1、IV期临床试验设计与实施案例期临床试验设计与实施案例姚姚 晨晨北京大学北京大学 临床研究所临床研究所北京大学第一医院医学统计室北京大学第一医院医学统计室内容内容21概念2方案基本内容及实施案例3期临床试验设计特点4上市后研究存在问题内容内容31概念2方案基本内容及实施案例3期临床试验设计特点4上市后研究存在问题期临床试验概念的变革期临床试验概念的变革 1999年：年：新药上市后监测，在广泛使用条新药上市后监测，在广泛使用条件下考虑疗效和不良反应。件下考虑疗效和不良反应。2002年：年：新药上市后由申请人自主进行的新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用其目
2、的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和条件下的药物的疗效和 不良反应；评价在不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。系；改进给药剂量等。4期临床试验概念的变革期临床试验概念的变革 2005年：年：新药上市后由申请人进行的应用新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。及改进给药剂量等。2007年：年：新药上市后应
3、用研究阶段。新药上市后应用研究阶段。其目其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。等。5ICH E9 认为认为 期临床试验：期临床试验：治疗探索性（治疗探索性（Therapeutic Exploratory）期临床试验：治疗确证性期临床试验：治疗确证性(Therapeutic Confirmatory)期临床试验：治疗应用性期临床试验：治疗应用性(Therapeutic Use)期临床试验同期临床试验同期、期、期同
4、样重要。期同样重要。6为什么要进行为什么要进行期临床期临床 上市前试验的局限性上市前试验的局限性 上市前研究未解决的问题上市前研究未解决的问题 上市后的监测中，出现新的或者与之前试验不一上市后的监测中，出现新的或者与之前试验不一致的信号致的信号(signals)进一步对安全性的考虑进一步对安全性的考虑 建立风险建立风险-收益差额模型收益差额模型 更多的了解使用方法、处方的制定、依从性和其更多的了解使用方法、处方的制定、依从性和其他医生，病人的行为等情况他医生，病人的行为等情况 建立风险管理程序建立风险管理程序7期临床试验目的期临床试验目的 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不考察在广泛使用条件
5、下的药物的疗效和不良反应；良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；风险关系；针对药品注册前因样本量小和时间所限未针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究，内能考察和解决的假说和问题进行研究，内容包括药物长期效果和毒性、药物次要作容包括药物长期效果和毒性、药物次要作用、具体的给药方案（如剂量）、药物相用、具体的给药方案（如剂量）、药物相互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。8内容内容91概念2方案基本内容3期临床试验设计特点4上市后研究存在问题方案内容方案内容 IV期临床试验研究方案草
6、案，包括：期临床试验研究方案草案，包括：研究研究题目题目、研究目的研究目的、研究周期研究周期、方案版本方案版本与与编号编号、研究设计研究设计（包括研究方法、研究对象、样本量、用药方案、有效性评价指标、安全性评价指标等）、）、统计分析计划统计分析计划、试验进度安排试验进度安排、研究负责人研究负责人、参加单位参加单位、联络员联络员等内容；等内容；10方案内容方案内容 临床试验批件临床试验批件 通过伦理委员会通过伦理委员会 知情同意书知情同意书11方案内容方案内容-研究方法研究方法 开放试验，不要求设对照组开放试验，不要求设对照组 但，采用何种设计应根据试验目的而定。但，采用何种设计应根据试验目的而
7、定。安全性安全性-可不设置对照组可不设置对照组 疗效评价疗效评价-需要对照组需要对照组 相应的随机、盲法等方法的应用相应的随机、盲法等方法的应用12方案内容方案内容-研究对象研究对象 宽松的入选排除标准宽松的入选排除标准 有关病例入选标准、排除标准、疗效评价有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参标准、不良反应评价标准等各项标准可参考考II期临床试验的设计要求期临床试验的设计要求，但是较，但是较、期临床试验，可放宽标准。期临床试验，可放宽标准。但针对特殊人群的但针对特殊人群的期试验，应在相应人期试验，应在相应人群中完成群中完成13方案内容方案内容-研究对象研究对
8、象 登记研究登记研究 疾病登记疾病登记：拥有同一种疾病的病人：拥有同一种疾病的病人 产品登记：服用某种药品或使用某种器械的病产品登记：服用某种药品或使用某种器械的病人人 健康服务登记健康服务登记14方案内容方案内容-样本量样本量 病例数：病例数：2000例例 应计算符合统计学要求的样本量应计算符合统计学要求的样本量 最小样本量需求：最小样本量需求：“3法则法则”15ADR总体发生率、发现率总体发生率、发现率(至少发现至少发现1例例)与样本数关系与样本数关系方案内容方案内容-样本量样本量 庞大的病例数是因为庞大的病例数是因为期临床试验其主要期临床试验其主要指标为发生率比较低或与对照组比较接近指标
9、为发生率比较低或与对照组比较接近的终点事件（如死亡），只有增加样本量的终点事件（如死亡），只有增加样本量才能得到阳性结果，从而弥补上市前试验才能得到阳性结果，从而弥补上市前试验组与对照组的显著性差异不大的问题。组与对照组的显著性差异不大的问题。16方案内容方案内容-主要指标主要指标 安全性评价：则为安全性指标安全性评价：则为安全性指标 方案中应提出明确的定义、时间点、选择方案中应提出明确的定义、时间点、选择理由、质量控制、统计方法等理由、质量控制、统计方法等17方案内容方案内容-合并用药合并用药 不像不像、期试验，对合并用药有严格的期试验，对合并用药有严格的规定。规定。除说明书中提到的药物禁忌
10、外，合并用药除说明书中提到的药物禁忌外，合并用药均可使用。均可使用。可考虑与其它药物合并使用进行分组。可考虑与其它药物合并使用进行分组。18实施案例实施案例 XXX降糖新药（注册分类为一类新药）降糖新药（注册分类为一类新药）已批准上市已批准上市 试验方案名称：多中心、开放性试验评价试验方案名称：多中心、开放性试验评价XXX降糖药物单一治疗、联合应用二甲双降糖药物单一治疗、联合应用二甲双胍或磺酰脲类药物治疗胍或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安型糖尿病患者的安全性和有效性。全性和有效性。样本例数：样本例数：240019内容内容201概念2方案基本内容及实施案例3期临床试验设计特点4上市后研究存在
11、问题期临床试验方案设计的特点期临床试验方案设计的特点 因病例数众多，因病例数众多，期临床试验可以设计成期临床试验可以设计成多个试验，用于不同的人群，特别是对特多个试验，用于不同的人群，特别是对特殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者），合并不同的治疗方案，证明不不全者），合并不同的治疗方案，证明不同的结论和对照不同的竞争药物，考察疗同的结论和对照不同的竞争药物，考察疗效则需要随机对照，若只是考察安全性即效则需要随机对照，若只是考察安全性即可以进行开放试验。可以进行开放试验。21临床试验（临床试验（、期）期）VS.观察性研究和观察性研究和期临床期临床无暴露
12、有暴露疾病（无）疾病（有）无暴露有暴露疾病疾病危险因素暴露情况临床试验临床试验队列研究队列研究/登记研究登记研究病例对照研究病例对照研究IV两种方法的比较两种方法的比较23统计分析方法统计分析方法 控制混杂的几种方法控制混杂的几种方法 随机化随机化(临床试验临床试验)限制限制 只收集同类人群数据只收集同类人群数据 匹配匹配 选择与病例相匹配的对照选择与病例相匹配的对照 分层分析分层分析 统计学模型统计学模型 敏感度分析敏感度分析 倾向性评分分析方法（倾向性评分分析方法（Propensity scores）边际结构模型（边际结构模型（Marginal structural models）工具变量
13、分析（工具变量分析（Instrumental variable analysis）24内容内容251概念2方案基本内容及实施案例3期临床试验设计特点4上市后研究存在问题药企为申办者药企为申办者 上市前研究上市前研究-科学科学/政策导向政策导向 上市后研究上市后研究市场导向市场导向26药企为申办者药企为申办者 期临床试验期临床试验在市场的控制下在市场的控制下 一个抗抑郁药一个抗抑郁药19/21 个研究呈现出好的个研究呈现出好的结果。结果。比竞争者更低的剂量比竞争者更低的剂量 不同的服药时间不同的服药时间 简单的（服药）条件简单的（服药）条件 无双盲无双盲27药企为申办者药企为申办者 变相广告变相
14、广告 播种研究播种研究-指申办方有偿或无偿的向医生提指申办方有偿或无偿的向医生提供上市后的药品使他们熟悉新药品的用途供上市后的药品使他们熟悉新药品的用途，鼓励医生多开处方达到促销目的而收集，鼓励医生多开处方达到促销目的而收集资料的研究。资料的研究。设计问题设计问题 组织问题组织问题28结论结论 申办者应该采取多种措施消除有关方面（申办者应该采取多种措施消除有关方面（包括医院、受试者、监管机构）对新药的包括医院、受试者、监管机构）对新药的期临床试验兼有促销目的的疑虑，以利期临床试验兼有促销目的的疑虑，以利于于期临床试验的进行。所以，应该将促期临床试验的进行。所以，应该将促销目的排除于销目的排除于期临床试验之外，真正的期临床试验之外，真正的进行广泛人群的安全性、有效性研究。进行广泛人群的安全性、有效性研究。2930Thank you!
