1、万珂三期临床试验对万珂三期临床试验对实践应用的启示实践应用的启示 万珂三期临床试验对实践应用的启示 万珂全新的作用机制 Slides 3 万珂?期和期CREST试验 Slides 8 万珂期SUMMIT及其延伸试验 Slides 13 万珂 期APEX临床试验 Slides 18 万珂的安全性探讨 Slides 30 NCCN治疗指南(MM)对万珂的推荐 Slides 50 内 容 万珂全新的作用机制 万珂全新的作用机制万珂全新的作用机制 万珂全新的作用机制 万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤治疗 10余年来的新突破！万珂自2019年5月美国上市以来，在世界范围内屡获殊荣
2、：作用机制（泛素-蛋白酶体通路）的理论荣获2019年诺贝尔化学奖 2019年度“年度肿瘤化合物”奖 2019年制药界最高殊荣国际盖伦奖（Prix Galien）独特的万珂 独特的力量 万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤治疗泛素蛋白酶体通路泛素蛋白酶体通路 泛素蛋白酶体通路 泛素 26S蛋白酶体 蛋白质 氨基酸 泛素蛋白酶体通路 泛素蛋白酶体通路 泛素 2 6 S 蛋白酶X 万珂 X 万珂 直接介导细胞凋亡 抑制骨髓瘤细胞内NF-kB的活化和肿瘤微环境 减少骨髓瘤细胞对骨髓基质的粘附 阻断IL-6的产生和信号传导 万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用 直
3、接介导细胞凋亡 抑制骨髓瘤细胞内N F-k B 的活化和肿瘤微万珂?期和期CREST试验 万珂?期和期C R E S T 试验 万珂：I 期试验结果 中心 给药计划 II期临床推荐剂量 MDACC1 每周1次4周 1.60 mg/m2 35天一周期 MSKCC2 每周2次2周 1.30 mg/m2 21 天一周期 UNC/MSKCC3 每周2次4周 1.04 mg/m2 42 天一周期 1.Papandreou et al.JCO.2019;22:2108-2121.2.Aghajanian et al.Clin Can Research.2019;8:2505-2511.3.Orlowski
4、 et al.JCO.2019;20(22):4420-4427.确定1.3 mg/m2 剂量水平及每周两次的给药计划做为二期临床的推荐剂量，以获得最大的剂量强度及可耐受的安全性特性 万珂：I 期试验结果 中心 给药计划 I I 期临床推荐剂量 54例患者随机分为两组：1.3 mg/m2 (n=26)或1.0 mg/m2 (n=28)2个疗程时疾病进展或 4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗 中位既往3线治疗失败 48%接受过SCT 万珂给药方式:3-5 秒钟静脉推注 21天为1个疗程 第 1、4、8 和 11 天给药，休息10天，最多应用 8 疗程 每次给药至少间隔 72 小时 治
5、疗获益者可进入延伸试验 总缓解率由独立评估委员会判定，采用 Blad等1制定的 EBMT判定标准 期期:CREST:CREST 治疗方案 5 4 例患者随机分为两组：1.3 mg/m2 (n=2两个剂量组的疗效对比 1.3mg/m2组的疗效（缓解率和中位疾病进展时间）明显优于1.0mg/m2组 CREST CREST 分组万珂剂量ORR中位TTP中位OS1.3 mg/m250%1.0 mg/m233%1.3 mg/m262%11.7 月月尚未到达1.0 mg/m244%7.0月26.7 月万珂单药万珂+/-地塞米松Jagannath et al.British Journal of Haema
6、tology 2019;127,165-172.两个剂量组的疗效对比 1.3 mg/m2 组的疗效（缓解率和中位0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 G1-2 G3 G4 周围神经病变 腹泻 恶心 呕吐 1.0 mg/m2 1.3 mg/m2 1.0 mg/m2 1.3 mg/m2 1.0 mg/m2 1.3 mg/m2 1.0 mg/m2 1.3 mg/m2 19%58%25%65%46%62%14%38%两个剂量组的安全性对比 1.3mg/m2组的不良反应发生率在以下方面高于1.0mg/m2组 其他不良反应的发生率相近 CREST CREST Jagannath
7、 et al.British Journal of Haematology 2019;127,165-172.0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1两个剂量水平1.0 mg/m2和1.3 mg/m2均显示有效 1.3 mg/m2 单药或联合用药的疗效显著更佳 缓解率更高 中位疾病进展时间更长 1.0 mg/m2 剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发生率更低；建议：1.3 mg/m2 作为标准起始剂量；有效患者出现III级非血液毒性或IV级血液毒性时，可减量至1.0 mg/m2 CREST试验结论 CREST Jagannath et al.Briti
8、sh Journal of Haematology 2019;127,165-172.两个剂量水平1.0 mg/m2 和1.3 mg/m2 均显示有效万珂期SUMMIT及其延伸试验 万珂期S U MMI T 及其延伸试验 SUMMIT试验入组的患者试验入组的患者 入组了202例复发难治性多发性MM患者 中位既往治疗方案数：6种 92%的患者接受了至少3 种所列药物的治疗(SCT除外)0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%类固醇激素烷化剂反应停蒽环类药物干细胞移植99%92%64%81%83%(N=202)1.Richardson et al.N Engl J Med
9、.2019,348:2609-2617 S U MMI T 试验入组的患者 入组了2 0 2 例复发难治性多发性MSUMMIT试验的缓解率 总缓解率：35%临床受益率(CR+PR+MR+SD)：59%4%6%18%7%24%0%5%10%15%20%25%CR Near CRPRMRSD35%?S U MMI T 试验的缓解率 总缓解率：3 5%临床受益率(SUMMIT延伸试验的生存数据延伸试验的生存数据 医生认为可继续治疗获益的患者进入 SUMMIT延伸试验，随访23个月 生存数据（月）SUMMIT 延伸试验历史对照中位DOR（缓解持续时间）12.724所有患者的中位OS1769有效患者的中
10、位OS 23（尚未到达）NA Richardson et al.Cancer 2019;160:1316-9 S U MMI T 延伸试验的生存数据 医生认为可继续治疗获益的患者SUMMIT及其延伸试验的结论 万珂治疗RRMM疗效显著，基于SUMMIT试验单药期试验结果，FDA以加速审批程序仅4个月即批准了万珂上市！缓解率（n=193）：总缓解率351 生存数据（随访23个月的生存分析）2 中位 DOR :12.7 个月 有效患者中位 OS:23 个月 1.Richardson et al.N Engl J Med.2019,348:2609-2617 2.Richardson et al.C
11、ancer 2019;160:1316-9 RRMM：复发难治性多发性骨髓瘤 S U MMI T 及其延伸试验的结论 万珂治疗R R MM疗效显著，万珂期APEX临床试验 万珂期A P E X 临床试验 APEX:迄今规模最大的复发MM患者临床试验 治疗时间273 天 治疗时间280 天 1.3 mg/m2 静脉推注 第 1,4,8,11 天,3周一疗程 8 疗程 1.3 mg/m2 静脉推注 第 1,8,15,22 天,5周一疗程 4 疗程 3 疗程 5 疗程 40 mg 口服 第14,912,1720天,5周一疗程 40 mg 口服 第 14天,4周一疗程 诱导 维持 随机分组 硼替佐米
12、地塞米松 n=669 Richardson et al.ASH 2019;Abstract 336.5.A P E X:迄今规模最大的复发MM患者临床试验 治疗时间2 7APEX：缓解率和生存数据 中期分析发现，万珂组缓解率、TTP都显著优于大剂量地塞米松组（38vs.18%,6.2个月vs.3.5个月），试验被提前中止 62的HDD组患者交叉换组到万珂组（最终分析时仍划为HDD组），以接受更好的治疗 万珂是目前唯一有证据证明：显著延长复发难治性MM患者生存的药物（vs 传统标准化疗）万珂组持续显示生存优势(29.8个月vs.23.7个月，P=0.0002)Richardson et al.B
13、lood 2019;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2019 A P E X：缓解率和生存数据 中期分析发现，万珂组缓解率、T TCycle 1Cycle 3Cycle 4Cycle 511Cycle 2起效迅速，中位起效时间2个疗程 有效患者中86%在4个疗程之内获得明显缓解，故判断是否继续万珂治疗，需要至少4个疗程 APEX中 万珂显效时间 34 例(25%)49 例(36%)13例(10%)19例(14%)20 例(15%)Richardson et al.Blood 2019;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2019
14、万珂的起效时间 C y c l e 1 C y c l e 3 C y c l e 4 C y c l e 5 1?最初的疗效不一定是最大的疗效?56%(76/135)的万珂治疗有效患者在 2个疗程之后，疗效进一步提升?20 例从 MR/PR 到 CR?56 例从 MR 到 PR 疗程延长，缓解持续改善疗程延长，缓解持续改善 Richardson et al.Blood 2019;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2019?最初的疗效不一定是最大的疗效?5 6%(7 6/1 3 5疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加
15、随着疗程延长，获得最大M蛋白降低患者比例不断增加，80的有效患者在8个疗程内获得最大疗效 仍然有20患者在8个疗程后获得最大疗效 Richardson et al.Blood 2019;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2019 疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加 随着疗程延长，获得缓解质量高的患者，缓解持续时间更长缓解质量高的患者，缓解持续时间更长?与PR患者相比，CR/nCR患者的缓解持续时间(DOR)更长 Richardson et al.Blood 2019;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2019 缓解质量高的患
16、者，缓解持续时间更长?与P R 患者相比，C R万珂足疗程充分治疗带来的临床价值万珂足疗程充分治疗带来的临床价值 更多的机会获到缓解 万珂起效迅速，中位显效时间2个疗程 有效患者中，86的患者在4个疗程内显效 缓解质量更高 随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）的患者比例不断上升 缓解持续时间更长 缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长于PR患者 万珂足疗程充分治疗带来的临床价值 更多的机会获到缓解 万珂万珂8个疗程*的充分治疗带来 高的缓解率 高质量的缓解 更长的缓解持续时间 使患者生存更佳*初次判定CR的患者，在6周后再次确认CR，然后巩固两个疗程 万珂8 个疗程*的充
17、分治疗带来 高的缓解率 高质量的缓解 更长APEX 试验的亚组分析试验的亚组分析 首次复发与多次复发患者的疗效对比 Sonneveld et al.Haematologica 2019;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2019 A P E X 试验的亚组分析 首次复发与多次复发患者的疗效对万珂二线治疗缓解率更高(vs 二线以上治疗)1次既往治疗 1 次既往治疗 患者比例(%)6 2 6 6 7 32 23 21 13 0 20 40 60 80 100 万珂 地塞米松 万珂 地塞米松 45%26%P=0.0035 34%13%P0.0001 0.5 n
18、CR PR nCR CR Sonneveld et al.Haematologica 2019;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2019 万珂二线治疗缓解率更高(v s 二线以上治疗)1 次既往治疗 Sonneveld et al.Haematologica 2019;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2019 万珂二线治疗万珂二线治疗TTP更长更长(vs 二线以上治疗二线以上治疗)在美国和欧洲，万珂均被批准用于 MM二线治疗 S o n n e v e l d e t a l.H a e ma t o l o
19、g i c a万珂的安全性探讨万珂的安全性探讨 可预见、可控制、可逆转 万珂的安全性探讨 可预见、可控制、可逆转 II期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（N=228）*所有报告的不良事件,与药物有关或无关。?NCI CTC,2.0版。1.Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2019.N=228 1-2级?3级?4级?恶心 58%6%0%腹泻 43%7%1%食欲减退或厌食 41%3%0%便秘 40%2%0%呕吐 29%7%1%血小板减少 13%27%3%贫血 23%9%0%衰弱（疲劳,不适,虚弱）46%18%1%周围神经病变 23%14%0%发热
20、 水肿 32%25%4%3%0%0%SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总*1 I I 期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应主要不良事件（主要不良事件（AE）SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总*1 导致中止或退出治疗的 周围神经病变 6 血小板减少 4 胃肠道事件 5 衰弱 2 *所有报告的不良事件,与药物有关或无关。?NCI CTC,2.0版。1.Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2019.主要不良事件（A E）S U MMI T 和 C R E S T 试验安全AE:血小板减少的周期性变化血小板减少的周期性变化 时间
21、 平均血小板计数(109/L)N=255 Lonial et al.ASH 2019,Abstract 1632.A E:血小板减少的周期性变化 时间 平均血小板计数(1 0血小板减少：发生机制独特血小板减少：发生机制独特 对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作用 与常规化疗药物不同 血小板减少时，骨髓中巨核细胞形态正常 对巨核细胞的功能产生可逆性作用 很可能是由于抑制了NF-kB的活化,从而抑制了巨核细胞释放血小板的过程 在治疗休息期间血小板计数完全迅速恢复，无累积毒性 BLOOD,1 DECEMBER 2019 VOLUME 106,NUMBER 12 血小板减少：发生机制独特 对巨核细胞及
22、其祖细胞无直接细胞毒性血小板减少发生率血小板减少发生率 SUMMIT和CREST中剂量为1.3mg/m2的228例患者分析 总发生率*43%3级(25-50 x 109/L)27%4级(70 x 109/L 1%(1/187)停药 4%*NCI CTC,Version 2.0 Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2019.BLOOD,1 DECEMBER 2019 VOLUME 106 血小板减少发生率 S U MMI T 和C R E S T 中剂量为1.3 mg输注血小板支持治疗的比率 不需要输血小板患者的基线血小板水平中位数=182 x 103/L 需要输血小
23、板患者的基线血小板水平中位数=65.5 x 103/L 胃肠道和颅内出血罕有报告 86%14%需要血小板输注的患者比例 不需要血小板输注的患者比例 Lonial et al.EHA 2019,Abstract 371.输注血小板支持治疗的比率 不需要输血小板患者的基线血小板水平血小板减少的处理血小板减少的处理 密切监测血小板计数：如果第11天时低于30,000/?L，第14天需再次监测，防止低于20,000/?L，必要时输注血小板 观察病人的血小板减少指征，如出血、淤血等 出现4 级血小板减少(手部 感觉异常，烧灼感，感觉迟钝，麻木感 1.R o p p e r A H e t a l.N E
24、 n g l J MPN的发生率和出现的时间的发生率和出现的时间 San Miguel J,et al.ASH 2019,abstract#366 5 cycles 8 cycles 0 10 20 30 40 50 60 5 个周期 8 个周期 All Grade 3/4 累积剂量(mg/m2)病人比率(%)10 20 30 40 0 50 60 70 80 90 100?期临床试验中周围神经病变发生率为37，3级以上发生率为8 周围神经病变与累积剂量相关，但在56个周期时达到平台 P N 的发生率和出现的时间 S a n Mi g u e l J,e t 密切观察，积极采取剂量调整方案密切
25、观察，积极采取剂量调整方案 可有效降低3级以上PN发生率 PN?期临床（n=256)?期临床（n=331)总发生率 35%37 3*级 13%7 4*级 1%80%69%Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2019.1.3 mg/m2 dose population Richardson et al.EHA 2019;Abstract 368.由于对周围神经病变的处理采用了相应的 剂量调整方案，?期临床3级PN发生率明显低于?期临床 密切观察，积极采取剂量调整方案 症状/体征的严重程度 剂量和方案的调整 1级（感觉异常和/或反射丧失，不伴有疼痛或功能丧失）不做调整
26、1级伴有疼痛或2级 （功能受损，但不影响日常生活能力）硼替佐米剂量减至 1.0 mg/m2 2级伴有疼痛或3级 （日常生活受影响)暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减至0.7 mg/m2，改为每周给药1次。4 级（永久性感觉丧失，功能受影响）停用硼替佐米 周围神经病变处理的剂量调整方案周围神经病变处理的剂量调整方案 1.Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2019.症状/体征的严重程度 剂量和方案的调整 1 级（感觉异常和/或PN的可逆性的可逆性(II 期临床）期临床）随访35例因3/4级周围神经病变或神经病变停止治疗的病人 根据最后一次
27、随访结果，其中25例(71%)病人PN恢复到治疗前状态或改善 1.Richardson et al.ASH 2019;Abstract 512.*5 pts died before final assessment of peripheral neuropathy could be made.无变化 (5/35)停止治疗后复原或改善(34,12/35)无最终评估*(5/35)治疗中复原或改善 (37,13/35)P N 的可逆性(I I 期临床）随访3 5 例因3/4 级周围神PN的可逆性(III 期临床）PN 的可逆性 PN 在大多数病人是可逆的:64%(58/91)出现 2级 PN 的患者
28、复原或改善 中位改善或复原时间为最初判定后110 天或最后一次用药后47天 San Miguel J,et al.ASH 2019,abstract#366 55%(50/91)完全复原 (恢复到基线状态)9%(8/91)改善 1 CTC分级 2级 PN P N 的可逆性(I I I 期临床）P N 的可逆性 P N AE：胃肠道不良事件：胃肠道不良事件 发生率 1/2级：43 3/4级：8 处理：从第一次出现腹泻开始应用易蒙停 胃肠道不良事件 腹泻 便秘，肠麻痹肠梗阻 便秘的发生率 1/2级：40 3/4级：2 有时便秘是肠麻痹的表现 肠麻痹和肠梗阻的处理：外科干预等 其他：恶心、呕吐等 A
29、 E：胃肠道不良事件 发生率 1/2 级：4 3 3/4 AE：疲乏状态：疲乏状态 疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率 总发生率 65%3级*18%4级*1%因疲劳停药 2%初发疲劳大多见于治疗的第1、2疗程 临床试验中，大多数患者尽管有疲劳，但能够坚持治疗 和病人沟通，做好心理准备，节省体力 低剂量强的松以及谨慎补液可能有益 The Oncologist 2019;11:51-61 A E：疲乏状态 疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率 总发生AE：低血压的特点和注意事项：低血压的特点和注意事项 特点 12%的患者出现低血压 体位性/姿势性低血压，通常为轻到中度 （1级或2级），可在治疗全程发生
30、注意事项 对有晕厥史、接受降压药治疗的病人、或有脱水的病人要特别注意监测血压 Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2019.A E：低血压的特点和注意事项 特点 1 2%的患者出现低血低血压的处理低血压的处理 和患者的沟通 及时报告轻微症状，寻求医务人员帮助：例如头晕、轻度头痛、或昏倒 注意补水；运动过程中当心；不要驾车和操作机械 处理 补液 应用盐皮质激素 若患者同时使用降压药，调整降压药物剂量 Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2019.低血压的处理 和患者的沟通 及时报告轻微症状，寻求医务人 AE：带状疱疹：带状疱疹 国内局部区域
31、带状疱疹发生率较高，可能与带状疱疹病毒潜在感染率较高，免疫力低下等因素相关 专家推荐的提前预防方法 适用人群：高龄、多次化疗、免疫力低下患者 药物推荐?无环鸟苷 处理：抗病毒治疗 A E：带状疱疹 国内局部区域带状疱疹发生率较高，可能与带状安全性总结安全性总结 万珂的不良反应可预见、可控制、可逆转 常见不良反应包括血小板减少、周围神经病变、疲乏、低血压等 推荐的剂量调整方案有效降低 3级以上周围神经病变等的发生率 安全性总结 万珂的不良反应可预见、可控制、可逆转 常见不良反NCCN治疗指南(MM)对万珂的推荐 N C C N 治疗指南(MM)对万珂的推荐 NCCN 多发性骨髓瘤治疗指南最新版本
32、多发性骨髓瘤治疗指南最新版本对万珂的推荐 初治进展或复发患者解救治疗 万珂：唯一1类推荐（最高级别推荐）万珂地塞米松（2A）初治患者 适合移植的患者：万珂地塞米松（2B）万珂阿霉素地塞米松（2B）不适合移植的患者：万珂马法兰强的松（2B）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Multiple Myeloma v.1.2019 N C C N 多发性骨髓瘤治疗指南最新版本对万珂的推荐 初治进展作用机制：第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是MM治疗的新突破?期和期CREST：1.3 mg/m2作为标准起始剂量 期SUMMIT及其延伸试验：对RRMM患者疗效显著 期APEX足程充分治疗（8疗程）有利于获得最佳疗效；美国和欧洲，万珂均被批准用于MM二线治疗 万珂安全性好，不良事件可预见、可控制、可逆转 NCCN多发性骨髓瘤治疗指南中：万珂是复发MM患者解救治疗唯一1类推荐方案（最高级别推荐）报告小结报告小结 作用机制：第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是MM治疗的新突心情天天好，工作事事顺，好运常相随，吉祥如意年！猪年祝愿：猪年祝愿：心情天天好，工作事事顺，好运常相随，吉祥如意年！猪年
