1、适用于窦性心律且心率75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHA级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受-受体阻滞剂治疗时。伊伐布雷定2015年4月29日获批在中国上市可兰特可兰特（伊伐布雷（伊伐布雷定）定）伊伐布雷定2017年3月进入国家医保目录主要内容伊伐布雷定：作用机制与药效学特点伊伐布雷定临床应用证据伊伐布雷定优化心衰治疗通用名 盐酸伊伐布雷定片商品名 可兰特/CORLENTOR规 格 5mg x 14片用 法 口服 5mg Bid起始 根据心率在 2.5mg-7.5mg Bid 之间调整药 代 口服给药后1小时血浆药物浓度达到峰值 连续口服给药，
2、47天后药效达到稳态 通过肝脏和肠道CYP3A4酶代谢 血浆清除半衰期为11小时研究药物（伊伐布雷定）基本信息伊伐布雷定选择性阻滞f通道减慢窦性心率细胞外细胞内关闭抑制f通道伊伐布雷定单纯减慢心率Na+K+窦房结细胞伊伐布雷定降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率开放Bucchi A,et al.J Gen Physiol.2002 Jul;120(1):1-13.Thollon C,et al.Br J Pharmacol.1994 May;112(1):37-42IfIca,LIKIca,T心脏起搏的分子机制 起搏电流（If）延迟整流性钾电流（Ik）内向钙电流（ICa）参与窦房结细胞动作
3、电位4相自动除极的离子电流包括：动作电位4相除极早期的主要电流目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最主要的电流，因此又称为“起搏”电流伊伐布雷定减慢心率的机制有别于受体阻滞剂窦房结细胞毒蕈碱受体cAMPIK儿茶酚胺乙酰胆碱+-ICa,LICa,T-受体If副交感神经兴奋交感神经兴奋伊伐布雷定离子通道心脏电生理效应离子通道阻滞剂 If自律性（早期）伊伐布雷定受体阻滞剂ICa2+自律性（晚期）、传导性、收缩性维拉帕米地尔硫卓伊伐布雷定 5mg Bid减慢心率幅度约为基线心率的10-13%研究名称发表年代样本量基线心率(bpm)剂量(mg)心率降幅(bpm)降低百分比(以5mg Bid计)200
4、593980.17.514.311.9%20081091771.56.211.012.4%200988972.37.512.211.2%2010655879.76.410.910.7%20141910277.18.216.413.0%计算公式：心率降幅 基线心率 剂量 x 5 x 100%Eur J Heart Fail.2010;12:75-81.Eur Heart J.2005;26:25292536.Eur Heart J.2009;30:540-548.The Lancet,2008;372:807-816.N Engl J Med 2014;371:10911099.伊伐布雷定减慢心
5、率有助于心衰患者心肌收缩力改善对正常供体心脏和扩张型心肌病伴严重心力衰竭患者的离体乳头肌组织进行不同频率的刺激，以模拟不同心率水平，观察心肌收缩力与刺激频率之间的关系。研究发现随着刺激频率（即心率增快）增加，正常心肌收缩力逐渐增加，而严重心衰心肌收缩力逐渐下降。Bhm M,et al.Clin Invest.1992;70:421-5.心率加快可使健康人心肌收缩力增加，以代偿应激状态下的心输出量需求 心率加快可使心衰患者心肌收缩力下降，促进心功能恶化 对于衰竭的心脏，单纯减慢心率有助于间接提高心肌收缩力，改善心脏功能伊伐布雷定对心衰患者的心输出量不存在影响Eur J Heart Fail.20
6、08;10:550-555心率（bpm）和心搏出量（ml）心脏指数（l/min/m2）心率每博输出量伊伐布雷定心脏指数4小时后：小时后：心率：心率：-27%每搏舒出量：每搏舒出量：+51%心脏指数心脏指数 n=10，慢性心力衰竭患者(NYHA心功能III级；左心室射血分数217%）进行24小时血流动力学监测伊伐布雷定延长心脏舒张期时间，改善冠脉灌注Colin P,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2003;284:H676-H682.舒张期时间是冠状动脉灌注和左心室充盈的主要决定因素改善冠脉灌注水平增加每搏输出量动物试验(n=8)，交叉设计，随机注射生
7、理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，接受相同强度的运动平板试验，进行血流动力学参数测量。组别心率(bpm)生理盐水2225阿替洛尔1524*伊伐布雷定1515*伊伐布雷定2008;15:461-473.入院前未服用受体阻滞剂的患者：两组一旦患者稳定后就可以从起始低剂量(卡维地洛:3125 mg/12 小时或 6.伊伐布雷定 5mg Bid减慢心率幅度约为基线心率的10-13%Int J Cardiol.1992;70:421-5.每搏舒出量：+51%n=10，慢性心力衰竭患者(NYHA心功能III级；Swedberg K,et al.通过肝脏和肠道CYP3A4酶代谢Circulation 2007;
8、116:1482-1487Am J Physiol Heart Circ Physiol.伊伐布雷定 5mg Bid减慢心率幅度约为基线心率的10-13%伊伐布雷定:基于基线心率，在受体阻滞剂上加用起始剂量5mg bid及每48小时上调滴定一次直到7.我国心衰患者易损期内受体阻滞剂使用和心率控制仍不满意Eur Heart J.心衰住院患者出院后前3个月内死亡率和再入院率分别达 15%和 30%。2010;12:75-81.我国心衰患者易损期内受体阻滞剂使用和心率控制仍不满意Eur Heart J.Ivabradine phase I study in Chinese population,da
9、ta endorsed by CFDA伊伐布雷定联合受体阻滞剂优化心衰治疗1,2“受体阻滞剂治疗心衰的生物学效应需持续用药2-3个月才逐渐产生，初始用药主要产生的药理作用是抑制心肌收缩力，可能诱发和加重心衰。”-中国心力衰竭诊断和治疗指南20141.Pereira-Barretto AC.Adv Ther.2015 Oct;32(10):906-19.2.可兰特说明书 伊伐布雷定：作用机制与药理学特点伊伐布雷定临床应用证据主要内容伊伐布雷定优化心衰治疗Systolic Heart Failure treatment with the If Inhibitor Procoralan TrialI
10、f抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭临床研究 国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 6558例左室射血分数降低的中至重度慢性心力衰竭患者 首例患者于2006年10月入组 中国范围内有47家中心，341例患者入选 研究结果公布于 ESC 2010（斯德哥尔摩）研究结果发表于 Lancet 2010;376:875-885Swedberg K,et al.Eur J Heart Fail.2010;12:75-81.SHIFT研究入选标准年龄 18岁窦性心律心率 70 bpm 有心力衰竭症状，NYHA心功能IIIV级左心室收缩功能不全（EF 35%）缺血/非缺血性病因 过去12个月内因心力衰竭
11、恶化而入院治疗Swedberg K,et al.Eur J Heart Fail.2010;12:75-81.伊伐布雷定 5 mg bid基于心率与耐受性伊伐布雷定 2.5,5或7.5 mg bidSwedberg K,et al.Eur J Heart Fail.2010;12:75-81.SHIFT研究试验设计心血管死亡或因心衰恶化入院主要复合终点导入期7-30天D0D14D28M4每4个月随访一次同等剂量安慰剂，bidSHIFT试验是一项随机、双盲研究设计。入组6558例窦性心律HR70bpm，LVEF35%的慢性心力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访2
12、2.9个月。主要复合终点为心血管死亡或因心衰恶化入院；次要终点包括全因死亡、心血管死亡、心衰死亡及全因入院/心血管疾病入院。随访时间（月）403020100061218243018%累积发生率（%）安慰剂伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.750.90p0.00010 第2周 14812 16 20 24 28 32908070605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂心率（bpm）心源性死亡/心衰入院联合伊伐布雷定控制心率有助于心衰预后改善常规治疗+安慰剂常规治疗+伊伐布雷定SHIFT：随机双盲安慰剂平行对照研究。入组6558例窦性心律HR70bpm，LVEF35%的慢性心
13、力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月SHIFT Investigators.Lancet.2010 Sep 11;376(9744):875-85.3个月个月17年龄 65 岁 65 岁 性别 男性 女性 受体阻滞剂 否 是心衰原因 非缺血性 缺血性心功能NYHA 分级 NYHA II 级 NYHA III 或 IV级糖尿病 否 是高血压 否 是基线心率 77 bpm 77 bpm1.51.00.5HR伊伐布雷定组更佳安慰剂组更佳伊伐布雷定在预先指定亚组中的治疗作用Swedberg K,et al.Lancet.2010;基线心率75 bpm亚组全
14、因死亡/心血管死亡均显著降低17%1.00主要终点心血管死亡因心衰恶化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院0.76 0.68-0.850.83 0.71-0.970.70 0.61-0.800.61 0.46-0.810.83 0.72-0.960.82 0.75-0.900.79 0.71-0.880.200.00010.01660.00010.00060.01090.00010.00011.200.400.600.80有利于伊伐布雷定有利于安慰剂HR95%CIBhm M,et al.Clin Res Cardiol.2013 Jan;102(1):11-22.n=4150，shi
15、ft研究75 bpm亚组，慢性心力衰竭患者，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月P伊伐布雷定通过逆转左室重构改善心衰预后-1.9伊伐布雷定0-2-4-6-8p0.0001LVESVImL/m2p=0.002LVEDVI安慰剂European Heart Journal(2011)32,25072515.超声亚组分析n=6505，慢性心衰患者，窦性心率70bpm，在标准治疗基础上随机予伊伐布雷定或安慰剂治疗3.5年-7.9-0.9-7.0SHIFT中国亚组研究结果：伊伐布雷定显著降低主要复合终点44%n=225，慢性心力衰竭，HR75 b
16、pm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，平均随访15.9个月SHIFT Chinese subgroup analysis,accepted by Chin J Cardiol.2014中国 心衰指南推荐伊伐布雷定Am J Physiol Heart Circ Physiol.降低百分比(以5mg Bid计)Hidalgo Francisco J.SHIFT：随机双盲安慰剂平行对照研究。Nov 2019.Am J Physiol Heart Circ Physiol.JACC:Heart Failure.2010;12:75-81.SHIFT Chines
17、e subgroup analysis,accepted by Chin J Cardiol.伊伐布雷定临床应用证据2009;30:540-548.心率加快可使心衰患者心肌收缩力下降，促进心功能恶化通用名 盐酸伊伐布雷定片伊伐布雷定通过逆转左室重构改善心衰预后1658例因急性心衰入院的患者，记录出院时心率，随访观察一年，记录死亡率。早期控制心率有助于降低心衰患者死亡风险BNP(ng/ml)International Journal of Cardiology,2016;217:7-11.ESC 2016 心衰指南上调对伊伐布雷定的推荐级别血药浓度与高加索人不存在差异ESC 2016 心衰指南上
18、调对伊伐布雷定的推荐级别2016版指南推荐2012版指南推荐European Heart Journal.2016;doi:10.1093/eurheartj/ehw128经循证剂量或最大耐受量的受体阻滞剂、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治疗后，患者仍有症状，且LVEF 35%、窦性心率70次/分，应考虑使用伊伐布雷定降低心衰再住院与心血管死亡风险对不能耐受受体阻滞剂或存在禁忌证的有症状患者，且LVEF 35%、窦性心率70次/分，应考虑伊伐布雷定降低心衰再住院与心血管死亡风险，此类患者应同时接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治疗经目标剂量或最大耐受量的受体阻滞剂、AC
19、EI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治疗后，患者仍有症状（NYHA II-IV级），且射血分数35%、窦性心率70次/min，应考虑使用伊伐布雷定降低心衰再住院风险对不能耐受受体阻滞剂或存在该药禁忌证的有症状患者，且射血分数35%、窦性心率70次/min，可以考虑伊伐布雷定降低心衰再住院风险，此类患者应继续接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治疗ACC/AHA 2016 心衰指南推荐伊伐布雷定Yancy CW,et al.J Card Fail.2016;22(9):659-69.对于经常规治疗的 NYHA级且 LVEF 35%的有症状慢性 HFrEF 患者，在应用最大耐受剂量的受
20、体阻滞剂后静息窦性心率 70 次/分，推荐应用伊伐布雷定以降低其心衰住院风险。+伊伐布雷定：作用机制与药理学特点伊伐布雷定临床应用证据主要内容伊伐布雷定优化心衰治疗心衰患者出院早期死亡风险最高Solomon S et al.Circulation 2007;116:1482-1487CHARM研究事后分析，7599例因心衰住院治疗的患者，出院后不同时间因各种原因死亡的危险比。Nat Rev Cardiol.2015 Apr;12(4):220-9.出院后不同阶段再入院率，红色区域代表再入院最高危期，黄色区域代表再入院危险度相对较低的阶段，绿色区域代表假设的不可避免的再入院基线值。易损期（出院后
21、早期）平台期临终前期心衰住院患者出院后前3个月内死亡率和再入院率分别达 15%和 30%。这一出院后早期阶段被定义为“易损期”。心衰患者出院后3个月内被称为“易损期”心率增快导致易损期心衰患者死亡风险升高EVEREST研究：回顾性分析，纳入4133例因心衰恶化入院的患者，LVEF40%，平均随访9.9个月。研究按照存活时间分为三组：存活70bpm，EF70bpm，EF85 bpm8475 bpm7465 bpm6460 bpm早期控制心率有助于降低心衰患者死亡风险Stephen J et al.JACC:Heart Failure.2013;1:6:488-496.出院1周时心率出院4周时心率
22、窦房结细胞If电流：心率的决定因素Robinson RB,DiFrancesco D.Fundamental and Clinical Cardiology;NY;Marcel Decker;2001:151-170.T-型Ca 通道L-型Ca 通道K 通道If 通道通道窦房结窦房结离子通道I If f电流是动作电位电流是动作电位4 4期内向电流，内期内向电流，内流离子主要为流离子主要为Na+Na+，也有，也有K+K+参与，决参与，决定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，控制连续动作电位的间隔斜率，控制连续动作电位的间隔mVpA500-50ms0-50 Drug
23、 2004;64(16):1757SHIFT中国亚组研究结果：伊伐布雷定有助于心衰患者心功能改善41n=225，慢性心力衰竭，HR75 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，平均随访15.9个月与基线相比的血压变化P0.01心功能改善比例SHIFT Chinese subgroup analysis,accepted by Chin J Cardiol.伊伐布雷定易损期内临床应用随机对照研究CHARM研究事后分析，7599例因心衰住院治疗的患者，出院后不同时间因各种原因死亡的危险比。伊伐布雷定临床应用证据1992;70:421-5.Int J Card
24、iol.Eur J Heart Fail.伊伐布雷定易损期内临床应用随机对照研究基线心率 77 bpm糖尿病 否 是左心室射血分数217%）进行24小时血流动力学监测Hidalgo Francisco J.European Heart Journal.Br J Pharmacol.伊伐布雷定连续口服给药伊伐布雷定减慢心率有助于心衰患者心肌收缩力改善2010;12:75-81.伊伐布雷定选择性阻滞f通道减慢窦性心率Hidalgo Francisco J.ESC 2016 心衰指南上调对伊伐布雷定的推荐级别“Discharge is the START of the journey”Interna
25、tional Journal of Cardiology,2016;217:7-11.伊伐布雷定:基于基线心率，在受体阻滞剂上加用起始剂量5mg bid及每48小时上调滴定一次直到7.通用名 盐酸伊伐布雷定片商品名 可兰特/CORLENTOR规 格 5mg x 14片用 法 口服 5mg Bid起始 根据心率在 2.5mg-7.5mg Bid 之间调整药 代 口服给药后1小时血浆药物浓度达到峰值 连续口服给药，47天后药效达到稳态 通过肝脏和肠道CYP3A4酶代谢 血浆清除半衰期为11小时研究药物（伊伐布雷定）基本信息伊伐布雷定 5mg Bid减慢心率幅度约为基线心率的10-13%研究名称发表
26、年代样本量基线心率(bpm)剂量(mg)心率降幅(bpm)降低百分比(以5mg Bid计)200593980.17.514.311.9%20081091771.56.211.012.4%200988972.37.512.211.2%2010655879.76.410.910.7%20141910277.18.216.413.0%计算公式：心率降幅 基线心率 剂量 x 5 x 100%Eur J Heart Fail.2010;12:75-81.Eur Heart J.2005;26:25292536.Eur Heart J.2009;30:540-548.The Lancet,2008;372
27、:807-816.N Engl J Med 2014;371:10911099.伊伐布雷定减慢心率有助于心衰患者心肌收缩力改善对正常供体心脏和扩张型心肌病伴严重心力衰竭患者的离体乳头肌组织进行不同频率的刺激，以模拟不同心率水平，观察心肌收缩力与刺激频率之间的关系。研究发现随着刺激频率（即心率增快）增加，正常心肌收缩力逐渐增加，而严重心衰心肌收缩力逐渐下降。Bhm M,et al.Clin Invest.1992;70:421-5.心率加快可使健康人心肌收缩力增加，以代偿应激状态下的心输出量需求 心率加快可使心衰患者心肌收缩力下降，促进心功能恶化 对于衰竭的心脏，单纯减慢心率有助于间接提高心肌收
28、缩力，改善心脏功能伊伐布雷定对心衰患者的心输出量不存在影响Eur J Heart Fail.2008;10:550-555心率（bpm）和心搏出量（ml）心脏指数（l/min/m2）心率每博输出量伊伐布雷定心脏指数4小时后：小时后：心率：心率：-27%每搏舒出量：每搏舒出量：+51%心脏指数心脏指数 n=10，慢性心力衰竭患者(NYHA心功能III级；左心室射血分数217%）进行24小时血流动力学监测伊伐布雷定延长心脏舒张期时间，改善冠脉灌注Colin P,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2003;284:H676-H682.舒张期时间是冠状动脉灌注
29、和左心室充盈的主要决定因素改善冠脉灌注水平增加每搏输出量动物试验(n=8)，交叉设计，随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，接受相同强度的运动平板试验，进行血流动力学参数测量。组别心率(bpm)生理盐水2225阿替洛尔1524*伊伐布雷定1515*伊伐布雷定ESC 2016 心衰指南上调对伊伐布雷定的推荐级别2016版指南推荐2012版指南推荐European Heart Journal.2016;doi:10.1093/eurheartj/ehw128经循证剂量或最大耐受量的受体阻滞剂、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治疗后，患者仍有症状，且LVEF 35%、窦性心率70次/分
30、，应考虑使用伊伐布雷定降低心衰再住院与心血管死亡风险对不能耐受受体阻滞剂或存在禁忌证的有症状患者，且LVEF 35%、窦性心率70次/分，应考虑伊伐布雷定降低心衰再住院与心血管死亡风险，此类患者应同时接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治疗经目标剂量或最大耐受量的受体阻滞剂、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治疗后，患者仍有症状（NYHA II-IV级），且射血分数35%、窦性心率70次/min，应考虑使用伊伐布雷定降低心衰再住院风险对不能耐受受体阻滞剂或存在该药禁忌证的有症状患者，且射血分数70bpm，EF40%，经入院治疗24-48小时病情稳定后，随机分为受体阻滞剂常规治
31、疗组和受体阻滞剂+伊伐布雷定联合治疗组。Gheorghiade M,et al.血浆清除半衰期为11小时受体阻滞剂:两组在出院第14天及28天随访时继续上调滴定心衰住院患者出院后前3个月内死亡率和再入院率分别达 15%和 30%。2016;22(9):659-69.同等剂量安慰剂，bid联合伊伐布雷定控制心率有助于心衰预后改善受体阻滞剂:两组在出院第14天及28天随访时继续上调滴定心率加快可使健康人心肌收缩力增加，以代偿应激状态下的心输出量需求舒张期时间是冠状动脉灌注和左心室充盈的主要决定因素入院前未服用受体阻滞剂的患者：两组一旦患者稳定后就可以从起始低剂量(卡维地洛:3125 mg/12 小
32、时或 6.Bhm M,et al.CHARM研究事后分析，7599例因心衰住院治疗的患者，出院后不同时间因各种原因死亡的危险比。同等剂量安慰剂，bid适用于窦性心律且心率75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHA级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受-受体阻滞剂治疗时。观察到出院后三个月内死亡患者多表现为心率增快。2013 Jan;102(1):11-22.连续口服给药，47天后药效达到稳态Eur Heart J.伊伐布雷定优化心衰治疗1992;70:421-5.2016;22(9):659-69.Br J Pharmacol.延迟整流性钾电流（Ik）
33、Colin P,et al.N Engl J Med 2014;371:10911099.通用名 盐酸伊伐布雷定片Eur J Heart Fail.伊伐布雷定易损期内临床应用随机对照研究2008;10:550-555研究按照存活时间分为三组：存活3个月，存活3-12个月，存活超过1年。25 mg/12 小时,比索洛尔:1.2009;30:540-548.通过肝脏和肠道CYP3A4酶代谢EVEREST研究：回顾性分析，纳入4133例因心衰恶化入院的患者，LVEF40%，平均随访9.2003;284:H676-H682.心脏指数 伊伐布雷定易损期内临床应用随机对照研究舒张期时间是冠状动脉灌注和左心室充盈的主要决定因素动作电位4相除极早期的主要电流每搏舒出量：+51%2008;10:550-5551093/eurheartj/ehw128受体阻滞剂:两组在出院第14天及28天随访时继续上调滴定SHIFT研究入选标准6558例左室射血分数降低的中至重度慢性心力衰竭患者对不能耐受受体阻滞剂或存在该药禁忌证的有症状患者，且射血分数35%、窦性心率70次/min，可以考虑伊伐布雷定降低心衰再住院风险，此类患者应继续接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治疗心率加快可使心衰患者心肌收缩力下降，促进心功能恶化ESC 2016 心衰指南上调对伊伐布雷定的推荐级别
