%30%冠脉冠脉造影正常造影正常。在我国，只有在我国，只有6.3%6.3%的冠脉微血管病变案例的冠脉微血管病变案例获得了正确的治疗获得了正确的治疗。2014中国心脏病大会报告小讲课冠脉微血管病变18Bolognese L,et al.
11、Circulation.2004;109(9):1121-6.124例AMI患者，行成功PTCA治疗前、后接受冠脉内心肌声学造影(MCE)检测。平均随访4632个月。PTCA术后，100例患者术后再灌注血流充分(无微血管功能障碍)，另24例存在微血管功能障碍。微循环障碍是导致不良心血管事件的独立预测因素事件：心脏死亡事件：心脏死亡、再梗死、心衰小讲课冠脉微血管病变19心肌缺血的发病机制心肌缺血的发病机制固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄微血管功能障碍微血管功能障碍局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛以上机制可能重叠以上机制可能重叠，并可随着时间
12、的迁移而改变，并可随着时间的迁移而改变2013ESC指南扩大了SCAD的范畴The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology.Eur Heart J.2013 Aug 30稳定性冠状动脉疾病（SCAD）管理指南ESC发布的SCAD指南在关注大血管病变的基础上，强调小血管和微血管病变在冠心病发病机制中的作用。2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery di
13、sease小讲课冠脉微血管病变20多国指南已认识到微血管疾病在心血管疾病中的重要性1.2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With NonST-Elevation Acute Coronary Syndromes2.Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Diagnosis and Management of Stable Ischemic Heart Disease3.Guidelines for Diagnosis and Treatment of Pati
14、ents With Vasospastic Angina(Coronary Spastic Angina)(JCS 2013)4.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease小讲课冠脉微血管病变21提 要小讲课冠脉微血管病变22目前冠脉微血管病治疗方案他汀类药物 以患者症状改善、长期生存率、不良事件发生率作为评估标准 目的是改善心肌需氧/供氧矛盾,预防心室重构大部分药物难以多靶点覆盖微循环障碍的病因钾离子通道开放剂小讲课冠脉微血管病变23抗心绞痛治疗受体阻滞剂 总体有效率1960%普萘洛尔能够减少
15、病人缺血负荷（Holter）阿替洛尔减少心绞痛发作，减少运动中ST段压低 对于以下病人为首选治疗 劳力诱发症状者 交感活性增高者（静息心率快，运动后心率和血压增高对于微循环痉挛所致者为禁忌！小讲课冠脉微血管病变24传统抗心绞痛药物硝酸酯类1./Michael A,et al.Circ Res.1991;68:847-855.直径（m）对照 硝酸甘油冠状小动脉对硝酸甘油的反应此项动物研究结果显示硝酸甘油（GTN）不能扩张直径100m的小冠脉*P0.05（与对照值）由于微血管缺乏将硝酸酯转化成NO的巯基，而不能有效扩张微小冠脉小讲课冠脉微血管病变25抗心绞痛治疗钙拮抗剂 一些小规模的对照研究提示C
16、CB能够改善症状，提高运动耐量，但另一些研究提示无效 冠脉内注射地尔硫卓不能改善冠脉血流储备 CCB治疗微血管心绞痛的疗效尚未证实小讲课冠脉微血管病变26抗心绞痛治疗钾离子通道开放剂 钾离子通道开放剂能直接松弛血管平滑肌，有较大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无明显作用。研究证实ATP敏感性钾离子通道开放剂尼可地尔对于小血管心绞痛的治疗有效率可能高达70%，但是在针对中国患者的治疗中发现，引起持续性头痛副反应的发生率高于硝酸酯类药物，且对青光眼患者及严重肝、肾疾病患者禁用。王洪江，尼可地尔治疗不稳定型心绞痛药物安全性及有效性观察，大连医科大学，2008小讲课冠脉微血管病
17、变27其他药物改善微血管功能 RAS抑制剂 L-精氨酸/非对称二甲基精氨酸内皮NO 他汀 独立于降脂作用以外的保护作用，包括抗炎、减轻氧化应激等 二甲双胍 血管保护作用，改善内皮功能 别嘌呤醇 其代谢产物奥昔嘌醇能够在心输出量不变的情况下减少心肌耗氧总体治疗有效率有限小讲课冠脉微血管病变28Fundamental&Clinical Pharmacology.2003;17:133European Heart Journal.2006;27:942*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶万爽力万爽力选 择 性 抑 制选 择 性 抑 制 3-KAT酶，使心肌脂肪酸
18、代酶，使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径谢途径向葡萄糖代谢途径转变转变每消耗每消耗1个氧分子，葡萄糖个氧分子，葡萄糖氧化产生氧化产生6.4分子分子ATP，游，游离脂肪酸氧化产生离脂肪酸氧化产生5.6分子分子ATP，也即消耗同等量的，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游氧，葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出离脂肪酸氧化供能高出Fundamental&Clinical Pharmacology.2003;17:133European Heart Journal.2006;27:9421228小讲课冠脉微血管病变29万爽力万爽力 安全性安全性不良反应发生的比率不良反应发生的比率小讲课冠脉微血
19、管病变30曲美他嗪的作用曲美他嗪的作用 利用有限的氧产生更多ATP,改善心肌能量代谢抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖代谢，优化心肌能量代谢；通过非血流动力学机制，作用于线粒体水平，直接细胞保护作用；是抗心肌缺血传统治疗的重要补充，或联合应用 减少心肌缺血发作减少心肌缺血发作-心绞痛心绞痛 增加缺血心肌收缩力增加缺血心肌收缩力-缺血性心肌病缺血性心肌病 减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡 减轻缺血导致的心肌纤维化减轻缺血导致的心肌纤维化 稳定细胞膜稳定细胞膜-减少缺血性心律失常减少缺血性心律失常减轻左室重构减轻左室重构小讲课冠脉微血管病变31曲美他嗪显著降低无症状心肌
20、缺血发作糖尿病合并缺血性心脏病患者（糖尿病合并缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗）或安慰剂治疗6个月，期间行个月，期间行24小时心电图监测小时心电图监测010-10-20-30-4037%42%曲美他嗪曲美他嗪安慰剂安慰剂无症状心肌缺血无症状心肌缺血发作次数发作次数/24h无症状心肌缺血发作无症状心肌缺血发作总时间总时间min/24hP0.01P0.01Int J Cardiol.2007;120:79与基线相比变化比例（%）小讲课冠脉微血管病变32血管平滑肌血管平滑肌 类硝酸酯作类硝酸酯作用用Ca2+Ca2+敏感性敏感性 KATP通道开放作用通道开放作用K+超极化超极化 cGMP 产生产生 Ca2+Ca2+i降低降低血管舒张血管舒张尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制33激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭，Ca2+内流小讲课冠脉微血管病变33小讲课冠脉微血管病变34
