1、基因检测技术在临床使用华法林治疗中的应用2016-4-212%华法林华法林中国心房颤动抗栓治疗现状60%无抗凝38%胡大一等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-2609.64%华法林90.36%非抗凝人群流调 住院病人2治疗效果治疗效果出血风险出血风险华法林使用的问题 治疗窗窄，有效治疗浓度2.20.4 g/mL；个体化差异大；药物起效和失效缓慢；需要频繁调整药物剂量：凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）国际标准化比值(INR)INR=(patient PT/mean normal PT)ISI INR 2.0 3.0 需要频繁检测INR并调整剂
2、量大大阻碍了 华法林临床使用的易用性。确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在30-60天！基因型预测起始剂量 FDA华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。目录目录1.通常临床中如何使用华法林的2.基因检测技术3.基因检测对临床使用华法林的意义常规进行华法林抗凝治疗建议中国人的初始剂量为13 mg(国内华法林主要剂型为25 mg和3 mg)，可在24周达到目标范围华法林最佳的抗凝强度为INR 2030，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强INRT和5上游区的-1639GA目前研究已经证实一1639GA和1173CT
3、两个位点是完全连锁的-1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量华法林的药效学 通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子F2、F7、F9、F10，从而发挥抗凝作用。体内环氧型维生素K被还原为氢醌型维生素K由维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC）完成，华法林主要是抑制该酶而产生作用。VKORC1基因突变导致其对华法林的敏感性发生变化。基因检测指导华法林用药 CYP2C9：与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关1。VKORC1：华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有
4、很大影响2,3。1.Caldwell MD,Berg RL,et al.Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction J.Clin Med Res,2007,5(1):8-16.2.DAndrea G,DAmbrosio RL,Perna PD et al.A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin J.Blood
5、,2005,105:645-9.3.Rost S,Fregin A,Ivaskvicius V,et al.Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 J.Nature,2004,427(6974):537-41.要要记记得得 携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于-1639GA或GG（1173TC或CC）。CYP2C
6、9+VKORC1 CYP2C9+VKORC1 如何调整剂量？如何调整剂量？要要记记得得 基因型预测起始剂量 华法林钠(Coumadin)药品说明书中药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始初始剂量剂量。综合数学模型预测起始剂量 国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法（比前面更精细、精确），它明显优于传统的固定剂量方案。联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成 共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到
7、3之间的用于本研究的数据分析Legend for use of algorithms:Age in decades=1 for 10-19,2 for 20-29,etc VKORC1 G/A=1 if heterozygous for rs9923231,otherwise zero VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zero VKORC1 genotype unknown=1 if rs9923231 genotype missing or unknown,otherwise zero CYP2C9*1/*2=1
8、 if CYP2C9 genotype is*1/*2,otherwise zero CYP2C9*1/*3=1 if CYP2C9 genotype is*1/*3,otherwise zero CYP2C9*2/*2=1 if homozygous for CYP2C9*2 allele,otherwise zero CYP2C9*2/*3=1 if CYP2C9 genotype is*2/*3,otherwise zero CYP2C9*3/*3=1 if homozygous for CYP2C9*3 allele,otherwise zero CYP2C9 genotype unk
9、nown=1 if CYP2C9 genotype unknown,otherwise zero Asian Race=1 if self-reported race is Asian,otherwise zero Black/African American=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zero Missing or Mixed race=1 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zero Enzyme inducer s
10、tatus=1 if patient taking carbamazepine,phenytoin,rifampin,or rifampicin,otherwise zero Amiodarone status=1 if patient taking amiodarone,otherwise zeroD=5.478-0.010D=5.478-0.010年龄年龄+0.017+0.017体重体重+0.776+0.776CYP2C9-CYP2C9-3.4063.406VKORC1_x1-4.826VKORC1_x1-4.826VKORCl_x2VKORCl_x2在方程中年龄项输入岁数，体重输入公斤数
11、，CYP2C9基因型如果为*1/*3型输入0，如果为*1/*1型输入1，VKORCl基因型如果为AA型，在VKORC1_x1中输入0，在VKORC1_x2中输入1，如果为GA型，在VKORCl_x1中输入1，在VKORC1_x2中输入0，如果为GG型，VKORCl_x1和VKORCl_x2均输入0。y变量为华法林剂量(D)。本研究提示患者的年龄、体重、CYP2C9和VKORCl基因多态性解释了约64的华法林剂量差异。改进后的综合数学模型预测起始剂量 http:/www.WarfarinDosing.org将来模式 CYP2C9、VKORC1基因检测华法林初始剂量计算INR监控调整维持剂量快速确
12、定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险用药3-5天后首次验血，初期每周2次，稳定后每月1次。此外，这种检测还有没有其他应用方式？NoImageT H A N K Y O U谢谢参考文献：参考文献：1.曾婷,等.华法林药物基因组学的研究推动其个体化医疗的进程华法林药物基因组学的研究推动其个体化医疗的进程J.中国药理学与毒理学杂志,2009,23(2):146-151.2.向倩,王梓凝,谢秋芬,等.房颤患者的华法林基因个体化治疗房颤患者的华法林基因个体化治疗J.中国临床药理学杂志,2014,30(1):43-44.3.姚懿,袁晋青.基因检测指导下的抗血小板治疗最新研究进展基因检测指导下的抗血小板
13、治疗最新研究进展J.心血管病学进展,2015,36(1):23-26.4.张抗怀,王娜,蔡艳,等.我院开展药物相关基因检测的实践与体会我院开展药物相关基因检测的实践与体会J.西北药学杂志,2014(6):653-654.5.中华医学会心血管病学分会.华法林抗凝治疗的中国专家共识华法林抗凝治疗的中国专家共识J.中华内科杂志,2013,52(1):76-82.6.杨剑,缪丽燕,黄晨蓉,等.细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶P4502 C9以及维生素以及维生素K环氧化物还原酶复合环氧化物还原酶复合体体1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响基因多态性对华法林抗凝疗效的影响J.中华心血管病杂志,2008,36(2):137-140.
