1、肿瘤标志物的临床意义肿瘤标志物的临床意义 1 肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类临床常用肿瘤标志物临床常用肿瘤标志物2 肿瘤标志物（肿瘤标志物（Tumor MarkerTumor Marker，TMTM）：）：主要是指主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是缩主癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是缩主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。这些物质有的不存在于正常人体内只见于胚胎中，质。这些物质有的不存在于正常人体内只见于胚胎中，有的在肿瘤病人体内含量超过正常人体内含量。通过有的在肿瘤病人体内
2、含量超过正常人体内含量。通过测定其存在或含量可辅助诊断肿瘤、分析病程、指导测定其存在或含量可辅助诊断肿瘤、分析病程、指导治疗、监测复发或转移、判断预后，这类治疗、监测复发或转移、判断预后，这类TMTM称为体液称为体液TMTM。3肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义n 随着分子生物学技术的发展，从分子水平发随着分子生物学技术的发展，从分子水平发现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发展密切相关，所以测定癌基因、抑癌基因及其产展密切相关，所以测定癌基因、抑癌基因及其产物也属物
3、也属TMTM之列。由于这些物质存在于细胞膜上或之列。由于这些物质存在于细胞膜上或细胞内如激素受体、生长因子受体、白血病表型、细胞内如激素受体、生长因子受体、白血病表型、分子基因等，故把这类物质称为细胞分子基因等，故把这类物质称为细胞TMTM 4肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类1.胚胎抗原类：胚胎抗原类：如如 AFP,CEA 等，是从肝癌、结肠等，是从肝癌、结肠癌的组织中发现的，而癌的组织中发现的，而 胚胚 胎时期的胎时期的 肝、胃肠管组织肝、胃肠管组织也能合成，并存在于胎儿的血清中，因此称为胚胎抗也能合成，并存在于胎儿的血清中，因此称为胚胎抗原。原。2.糖链抗原类糖链抗原类:是由于细胞膜成分异
4、常糖基化而形成是由于细胞膜成分异常糖基化而形成的抗原，如的抗原，如 CA125，CA15-3，CA19-9 等。等。3.激素类：激素类：正常情况下不产生激素的某些组织，在发正常情况下不产生激素的某些组织，在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素（异位内分泌激生恶变时能产生和释放一些肽类激素（异位内分泌激素）并导致相应的征候群，因此，这些异位内分泌激素）并导致相应的征候群，因此，这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物，如小细胞肺癌可素升高也可作为肿瘤相关的标志物，如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素（分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），患甲状腺髓样），患甲状腺髓样癌时癌时 降钙素升高，降钙素升高
5、，患绒毛膜上皮细胞癌时患绒毛膜上皮细胞癌时 hCG 明显明显升高。升高。5肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类4.4.酶和同工酶类：酶和同工酶类：当机体某个部位发生肿瘤时当机体某个部位发生肿瘤时 ,肿肿瘤细胞代谢异常，使某些酶或同工酶合成增加；或由瘤细胞代谢异常，使某些酶或同工酶合成增加；或由于肿瘤组织的压迫和浸润，导致某些酶的排泄受阻，于肿瘤组织的压迫和浸润，导致某些酶的排泄受阻，使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。酶是较早发现并酶是较早发现并用于临床诊断的一类用于临床诊断的一类 肿瘤标志物，如患肝癌时肿瘤标志物，如患肝癌时-GT-GT升高，患前列腺癌时升高，患前列腺
6、癌时PAPPAP升高等。升高等。5.5.蛋白质类：蛋白质类：2 2微球蛋白，铁蛋白等在肿瘤发生时微球蛋白，铁蛋白等在肿瘤发生时会升高；多发性骨髓瘤时本会升高；多发性骨髓瘤时本-周蛋白阳性，是临床常用周蛋白阳性，是临床常用的肿瘤标志物。的肿瘤标志物。6.6.癌基因产物类：癌基因产物类：癌基因的激活和抑癌基因的变异，癌基因的激活和抑癌基因的变异，可使正常细胞发生恶变，导致肿瘤的发生。因此，可使正常细胞发生恶变，导致肿瘤的发生。因此，癌癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物，如基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物，如rasras基因蛋白，基因蛋白，myc myc 基因蛋白，基因蛋白，p53p53抑癌基因蛋白等。
7、抑癌基因蛋白等。6 理想的肿瘤标志物的标准理想的肿瘤标志物的标准n敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者n特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100100准确准确n有器官特异性，能对肿瘤定位有器官特异性，能对肿瘤定位n血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后预后n半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移复发和转移n测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉7肿瘤标志物的临床应
8、用肿瘤标志物的临床应用n 正常人群中的筛查正常人群中的筛查n 有症状者的辅助诊断有症状者的辅助诊断n 癌症的临床阶段的分期癌症的临床阶段的分期n 疾病进程的预后指标疾病进程的预后指标n 评估治疗方案评估治疗方案n 判断癌症是否复发判断癌症是否复发n 治疗应答的监测治疗应答的监测8注意事项注意事项n一般不适宜对无症状人群进行普查一般不适宜对无症状人群进行普查nTMTM基本上不能对肿瘤定位，极少数基本上不能对肿瘤定位，极少数TMTM如如PSAPSA，甲状腺球白，甲状腺球白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。n通常不能进行确诊，因为通常不能进行确诊，因为TMTM无足够
9、的灵敏度，不能排除假无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果。但本周蛋白阴性结果。但本周蛋白(多发性骨瘤）、多发性骨瘤）、AFPAFP（肝癌）、（肝癌）、-HCG-HCG（绒毛膜癌）和降钙素（绒毛膜癌）和降钙素（C-C-细胞癌）等有助确诊。细胞癌）等有助确诊。n大多数大多数TMTM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常存在关与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常存在关联但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以联但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM TM 浓度精确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的浓度精确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的TMTM浓度范围极广，浓度范围极广，且互相重叠。且互相重叠。
10、9TMTM评价治疗有效性方案评价治疗有效性方案（Beastall,1991)Beastall,1991)n无效：无效：TMTM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降50%50%50%n有效：有效：TMTM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降90%90%n显效：显效：TMTM浓度下降至临界值以下浓度下降至临界值以下10影响肿瘤标志物浓度的因素影响肿瘤标志物浓度的因素 1 1、肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目；、肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目；2 2、肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度；、肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度；3 3、肿瘤组织的血液供应好坏；、肿瘤组织的血液供应好坏；4 4、肿瘤细胞是否
11、有坏死和坏死的程度；、肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度；5 5、肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期；、肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期；6 6、肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物；、肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物；7 7、肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度。、肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度。11 测定方法和试剂对检测结果的影响测定方法和试剂对检测结果的影响肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密定法，化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性度和重复性.手工操作的方法重复性
12、较差，误差比较大，操作时要特别认手工操作的方法重复性较差，误差比较大，操作时要特别认真真.有研究报道，使用有研究报道，使用1212种不同的种不同的CEACEA试剂盒检测某一混合血清试剂盒检测某一混合血清中中CEACEA的浓度，结果其差异超过的浓度，结果其差异超过100%100%。导致分析间误差的主要。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、原因是没有测定的标准化，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。校正品和参考方法等。因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。厂家
13、的试剂盒进行测定。12主要肿瘤标志物经手术后半寿期肿瘤标志物肿瘤标志物半寿期半寿期参考范围参考范围CEA34天天10ng/mLCA19-98.5天天37UmlAFP45天天10.9ng/mLPSA2.33.2天天4ng/mLHCG1220小时小时2.9mIU/mLCA15-3815天天28U/mlCA1254.8天天35U/mlSCC20分分1.5g/LCYFRA21-14天天3.3ng/mL 13常用肿瘤标志物常用肿瘤标志物：14甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)(AFP)参考值：参考值：10.9ng/ml500g/LAFP500g/L持续持续1 1个月或个月或AFP200g/LAFP200g/L持
14、续持续2 2好个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影好个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好的证据参与诊断像学好的证据参与诊断n低浓度（低浓度（5050200g/L200g/L）持续时间超过）持续时间超过2 2个月的好患者，应视为肝癌的个月的好患者，应视为肝癌的高危人群高危人群n当谷丙转氨酶（当谷丙转氨酶（ALTALT）正常，用）正常，用AFPAFP来诊断肝癌，可取性可达来诊断肝癌，可取性可达100100。n若若AFPAFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短及胆红素同时明显升高，病人存活期很短n通常由非原发性肝癌引起的通常由非原发性肝癌引起的AFPAFP升高，一般都不会高于升高，一般都不会
15、高于400g/L400g/L。15甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)(AFP)参考值：参考值：10.9ng/ml10.9ng/mln3.63.65.25.2的胆管上皮癌、的胆管上皮癌、8484以上的肝母细胞癌和以上的肝母细胞癌和7070左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现白血病患者也可出现AFPAFP低浓度的异常升高。低浓度的异常升高。n良性病变中的良性病变中的AFPAFP升高，升高一般是散在的和暂时的。肝升高，升高一般是散在的和暂时的。肝炎病人，炎病人，1010升高，水平升高，水平50g/L50g/L；肝硬化病人，；肝
16、硬化病人，3030升升高，水平高，水平500g/L500g/L；16癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）参考值：参考值：5.0ng/ml5.0ng/mln是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤时可见血清瘤时可见血清CEACEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体液中。液中。nCEACEA在中晚期肿瘤中的阳性率在中晚期肿瘤中的阳性率 胰腺癌胰腺癌 88889191 肺癌肺癌 7676 结肠癌结肠癌 737
17、3 乳腺癌和卵巢癌乳腺癌和卵巢癌 7373 膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高 17癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）参考值：参考值：5.0ng/ml5.0ng/mln术前术前CEACEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发n若术前若术前CEACEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差侵犯和转移，预后较差n术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前1010周周1313个月，个月，CEACE
18、A就有可能开始升高，就有可能开始升高，CEACEA浓度变化随病情进展而升高浓度变化随病情进展而升高nCEACEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查 n伴伴CEACEA升高的良性疾病：吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉升高的良性疾病：吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉 18卵巢癌相关抗原（卵巢癌相关抗原（CA125CA125）:参考值：参考值：35U/ml35U/mlCA12535U/ml的病人中有的病人中有95%95%在第二次手术时仍有肿瘤存在在第二次手术时仍有肿瘤存在n早期复发的监测早期复发的监测:75%:75%的患者在肿
19、瘤复发前一年左右时间的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125CA125的水平的水平就已升高就已升高nCA125CA125在子宫内膜异位症、在子宫内膜异位症、1%1%的健康妇女、的健康妇女、3%3%的患良性卵巢疾病妇女的患良性卵巢疾病妇女及其他非肿瘤患者也可见到升高。及其他非肿瘤患者也可见到升高。19乳腺癌相关抗原（乳腺癌相关抗原（CA15-3CA15-3）参考值：参考值：25U/ml25U/mlnCA15-3CA15-3是乳腺癌的最重要的特异性标志物。是乳腺癌的最重要的特异性标志物。30%-50%30%-50%的乳的乳腺癌患者的腺癌患者的CA15-3CA15-3明显升高。明显升高。nCA15-
20、3CA15-3动态测定有助于动态测定有助于IIII期和期和IIIIII期乳腺癌病人治疗后复期乳腺癌病人治疗后复发的早期发现；当发的早期发现；当CA15-3CA15-3大于大于100U/ml100U/ml时，可认为有转移时，可认为有转移性病变。性病变。n肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3CA15-3也可升也可升高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。20胰腺胃肠癌相关抗原（胰腺胃肠癌相关抗原（CA19-9CA19-9）参考值：参考值：37U/ml37U/mlnCA19-9CA19-9
21、是胰腺癌，胃癌，结、直肠癌、胆囊癌的相关标志物，是对胰是胰腺癌，胃癌，结、直肠癌、胆囊癌的相关标志物，是对胰腺癌敏感性最高的标志物。腺癌敏感性最高的标志物。n胰腺癌患者胰腺癌患者85%-95%85%-95%为阳性。当为阳性。当CA19-9CA19-9小于小于1000U/ml1000U/ml时，有一定的手时，有一定的手术意义，肿瘤切除后术意义，肿瘤切除后CA19-9CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。浓度会下降，如再上升，则可表示复发。对胰腺癌转移的诊断也有较高的阳性率，当血清对胰腺癌转移的诊断也有较高的阳性率，当血清CA19-9CA19-9水平高于水平高于10000U10000Umlml时，几乎均存在外周转移。时，几乎均存在外周转移。n胃癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌的阳性率也会很高。胃癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌的阳性率也会很高。n胃肠道和肝的多种良性和炎症病变，如胰腺炎、轻微的胆汁郁积和黄胃肠道和肝的多种良性和炎症病变，如胰腺炎、轻微的胆汁郁积和黄疸，疸，CA19-9CA19-9浓度也可增高，但往往呈浓度也可增高，但往往呈“一过性一过性”，而且其浓度多低于，而且其浓度多低于120U/ml120U/ml。21肿瘤标志物的相关肿瘤肿瘤标志物的相关肿瘤22肿瘤标志物的联合应用2324
