1、目目 录录 IL-11应用史应用史 产品简介产品简介 百杰依结构百杰依结构 作用机理作用机理 临床前研究临床前研究 百杰依特点百杰依特点 I期临床研究期临床研究 II期临床研究期临床研究 III期临床研究期临床研究产品简介产品简介临床研究临床研究1血小板减少症的治疗血小板减少症的治疗大剂量化疗大剂量化疗及其他原因及其他原因血小板减血小板减少症少症出血、死亡出血、死亡输注血小输注血小板或全血板或全血降低化疗降低化疗剂量剂量推迟化疗推迟化疗时间时间增加感染血源增加感染血源性疾病的机会性疾病的机会增加癌细胞生增加癌细胞生长或扩散长或扩散传统方法传统方法及时准确使用重组人白及时准确使用重组人白介素介素
2、-11衍生物衍生物缩短血小板缩短血小板降低的时间，降低的时间，减少血小板减少血小板降低的幅度降低的幅度确保化疗按确保化疗按时进行时进行新选择新选择2rhIL-11rhIL-11认识及应用史认识及应用史n1990年年Paul S.R.发现白介素发现白介素-11(Interleukin-11)n1991年年IL-11在美国基因克隆成功，并转入大肠杆菌成功表达在美国基因克隆成功，并转入大肠杆菌成功表达n1992年年12月在美国进入月在美国进入期临床研究期临床研究n1993年年12月进入月进入期临床研究期临床研究n1995年年11月进入月进入期临床研究期临床研究n1997年美国年美国GI(Geneti
3、cs Institute)公司白介素公司白介素-11（Neumega）获得）获得在美国上市。在美国上市。截止目前，美国截止目前，美国FDA批准的唯一升高血小板的药物批准的唯一升高血小板的药物n1999年百杰依立项，并列入国家年百杰依立项，并列入国家”863”重大科技专项重大科技专项n2000年进入临床研究年进入临床研究,2005年年12月完成临床研究月完成临床研究n2008年中国上市年中国上市3白介素白介素-11-11分子结构分子结构n 白介素白介素-11-11：从灵长类动物骨髓基：从灵长类动物骨髓基 质细胞中发现的血小板生成因子质细胞中发现的血小板生成因子n 人体内的白介素人体内的白介素-1
4、1-11由原始骨髓基由原始骨髓基 质细胞系产生。质细胞系产生。n 白介素白介素-11-11的结构特征：由的结构特征：由4 4个个螺螺 旋结构组成，对热稳定，但在酸性旋结构组成，对热稳定，但在酸性 条件下易被水解灭活。条件下易被水解灭活。4百杰依结构特点百杰依结构特点项目项目人白介素人白介素-11-11重组人白介素重组人白介素-11-11百杰依（重组人白介素百杰依（重组人白介素-11-11衍生物）衍生物）来源来源骨髓基质细胞产生骨髓基质细胞产生基因重组基因重组基因重组基因重组氨基酸数氨基酸数178178177177169169结构情况结构情况人人IL-11IL-11的的cDNAcDNA编码编码1
5、99199个氨基酸组成的前个氨基酸组成的前肽，其中含肽，其中含2121个氨基酸个氨基酸残基组成疏水性信号序残基组成疏水性信号序列。由列。由4 4个个螺旋结构螺旋结构组成，对热稳定，但在组成，对热稳定，但在酸性条件下易被水解灭酸性条件下易被水解灭活。活。与人与人-11-11比比较，仅较，仅N N端缺失第端缺失第一个脯氨酸。一个脯氨酸。与人白介素与人白介素-11-11比较：比较：N N端缺端缺失失9 9个氨基酸；将第个氨基酸；将第1010位氨基位氨基酸突变为丙氨酸。酸突变为丙氨酸。分子量分子量19144D19144D19000D19000D18178D18178D表达系统表达系统Thioredox
6、in Thioredoxin 用用EKEK酶切酶切GST GST 用凝血酶切用凝血酶切5作用机理作用机理诱诱导导增殖增殖分化分化刺刺激激成熟成熟分化分化增殖增殖分化分化刺刺激激多能造血干细胞多能造血干细胞髓系干细胞髓系干细胞巨核祖细胞巨核祖细胞巨核细胞巨核细胞血小板血小板百杰依百杰依（重组人白介素重组人白介素-11衍生物）衍生物）血小板计数增加血小板计数增加改善造血微循环改善造血微循环促进血小板生成促进血小板生成6体外生物学体外生物学药效试验药效试验小鼠小鼠结果结果结论结论 可促进骨髓巨核系细胞的集可促进骨髓巨核系细胞的集落的形成，同时对较早期的髓落的形成，同时对较早期的髓系祖细胞和红细胞系祖
7、细胞的系祖细胞和红细胞系祖细胞的分化与增殖也有一定的作用分化与增殖也有一定的作用 百杰依百杰依刺激刺激CFU-Mix,CFU-MEG,CFU-GM和和BFU-E集落形成集落形成 百杰依百杰依强于对照药物强于对照药物Neumega 百杰依百杰依50、100、200、400 ug/kg四个剂量组可治疗小鼠因四个剂量组可治疗小鼠因5-FU化疗引起的血小板减少症化疗引起的血小板减少症 百杰依百杰依能促进小鼠血小板减能促进小鼠血小板减少症的恢复少症的恢复 百杰依百杰依50、100ug/kg两个剂两个剂量组可治疗猕猴因卡铂化疗引量组可治疗猕猴因卡铂化疗引起的血小板减少症起的血小板减少症百杰依可百杰依可明显
8、提高注射卡铂明显提高注射卡铂猕猴血小板计数的最低值和缩猕猴血小板计数的最低值和缩短血小板减少症的持续时间短血小板减少症的持续时间药效试验药效试验猕猴猕猴百杰依临床前研究百杰依临床前研究-药效学药效学n 药效学实验表明，百杰依疗效确切，部分效应指标可强于国外同类产品药效学实验表明，百杰依疗效确切，部分效应指标可强于国外同类产品7小鼠分别一次尾静脉或皮下注射百杰依小鼠分别一次尾静脉或皮下注射百杰依 25 mg/kg（人临床用量最大剂量的（人临床用量最大剂量的500倍（体重倍（体重比）或比）或41倍（体表面积）和倍（体表面积）和37.50 mg/kg（人临床用量（人临床用量（50g/kg）的）的75
9、0倍（体重比）倍（体重比）或或61倍（体表面积）倍（体表面积）即刻毒性反应主要表现为活动减少、眼睑即刻毒性反应主要表现为活动减少、眼睑下垂、其后卧笼不动，下垂、其后卧笼不动，2小时后恢复活动小时后恢复活动各组动物均未发生死亡各组动物均未发生死亡急性毒性实验急性毒性实验猕猴皮下注射百杰依长毒研究猕猴皮下注射百杰依长毒研究:皮下给药给皮下给药给药药60天，天，100g/kg/d组无明显毒副作用；组无明显毒副作用；300 g/kg/d组对动物的食欲、体重有一定影响，组对动物的食欲、体重有一定影响，ALP、BUN、BI、Fe指标有所升高，表明该指标有所升高，表明该剂量有一定毒性；剂量有一定毒性；100
10、0 ukd组还可观察到心电组还可观察到心电图变化，为明显中毒剂量。图变化，为明显中毒剂量。大鼠皮下注射大鼠皮下注射rhIL-11衍生物长毒研究衍生物长毒研究:皮下皮下给药给药45天天.150g/kg/d为安全剂量为安全剂量;450ukd可可出现轻度毒性；出现轻度毒性；1350g/kg/d能使动物产生明能使动物产生明显毒性反应，故为该药的中毒剂量显毒性反应，故为该药的中毒剂量各组指标的变化在停药后可恢复正常各组指标的变化在停药后可恢复正常长期毒性实验长期毒性实验百杰依临床前研究百杰依临床前研究-毒理学毒理学n 百杰依临床剂量范围内，安全性可靠百杰依临床剂量范围内，安全性可靠8临床试验临床试验-（
11、药代动力学）（药代动力学）试验结论试验结论百杰依两种剂量的主要药代动力学参数分别为百杰依两种剂量的主要药代动力学参数分别为Tmax为为（1.760.80）和（）和（2.491.20）h；Cmax为（为（25.504.98）和）和（18.285.82）ng/ml；T1/2为（为（6.330.76）和（）和（5.140.92）h；AUC为（为（277.1040.79）和（）和（189.3854.27）ng/ml体内过程符合一室模型体内过程符合一室模型研究结果表明百杰依和国外同类产品白介素研究结果表明百杰依和国外同类产品白介素-11相比，体内代谢参相比，体内代谢参数略有差异，可能与结构改进后分子量略
12、小有关数略有差异，可能与结构改进后分子量略小有关试验方法试验方法16例健康受试者，男女各半，随机分为例健康受试者，男女各半，随机分为2组。注射用重组人白介素组。注射用重组人白介素-11衍生物注射剂量分别为衍生物注射剂量分别为25g/kg和和40g/kg。定时采血。利用酶。定时采血。利用酶标仪测定不同时间血浆中重组人白介素标仪测定不同时间血浆中重组人白介素-11衍生物浓度。采用衍生物浓度。采用Win Nonlin软件进行房室模型拟合，求算药代动力学参数软件进行房室模型拟合，求算药代动力学参数试验单位试验单位 中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 汤致强汤致强 教授教授90.005.001
13、0.0015.0020.0025.0001020304050时 间(hr)血药浓度(ng/ml)40ug/ml25ug/ml16名健康受试者皮下注射百杰依后的名健康受试者皮下注射百杰依后的平均药时曲线平均药时曲线10项目项目Tmax(hr)Cmax(ng/ml)AUC(nghr/ml)T1/2(hr)百杰依皮下注射百杰依皮下注射25g/kg2.491.2018.285.82189.3854.275.140.92国外白介素国外白介素-11 25g/kg3.01.08.11.3115108.02.1百杰皮下注射百杰皮下注射40g/kg1.760.8025.504.98277.1040.796.33
14、0.76国外白介素国外白介素-11 50g/kg2.71.219.03.2242198.10.5国外白介素国外白介素-11-11与百杰依药代参数比较与百杰依药代参数比较11临床试验临床试验-I I期临床研究（安全性）期临床研究（安全性）试验结论试验结论初步疗效观察：在初步疗效观察：在10、25、40、60g/kg/d 四个剂量水平均有效病例。血四个剂量水平均有效病例。血小板恢复正常的时间在小板恢复正常的时间在3-11天，中位时间为天，中位时间为5天，而且恢复正常后连续复查，天，而且恢复正常后连续复查，血小板未再降低，而国外白介素血小板未再降低，而国外白介素-11血小板恢复正常所需时间为血小板恢
15、复正常所需时间为10-14天，在天，在大于大于25g/kg时才有效，因此本实验初步显示采用的注射用重组人白介素时才有效，因此本实验初步显示采用的注射用重组人白介素-11衍生物可能对血小板降低更有效，时间更短，在较低剂量可以明显升高血小衍生物可能对血小板降低更有效，时间更短，在较低剂量可以明显升高血小板。板。安全性评价：临床观察到的毒性发应主要为：肌肉关节疼痛，乏力，手足安全性评价：临床观察到的毒性发应主要为：肌肉关节疼痛，乏力，手足肿胀，颜面部及四肢浮肿，发热，头痛，睾丸触痛，心悸，鼻炎，失眠，恶肿胀，颜面部及四肢浮肿，发热，头痛，睾丸触痛，心悸，鼻炎，失眠，恶心等。心等。试验方法试验方法百杰
16、依由初始剂量百杰依由初始剂量10g/kg/d开始逐级增加，分为开始逐级增加，分为25、40、60、80g/kg/d等五个剂量组，每剂量水平等五个剂量组，每剂量水平3例。百杰依每例。百杰依每1mg以以1ml无无菌生理盐水溶解稀释，皮下注射连续菌生理盐水溶解稀释，皮下注射连续10天或血小板计数天或血小板计数300109/L试验单位试验单位 中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪冯奉仪 教授教授 王兴元王兴元 教授教授12国外白介素国外白介素-11-11与百杰依（白介素与百杰依（白介素-11-11衍生物）比较衍生物）比较项项 目目白介素白介素-11 (n=16)-11 (n=16)百杰
17、依百杰依 (n=16)(n=16)有效剂量有效剂量25g/kg25g/kg10g/kg10g/kgMTDMTD75g/kg75g/kg60g/kg60g/kgDLTDLT肌肉关节疼痛肌肉关节疼痛肌肉关节疼痛和乏力肌肉关节疼痛和乏力出现疗效时间出现疗效时间10-1410-14天天(median:12)(median:12)3-113-11天天 (median:5)(median:5)有无高凝病例有无高凝病例有有(脑梗塞脑梗塞,100,100g/kg)g/kg)无（无（60 60 g/kgg/kg）13产品特点产品特点-1-1n 百杰依与白介素百杰依与白介素-11-11比较比较:对分子结对分子结
18、构和表达系统进行了改进，分子量构和表达系统进行了改进，分子量 更小，比活更高更小，比活更高n 国家一类新药国家一类新药n 产品获得国家发明专利，拥有自主产品获得国家发明专利，拥有自主 知识产权知识产权结构有结构有创新创新14产品特点产品特点-2-2n成功的分子结构改进，使得百杰依：成功的分子结构改进，使得百杰依：起效剂量更小（起效剂量更小（25g/kg25g/kg）起效时间更短起效时间更短 疗程更短（疗程更短（1010天）天）起效更起效更迅速迅速15产品特点产品特点-3-3nI-IIII-III期临床研究表明：期临床研究表明：p 百杰依可以显著提高肿瘤病人 化疗中血小板的数量p 缩短血小板降低的时间p 改善血小板降低的幅度p 减少血小板输注需求疗效更确切疗效更确切16产品特点产品特点-4-4使用更安全使用更安全n I-III I-III期临床研究表明：期临床研究表明：用药剂量为用药剂量为25g/kg/d,25g/kg/d,小于同类品种小于同类品种百杰依临床使用，不良反应轻微，患百杰依临床使用，不良反应轻微，患者耐受性好者耐受性好17 谢谢 谢！谢！18
