1、美金刚的作用机制和临床研究美金刚的作用机制和临床研究山东大学第二医院山东大学第二医院 毕建忠毕建忠2阿尔茨海默病的谷氨酸学说及阿尔茨海默病的谷氨酸学说及美金刚的作用机制美金刚的作用机制美金刚的神经保护作用美金刚的神经保护作用美金刚的临床研究美金刚的临床研究3阿尔茨海默病的谷氨酸学说及阿尔茨海默病的谷氨酸学说及美金刚的作用机制美金刚的作用机制4记忆的形成需要海马环路的激活记忆的形成需要海马环路的激活5长时程增强长时程增强 强刺激谷氨酸能突触强刺激谷氨酸能突触激活激活 NMDA受体受体突触的可塑性突触的可塑性,LTP学习和记忆学习和记忆长时程增强长时程增强(LTP)代表记忆形成时的突触变化代表记忆
2、形成时的突触变化6 谷氨酸谷氨酸l 脑中含量最多的兴奋性神经递质脑中含量最多的兴奋性神经递质(70%神经元表达谷氨神经元表达谷氨酸受体酸受体)l 所有细胞都含有谷氨酸所有细胞都含有谷氨酸l 谷氨酸参与脑的智能活动如记忆和认知谷氨酸参与脑的智能活动如记忆和认知l 过度激活引起神经毒性过度激活引起神经毒性HOOCCOOHNH2由谷氨酸激活的由谷氨酸激活的NMDA受体是诱导受体是诱导LTP的关键的关键7NMDA受体受体AMPA受体受体Ca2+NMDA受体激活调节信号传导水平受体激活调节信号传导水平信号传导信号传导信号调节信号调节8NMDA 受体的作用受体的作用l NMDA 受体活化是形成LTP所需要
3、的Danysz et al 2000Mg2+GlutamateCalciumAMPA受体突触前神经元突触后神经元NMDA受体Na+Ca2+9NMDA 受体受体AMPA 受体受体谷氨酸谷氨酸镁镁+-+Na-+Ca2+Ca2+Ca2+水平水平Ca2+通过通过NMDA受体内流需要谷氨受体内流需要谷氨酸的结合和神经元的去极化酸的结合和神经元的去极化10正常谷氨酸能神经传导正常谷氨酸能神经传导 I静息状态下的神经元静息状态下的神经元1.1.在静息状态下，突触后在静息状态下，突触后神经元是处于极化状神经元是处于极化状态的，态的，Mg2+Mg2+离子则离子则阻断阻断NMDANMDA受体的阳离受体的阳离子通道
4、子通道2.2.突触后神经元的细胞内突触后神经元的细胞内CaCa2+2+离子水平是低的离子水平是低的3.3.突触后神经元未接收到突触后神经元未接收到信号，所以背景噪音信号，所以背景噪音是低的是低的Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸NMDA 受体Mg2+阻断离子通道突触间隙突触前神经元突触后神经元背景噪音低噪音11突触活化突触活化1.1.从突触前神经元释放的谷从突触前神经元释放的谷氨酸导致突触内的一过性氨酸导致突触内的一过性浓度升高浓度升高2.2.由于非由于非NMDANMDA谷氨酸受体的谷氨酸受体的活化，突触后细胞膜变为活化，突触后细胞膜变为去极化状态去极化状态3.3.去极化使去极化使Mg2+Mg2+离
5、子以电离子以电压敏感性作用的形式离开压敏感性作用的形式离开NMDANMDA受体受体4.4.Ca2+Ca2+流入突触后神经元流入突触后神经元细胞内细胞内5.5.细胞内信号转导瀑布被启细胞内信号转导瀑布被启动动正常谷氨酸能神经传导正常谷氨酸能神经传导 II142523Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸噪音信号mM 谷氨酸Ca2+在存在背景噪音的情况下检测到信号；足够的信燥比诱导LTP形成12 阿尔茨海默病的谷氨酸学说阿尔茨海默病的谷氨酸学说谷氨酸系统尤其是谷氨酸系统尤其是NMDA 受体的过度激活受体的过度激活兴奋毒性神经元死亡兴奋毒性神经元死亡突触可塑性受损引起认知功能下降突触可塑性受损引起认知功能下降
6、在阿尔茨海默病中，谷氨酸能突触的活性可能升高了在阿尔茨海默病中，谷氨酸能突触的活性可能升高了13谷氨酸在谷氨酸在AD兴奋毒性中的作用兴奋毒性中的作用Mller et al 1995l谷氨酸摄取减少谷氨酸摄取减少l谷氨酸释放增加谷氨酸释放增加l膜电位降低膜电位降低l丧失丧失 Ca2+稳态稳态能量不足能量不足Ca2+作作为第二为第二信使信使Ca2+作为一作为一种细胞死亡种细胞死亡的调节剂的调节剂谷氨酸作为一种谷氨酸作为一种生理功能调节剂生理功能调节剂谷氨酸作为一谷氨酸作为一种兴奋毒素种兴奋毒素谷氨酸谷氨酸 由神经递质变为神经毒素由神经递质变为神经毒素14AD的谷氨酸能传导的谷氨酸能传导 I持续的病
7、态活化持续的病态活化1.1.静息状态下突触间隙静息状态下突触间隙的谷氨酸水平升高的谷氨酸水平升高2.2.突触后细胞膜部分去突触后细胞膜部分去极化极化 3.3.一些一些Mg2+Mg2+离子离开离子离开N NMDAMDA受体通道受体通道4.4.Ca2+Ca2+离子流入突触离子流入突触后神经元后神经元5.5.不适当的信号转导瀑不适当的信号转导瀑布产生布产生“背景噪音背景噪音”132425Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸Ca2+M 谷氨酸部分去极化导致背景噪音升高噪音15AD的谷氨酸能传导的谷氨酸能传导 II不能检测到突触信号不能检测到突触信号1.1.由突触前神经元释放的谷由突触前神经元释放的谷氨酸可导致
8、突触内的谷氨氨酸可导致突触内的谷氨酸浓度一过性升高酸浓度一过性升高。2.2.已经部分去极化的突触后已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化。细胞膜进一步去极化。3.3.Ca2+Ca2+离子经离子通道的离子经离子通道的内流增加。内流增加。4.4.突触后的突触后的Ca2+Ca2+离子浓度离子浓度进一步升高，但是却不能进一步升高，但是却不能在已经升高的背景水平下在已经升高的背景水平下检测到信号，由此影响到检测到信号，由此影响到LTPLTP的形成。的形成。12243Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸噪音信号Ca2+mM 谷氨酸背景噪音增加使信号检测的功能出现异常(信噪比不足以突出信号)持续升高的Ca2+离子
9、水平使神经元变性16用美金刚治疗用美金刚治疗AD的的谷氨酸谷氨酸能传导能传导 I美金刚对持续病态激活状美金刚对持续病态激活状态的保护态的保护1.1.美金刚与美金刚与NMDANMDA受体通道受体通道结合，并将其阻断结合，并将其阻断2.2.病理状态下未受控制的病理状态下未受控制的突触前谷氨酸持续释放突触前谷氨酸持续释放3.3.微摩浓度的谷氨酸导致微摩浓度的谷氨酸导致突触后去极化受限突触后去极化受限4.4.这样的作用不足以让美这样的作用不足以让美金刚离开金刚离开NMDANMDA受体通道受体通道5.NMDA5.NMDA通道在静息状态下通道在静息状态下仍处于阻断状态仍处于阻断状态332451Mg2+谷氨
10、酸钙离子氨基己酸美金刚M 谷氨酸美金刚降低背景噪音噪音噪音17美金刚使突触信号检测恢复美金刚使突触信号检测恢复1.1.谷氨酸的释放导致突触谷氨酸的释放导致突触内的谷氨酸水平一过性内的谷氨酸水平一过性升高（微摩级）升高（微摩级）2.2.已经部分去极化的突触已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化后细胞膜进一步去极化3.3.美金刚从离子通道上一美金刚从离子通道上一过性脱离过性脱离4.4.Ca2+Ca2+离子流入突触后神离子流入突触后神经元内经元内5.5.升高的升高的Ca2+Ca2+离子水平启离子水平启动信号转导瀑布，促进动信号转导瀑布，促进LTPLTP形成，缓解痴呆症状形成，缓解痴呆症状噪音噪音1
11、22345Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸美金刚信号信号Ca2+mM 谷氨酸信号可被检测到，突触变形性恢复，学习和记忆形成。用美金刚治疗用美金刚治疗AD的的谷氨酸谷氨酸能传导能传导 II18阿尔茨海默病阿尔茨海默病 正常状态正常状态阿尔茨海默病阿尔茨海默病+美金刚美金刚美金刚的抑制作用为电压依从性美金刚的抑制作用为电压依从性美金刚的非结合作用产生最佳抑制动力学美金刚的非结合作用产生最佳抑制动力学美金刚减少美金刚减少NMDA受体信号传导的干受体信号传导的干扰，而非信号本身扰，而非信号本身19美金刚的作用机制美金刚的作用机制 总结总结 美金刚是一种电压依赖性、中亲和度、非竞争性美金刚是一种电压依赖性、
12、中亲和度、非竞争性NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂 在阿尔茨海默病患者的大脑中，升高的谷氨酸水在阿尔茨海默病患者的大脑中，升高的谷氨酸水平有可能导致细胞膜的部分去极化，平有可能导致细胞膜的部分去极化，Ca2+通过通过NMDA受体内流增加，从而产生受体内流增加，从而产生“背景噪音背景噪音”,持持续升高的钙离子水平还会导致神经变性续升高的钙离子水平还会导致神经变性 在病理状态下，美金刚可以防止在病理状态下，美金刚可以防止Ca2+离子经离子经NMDA通道的内流，拮抗谷氨酸的兴奋性毒性。通道的内流，拮抗谷氨酸的兴奋性毒性。但是由于美金刚具有电压依赖性，在生理刺激下但是由于美金刚具有电压依赖性，在生理刺激下
13、受体激活可不受其影响受体激活可不受其影响20美金刚的神经保护作用美金刚的神经保护作用21-淀粉样蛋白淀粉样蛋白炎症炎症代谢性应激代谢性应激自由基自由基Tau 蛋白蛋白磷酸化磷酸化 NMDA 受体受体细胞死亡细胞死亡谷氨酸可能参与各种刺激总合所致的谷氨酸可能参与各种刺激总合所致的神经毒性神经毒性细胞存活细胞存活22Willard et al,(2000)Exp.Brain Res.134,58-65美金刚皮下注射美金刚皮下注射20 mg/kg/day%皮质皮质ChAT活性降低活性降低-25-20-15-10-505*p0.002*ControlLPSLPS+memantine在脑慢性炎症模型中，
14、美金刚保护在脑慢性炎症模型中，美金刚保护胆胆碱能神经元碱能神经元23美金刚减少小胶质细胞的活化美金刚减少小胶质细胞的活化LPSLPS+memantineControlLPSLPS+memantine24在在APP/PS1转基因小鼠，转基因小鼠，美金刚减美金刚减少淀粉样蛋白沉积少淀粉样蛋白沉积新目标识别试验新目标识别试验APP/PS1 tg斑块染色斑块染色APP/PS1 tg+memantineWisniewski et al.ICAD 2006 25NGF Ab胆碱能缺乏胆碱能缺乏tau蛋白磷酸化蛋白磷酸化2月月4月月6月月8月月学习缺损学习缺损(目标识别试验目标识别试验)出生出生AD11小鼠
15、出现进行性神经变性的表现，小鼠出现进行性神经变性的表现，类似类似阿尔茨海默病阿尔茨海默病260100200300400WTAD11AD11+memantine tau蛋白磷酸化蛋白磷酸化*WTAD11AD11+memantine(AT8 Ser 202/205)美金刚减轻美金刚减轻AD11小鼠小鼠tau蛋白磷酸化蛋白磷酸化27用美金刚治疗用美金刚治疗1年后，病人脑脊液中年后，病人脑脊液中磷酸化磷酸化tau蛋白蛋白减少减少l 11 AD 门诊患者门诊患者(MMSE 4-23)l A42 和总和总 tau蛋白蛋白(t-tau)无改变无改变l 磷酸化磷酸化tau蛋白蛋白减少减少(p-tau 181)
16、Gunnarson et al 2006 ICADLine Plot(EBIXA-11 pat 32v*14c)p-tau baselinep-tau one yearp-tau6080100120140160180200220240260280300磷酸化磷酸化tau蛋白蛋白显著减少，从124(104-150)ng/L降至 104(90-131)ng/L(p=0.018)28 对对NMDA诱导产生损伤后的诱导产生损伤后的胆碱能神经胆碱能神经元有保护作用元有保护作用 对对慢性神经炎症对胆碱能神经元的效应慢性神经炎症对胆碱能神经元的效应有保护作用，并抑制小胶质细胞的活化有保护作用，并抑制小胶质细
17、胞的活化 减少减少A 在在APP/PS转基因动物的沉积转基因动物的沉积 减少减少AD样模型样模型tau蛋白的磷酸化蛋白的磷酸化美金刚的神经保护作用美金刚的神经保护作用29美金刚的临床研究美金刚的临床研究30阿尔茨海默病的病程演进阿尔茨海默病的病程演进正常正常MCI轻度轻度中度中度重度重度NINCDS/ADRDADSM-IV痴呆痴呆CDR=0 =0.5 =1 =2 =3MCI 轻度认知功能障碍轻度认知功能障碍CDR 临床痴呆评分临床痴呆评分31AD症状进展症状进展051015202530123456789MMSEYearsBADL=基本日常生活能力.Modified from Feldman e
18、t al.Clinical Diagnosis and Management of Alzheimers Disease.1st ed.1998.u健忘健忘u短期记忆丧失短期记忆丧失u反复提问反复提问u爱好、兴趣丧失爱好、兴趣丧失u应用工具能力受损应用工具能力受损u命名不能命名不能u认知缺陷进行性发展认知缺陷进行性发展u失语失语u执行功能障碍执行功能障碍u基本日常生活能力受损基本日常生活能力受损u护理改变护理改变u激惹激惹u睡眠改变睡眠改变u完全依赖：穿衣、进食、完全依赖：穿衣、进食、洗澡洗澡MCI轻度轻度 AD中度中度 AD重度重度 ADu轻度主观症状轻度主观症状u客观记忆丧失客观记忆丧失u
19、功能正常功能正常32在在AD病程中日常生活能力病程中日常生活能力(ADL)丧失丧失Galasko et al,19972520151050MMSE score功能进行性丧失功能进行性丧失最佳（独立）行为丧失最佳（独立）行为丧失25%75%赴约赴约打电话打电话获得食物获得食物/零食零食独自旅行独自旅行使用家居用品使用家居用品发现个人物品发现个人物品选择衣服选择衣服穿衣穿衣打扮打扮维持爱好维持爱好处理垃圾处理垃圾清理桌子清理桌子行走行走进食进食日常生活能力日常生活能力(ADLs)331.美金刚治疗中重度美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究的随机双盲安慰剂平行对照研究 MRZ-9605(
20、USA)Reisberg B,Doody R,Stoffler A,et al.N Engl J Med.2003;348(14):1333-41.2.美金刚治疗中重度美金刚治疗中重度AD的的开放性扩展期研究开放性扩展期研究 MRZ-9605(USA)Reisberg et al 2002;H.Lundbeck A/S,Data on file3.美金刚对稳定剂量多奈哌齐治疗的美金刚对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD患者疗效研究患者疗效研究MEM-MD-02(USA)Tariot PN,Farlow MR,Grossberg GT,et al.JAMA.2004;291(3):317-24.1.美金
21、刚治疗中重度美金刚治疗中重度AD的随机双盲的随机双盲安慰剂平行对照研究安慰剂平行对照研究研究研究MRZ-9605(USA)35研究设计研究设计l 美金刚在中到重度AD患者中的疗效和长期耐受性l 28周的多中心(美国32中心)、固定剂量、随机双盲、安慰剂对照平行研究Reisberg et al,New England Journal of Medicine 2003AD患者患者n=252完成研究完成研究 n=84(67%)退出研究退出研究 n=42(33%)安慰剂组安慰剂组n=126美金刚组美金刚组 20mg/dn=126完成研究完成研究 n=97(77%)退出研究退出研究 n=29(23%)2
22、8 周周28 周周36患者的选择患者的选择l 门诊患者，男性或已绝经的女性，年龄50岁痴呆的诊断痴呆的诊断:l 阿尔茨海默病(DSM-IV)l 很可能阿尔茨海默病(NINCDS-ADRDA)严重程度严重程度:l MMSE 314分l GDS分级 5或6l FAST 分级 6al 过去12个月内的CT或MRI扫描结果符合AD诊断Reisberg et al 2003 37疗效指标疗效指标l 总体状况终点总体状况终点(CIBIC-plus)l 功能状况终点功能状况终点(ADCS-ADLsev inventory)l 认知功能评估认知功能评估(SIB)l 行为评估行为评估(NPI)l MMSE,GD
23、S,FASTl 痴呆资源利用痴呆资源利用(RUD)Reisberg et al,New England Journal of Medicine 200338临床疗效临床疗效-总体状况变化总体状况变化CIBIC-plus平均分平均分,OC分析分析安慰剂安慰剂美金刚美金刚 20 mg/d*p=0.033.63.84.04.24.44.64.85.00481216202428周周CIBIC-plus 总体状况评分改善改善加重加重*n=126n=126n=107n=105n=97n=84Reisberg et al,New England Journal of Medicine 2003病人的总体状况
24、在服用美金刚后衰退明显减缓病人的总体状况在服用美金刚后衰退明显减缓39临床疗效临床疗效-日常功能日常功能ADCS-ADLsev评分变化评分变化-7-6-5-4-3-2-1010481216202428周周ADCS-ADLsev 分数差异改善改善加重加重*n=126n=119n=107n=117n=97n=84n=126n=106ADCS-ADLsev 的评分变化的评分变化,OC分析分析安慰剂安慰剂美金刚美金刚 20 mg/d*p=0.003Reisberg et al,New England Journal of Medicine 2003患者日常功能的衰退也得到了缓解患者日常功能的衰退也得到
25、了缓解40临床疗效临床疗效-日常功能日常功能ADCS-ADLsev单项分析单项分析Doody et al 2004ADCS-ADL I各单项评分变化 *Memantine 20 mg/day Placebo *p0.05;p0.10ImprovementWorsening-0.70-0.60-0.50-0.40-0.30-0.20-0.100.000.100.20吃饭散步上厕所洗澡打扮修饰穿衣打电话看电视交谈收拾桌子找东西做饮料倒垃圾外出独处开水龙头关水龙头开灯关灯ADCS-ADLsev单项评分变化单项评分变化ITT,OC41临床疗效临床疗效-认知功能认知功能SIB的评分变化的评分变化Reis
26、berg et al 2003;H.Lundbeck A/S,Data on file安慰剂安慰剂美金刚美金刚(20 mg/d)*p=0.002*p=0.0003-12-10-8-6-4-20240481216202428周周SIB 评分变化改善改善加重加重*n=126n=119n=107n=117n=96n=83n=126n=106*SIB的评分变化，的评分变化，OC分析分析美金刚明显缓解患者认知功能的衰退美金刚明显缓解患者认知功能的衰退42认知：认知：SIB 分类分类Schmitt et al 2002 经过经过28周美金刚周美金刚(20 mg/天天)或安慰剂治疗后，或安慰剂治疗后，SIB
27、 分类子量表分数分类子量表分数相对于基线的平均变化量，相对于基线的平均变化量，OC分析分析 美金刚美金刚(20 mg/天天)安慰剂安慰剂*p0.05-5-4-3-2-10姓名定向姓名定向视空间能力视空间能力应用能力应用能力注意力注意力语言能力语言能力定向力定向力记忆力记忆力SIB 分类子量表分数的变化分类子量表分数的变化*43临床疗效临床疗效-认知功能认知功能 FAST的评分变化的评分变化Reisberg et al,New England Journal of Medicine 2003-0.200.20.40.60.80481216202428周周FAST 分数差异分数差异改善改善加重加重
28、*n=126n=107n=97n=84n=126n=106FAST的评分变化，的评分变化，OC 分析分析安慰剂安慰剂美金刚美金刚(20 mg/d)*p=0.00744临床疗效临床疗效-精神行为症状精神行为症状NPI项目项目(事后分析事后分析,ITT,LOCF)Gauthier et al 2004*Memantine 20 mg/day PlaceboLS mean change ImprovementWorsening*p=0.05;p0.10-0.60-0.40-0.200.000.200.400.600.801.00妄想妄想幻觉幻觉激越激越/攻击攻击抑郁抑郁/烦躁不安烦躁不安焦虑焦虑欣快
29、欣快淡漠淡漠/不关心不关心脱抑制脱抑制易激惹易激惹/情绪易变情绪易变异常动作行为异常动作行为夜间行为夜间行为食欲食欲/饮食改变饮食改变妄想及激越攻击行为是困扰患者家属及看护者最主要的症状妄想及激越攻击行为是困扰患者家属及看护者最主要的症状美金刚治疗可改善妄想症状、控制激越症状美金刚治疗可改善妄想症状、控制激越症状45安全耐受：不良事件发生安全耐受：不良事件发生率与安慰剂相当率与安慰剂相当109 106 出现出现Aes的患者数的患者数 3 (2)7 (6)头晕头晕 7 (6)7 (6)大便失禁大便失禁 6 (5)7 (6)思睡思睡 17 (13)7 (6)尿路感染尿路感染 3 (2)8 (6)头
30、痛头痛 9 (7)9 (7)跌倒跌倒 4 (3)9 (7)呕吐呕吐 3 (2)10 (8)厌食厌食11 (9)10 (8)受到损伤受到损伤 4 (3)11 (9)幻觉幻觉10 (8)12 (10)腹泻腹泻10 (8)13 (10)失眠失眠 14 (11)14 (11)尿失禁尿失禁 40 23 激越激越安慰剂安慰剂 (n=126)n (%)美金刚美金刚(n=126)n (%)首选术语首选术语Reisberg et al,New England Journal of Medicine 200346研究小结研究小结l 用美金刚治疗中重度用美金刚治疗中重度AD患者可获得下述方患者可获得下述方面的显著改
31、善面的显著改善：认知认知 功能功能 总体状况总体状况 美金刚对下述行为症状有特殊改善作用美金刚对下述行为症状有特殊改善作用 妄想妄想 激越激越l 美金刚安全、耐受性好美金刚安全、耐受性好2.长期临床疗效长期临床疗效MRZ-9605的24周扩展期研究48长期临床疗效长期临床疗效l 2828周双盲研究周双盲研究MRZ-9605MRZ-9605 的开放性扩展期的开放性扩展期l 175175名完成研究名完成研究MRZ-9605MRZ-9605的患者参加，在双的患者参加，在双盲期服用美金刚或安慰剂治疗的患者继续盲期服用美金刚或安慰剂治疗的患者继续接受接受2424周美金刚治疗（周美金刚治疗（20 mg/2
32、0 mg/天）天）Reisberg et al 2002;H.Lundbeck A/S,Data on file 49CIBIC-plus:平均分，平均分，OC分析分析 Reisberg et al 2002;H.Lundbeck A/S,Data on file 美金刚美金刚(20 mg/天天)安慰剂安慰剂在安慰剂后在安慰剂后应用美金刚应用美金刚改善改善加重加重3.43.63.84.04.24.44.64.85.0012284052周周CIBIC-plus 总体状况评分总体状况评分n=95n=79n=95n=95n=75n=80n=65n=74n=69n=80双盲期双盲期开放性扩展期开放性扩
33、展期由安慰剂改为美金刚治疗的患者由安慰剂改为美金刚治疗的患者,总体病情衰退速度较预期的衰退速度减慢总体病情衰退速度较预期的衰退速度减慢50ADCS-ADLsevOC分析分析Reisberg et al 2002;H.Lundbeck A/S,Data on file -12-10-8-6-4-2020412284052周周ADCS-ADLsev 总分相对于基线的变化总分相对于基线的变化n=80n=80n=95n=95改善改善加重加重n=95n=95n=80n=75n=80n=75n=66n=71双盲期双盲期开放性扩展期开放性扩展期美金刚美金刚(20 mg/天天)安慰剂安慰剂在安慰剂后应用美金在
34、安慰剂后应用美金刚刚由安慰剂改为美金刚治疗的患者由安慰剂改为美金刚治疗的患者,功能衰退速度较预期的衰退速度减慢功能衰退速度较预期的衰退速度减慢51SIB OC分析分析Reisberg et al 2002;H.Lundbeck A/S,Data on file -20-15-10-5050412284052周周SIB 相对于基线的平均变化量相对于基线的平均变化量n=95n=79n=94n=95改善改善加重加重n=80n=80n=95n=80n=74n=75n=66n=70双盲期双盲期开放性扩展期开放性扩展期美金刚美金刚(20 mg/天天)安慰剂安慰剂在安慰剂后在安慰剂后应用美金刚应用美金刚由安
35、慰剂改为美金刚治疗的患者由安慰剂改为美金刚治疗的患者,认知衰退速度较预期的衰退速度减慢认知衰退速度较预期的衰退速度减慢52美金刚长期疗效总结美金刚长期疗效总结l 美金刚(20 mg/日)是对中度到重度AD患者有效的长期治疗l 美金刚可以减慢与AD相关的总体病情、功能和认知的衰退速度3.对稳定剂量多奈哌齐治疗的对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD患者加用美金刚后的临床疗效患者加用美金刚后的临床疗效研究MEM-MD-02(USA)54研究设计研究设计l 比较美金刚和安慰剂对已经接受稳定剂量多奈哌齐治疗的比较美金刚和安慰剂对已经接受稳定剂量多奈哌齐治疗的中到重度中到重度AD患者的疗效和安全性患者的疗效和安全
36、性l 多中心（美国的多中心（美国的37个中心）随机、双盲、安慰剂对照研究个中心）随机、双盲、安慰剂对照研究l 主要疗效指标主要疗效指标l SIB(认知认知)l ADCS-ADLsev(功能功能,19项项)l CIBIC-plus(总体状况总体状况)l NPI(行为行为)l BGP(行为行为)Tariot et al 2004 55患者的分配患者的分配Tariot et al 2004 稳定剂量（稳定剂量（5-10mg/d)的的多奈哌齐患者多奈哌齐患者 n=404完成研究完成研究n=150中止研究中止研究n=51多奈哌齐多奈哌齐+安慰剂组安慰剂组n=201多奈哌齐多奈哌齐+美金刚组美金刚组n=2
37、03*完成研究完成研究n=172中止研究中止研究n=3024周周美金刚逐渐加美金刚逐渐加量到量到20mg/d入组标准入组标准l5050岁以上符合岁以上符合 NINCDS-ADRDA NINCDS-ADRDA 很可能很可能ADAD诊断标准的门诊患者诊断标准的门诊患者lMRI/CTMRI/CT扫描符合很可能扫描符合很可能ADAD诊断诊断lMMSE MMSE 总分在总分在5 5到到1414分之间分之间(包括包括5 5分和分和1414分分)l接受接受多奈哌齐治疗已多奈哌齐治疗已6 6个月以上个月以上56退出研究退出研究Tariot et al 2004 美金刚组美金刚组安慰剂组安慰剂组患者总数患者总数
38、203*201退出退出30(14.8%)51(25.4%)退出研究的原因退出研究的原因 不良事件不良事件 撤回同意书撤回同意书 违背方案违背方案 疗效反应欠佳疗效反应欠佳 其他原因其他原因15(7.4%)8(4.0%)1(0.5%)1(0.5%)5(2.5%)25(12.4%)16(8.0%)5(2.5%)3(1.5%)2(1.0%)*一名患者在开始接受研究药物治疗前退出研究一名患者在开始接受研究药物治疗前退出研究57临床疗效临床疗效-认知功能认知功能SIB的评分变化的评分变化：Tariot et al 2004Memantine Placebo *p0.05*p0.01*p0.001*Imp
39、rovementWorseningn=198n=197n=197n=194n=190n=180n=185n=169n=181n=164n=171n=153-4-2024048121824 周周SIB 分数的差异分数的差异(SEM)SIBSIB相对于基线的变化，相对于基线的变化，OCOC分析分析对已服用稳定剂量多奈哌齐的患者对已服用稳定剂量多奈哌齐的患者,合用美金刚后认知功能得到持续改善合用美金刚后认知功能得到持续改善58临床疗效临床疗效-日常功能日常功能：ADCS-ADLsevTariot et al 2004 Memantine Placebo*p0.05*ImprovementWorsen
40、ing*n=198n=197n=198n=195n=190n=182n=185n=170n=181n=163n=172n=152*-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.500.51048121824 周周ADCS-ADLsev分数的差异分数的差异 (SEM)ADCS-ADLsev的评分变化，的评分变化，OC分析分析合用美金刚后病人日常功能的衰退也明显减缓合用美金刚后病人日常功能的衰退也明显减缓59临床疗效临床疗效-日常功能日常功能：ADCS-ADLsev单项功能单项功能Cummings,van Dyck et al 2004*Memantine 20 mg/day Placebo *p
41、=0.05;*p0.01*Worsening-0.35-0.30-0.25-0.20-0.15-0.10-0.050.00吃饭吃饭散步散步上厕所上厕所洗澡洗澡梳洗打扮梳洗打扮穿衣穿衣打电话打电话看电视看电视交谈交谈收拾桌子收拾桌子找东西找东西做饮料做饮料倒垃圾倒垃圾外出外出独处独处开水龙头开水龙头关水龙头关水龙头开灯开灯关灯关灯LS 相对于基线的平均变化量相对于基线的平均变化量ADCS-ADLsev单项功能单项功能的评分变化的评分变化,ITT,OCITT,OC60临床疗效临床疗效-行为改善行为改善：NPI(ITT,OC)Cummings,Tariot et al 2004NPI评分平均变化评分
42、平均变化(SE)p=0.010p0.001NPI量表交基线的评分变化量表交基线的评分变化PlaceboMemantine加重加重改善改善Weekn=197n=198n=186n=171n=175n=152-4-3-2-10123404812162024服用美金刚组患者的总体行为症状得到改善服用美金刚组患者的总体行为症状得到改善61行为改善行为改善：NPI 单项单项Cummings,Tariot et al 2004*Memantine Placebo*p0.05;*p=0.005;*p 0.001*改善改善恶化恶化-0.6-0.4-0.200.20.40.60.8妄想妄想幻觉幻觉激越激越/攻击
43、攻击抑郁抑郁/烦躁不安烦躁不安焦虑焦虑欣快欣快淡漠淡漠/不关心不关心脱抑制脱抑制易激惹易激惹/情绪易变情绪易变异常动作行为异常动作行为夜间行为夜间行为食欲食欲/饮食改变饮食改变较基线的平均变化较基线的平均变化NPI相对于基线变化相对于基线变化，LOCF 分析分析合用美金刚后，患者的攻击合用美金刚后，患者的攻击/激越及易激惹症状得到改善激越及易激惹症状得到改善62*在每个治疗组中的发生率均在每个治疗组中的发生率均5%加用美金刚未增加不良事加用美金刚未增加不良事件的发生件的发生首选术语首选术语美金刚组美金刚组(n=202)%安慰剂组安慰剂组(n=201)%有不良事件的患者总数有不良事件的患者总数激
44、越激越 糊涂糊涂跌倒跌倒流感样症状流感样症状头晕头晕头痛头痛尿路感染尿路感染尿失禁尿失禁意外伤害意外伤害上呼吸道感染上呼吸道感染周围性水肿周围性水肿腹泻腹泻大便失禁大便失禁9.47.97.47.46.96.45.95.45.05.05.04.52.011.92.07.06.58.02.55.03.08.06.54.08.55.0Tariot et al 200463小结小结对已经接受多奈哌齐稳定剂量已对已经接受多奈哌齐稳定剂量已6个月以上的个月以上的患者，合用美金刚后：患者，合用美金刚后：l 完成此研究的患者数目显著增多完成此研究的患者数目显著增多l 患者的认知功能得到改善、减缓了日常功能患者的认知功能得到改善、减缓了日常功能的恶化的恶化l 总体行为症状得到改善，尤其表现在攻击总体行为症状得到改善，尤其表现在攻击/激越及易激惹症状激越及易激惹症状l 美金刚合并美金刚合并AChEI治疗是安全，且耐受性好治疗是安全，且耐受性好
