1、临床科研设计方案四川大学华西临床医学院四川大学华西临床医学院临床流行病学教研室、儿科学教研室临床流行病学教研室、儿科学教研室万朝敏万朝敏2022-10-20设计和实施结论研究问题自然界的真实性研究计划 研究的真实性研究实施研究中的发现designimplementinferinfer科研设计、实施及结论过程科研设计、实施及结论过程*Diagram from Designing Clinical Research S.Hulley,S CummingsERRORSERRORS2022-10-20前言w保证研究的真实性和可靠性，设计和实施同等重要。w没有哪种统计方法能挽救瑕疵设计的真实性和可靠性。
2、2022-10-20临床科研设计方案论证强度临床科研设计方案论证强度的影响因素的影响因素w随机化 randomizationw对照 controlw时向 directionw盲法 blinding2022-10-20随机随机 Randomizationn每一参与者有每一参与者有同等的机会同等的机会接受干预接受干预措施，使已知和未知的影响因素一措施，使已知和未知的影响因素一致致n减少减少研究者和被研究者研究者和被研究者的主观干扰的主观干扰2022-10-20方法简单随机分层随机区组随机系统随机抽样多级随机抽样半随机2022-10-20分层随机分层随机w 选择影响治疗结果的因素作为分层变量w 分层
3、不宜过多,一层组数为4，两层组数为16w 每组最好大于50例，精确性好w 避免调整基线2022-10-20分层随机与分层分析分层随机与分层分析分层随机分层随机分层分析分层分析发生时间发生时间设计阶段分析阶段目的目的保证基线一致分析影响因素2022-10-20区组随机法区组随机法w 对照组和治疗组比例相同w 时间影响因素少w 使用灵活-区组可大可小2022-10-20随机的特点w 基线一致性,避免选择性偏倚w 等量原则2022-10-20使用随机原则时应避免的几点使用随机原则时应避免的几点w 半随机w 无隐匿（non-concealment）的方法，减少测量偏倚w 自我管理分配程序w 非正规的随
4、机和无监督的分配方法2022-10-20有关随机的错误概念有关随机的错误概念w 把“随意”当作“随机”w 随机确保研究组的可比性w 基线之间的差异是随机失败的标志w“随机”可以检验w 非随机分配的治疗研究是不可靠的2022-10-20临床科研设计方案论证强度的影响因素w随机化 randomizationw对照 controlw时向 directionw盲法 blinding2022-10-20对照 w 比较组间的差异w 类型：-同期对照(concurrent control)随机 非随机 -自身对照(self control)同期 不同期 2022-10-20-历史对照(historical
5、control)非随机，非同期 偏倚多-配对对照（matching）2022-10-20临床科研设计方案论证强度临床科研设计方案论证强度的影响因素的影响因素w随机化 randomizationw对照 controlw时向 directionw盲法 blinding2022-10-20研究时向w 前瞻性 Prospective study w 时点 Point w 回顾性Retrospective study研究时点2022-10-20临床科研设计方案论证强度临床科研设计方案论证强度的影响因素的影响因素w随机化 randomizationw对照 controlw时向 directionw盲法 b
6、linding2022-10-20盲法 blinding避免测量性偏倚（主观指标）避免研究者和被研究者的影响随机分配为盲法评定奠定基础2022-10-202022-10-20随机临床试验研究（Randomized Clinical Trial）开始随机分配研究人群试验对照疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果+疾病/结果-现在测量对比结果将来R研究指向2022-10-20随机对照研究结果结果+-合计合计试验组试验组aba+b对照组对照组cdc+d合计合计a+cb+dN结果指向2022-10-20随机对照研究要考虑的问题！w 研究人群的确定w 效能和有效性（efficacy and effectiv
7、eness)w 终点指标的选择（end-points)w 观察期的确定（follow-up）w 治疗意向分析（intention to treat analysis）而不是（explanatory analysis)w 医德问题2022-10-202022-10-20研究人群General populationExperimental population (10.7%)Unwilling Eligibility criteriaStudy population (7.6%)Uneligible EnrollmentStudy sample (3.1%)Unwilling Randomized
8、 (2%)Death,Dropped out Completed Study Ann Intern Med 1993;119:36-412022-10-20符合标准（纳入、诊断标准）非典型病例有合并症等排除不愿意参加者潜在的志愿者偏倚？社会因素（特殊人群）排除不合作者重症？或其他原因RCT的研究人群是高度选择的人群2022-10-20效能和有效性（efficacy and effectiveness)w 效能（efficacy）在“理想”环境中的效果，本身的效能 w 有效性（effectiveness)在“实际”环境中的效果，受到各种因素的影响，如：病人的依从性、经济、实用性、副作用等等。20
9、22-10-20终点指标的选择（end-points)w 客观指标、终点指标w 盲法判断观察期的确定（follow-up）随访时间要合适。既要避免浪费人力物力又要避免因观察时间过短的假阴性结果。2022-10-20治疗意向分析（intention to treat analysis）SampleSampleDrop out Cross over Drop out Analysis according to treatment assignedpopulationpopulationDrop out Cross over Drop out Analysis according to treatm
10、ent received2022-10-20医德问题2022-10-20RCT的优缺点1.因果关系中最强的研究2.尽可能的限制混杂因素（知道和不知的因素）3.内部真实性好4.可以盲法5.统计效率高6.治疗性研究的标准设计方案外部真实性差（纳入标准、排除标准，严格的计划）花费高费时 研究问题窄 医德 实施及管理困难志愿者偏倚2022-10-20交叉试验交叉试验 Crossover studies开始随机分配AB结果-结果+结果+结果-洗脱期R研究人群AB结果+结果-结果+结果-随机选择方案研究指向2022-10-20配对卡方方案方案 A有效无效合计合计有效aba+b方案方案 B无效cdc+d合计
11、a+cb+dN结果指向2022-10-20Crossover Designw 优点优点n样本量减少样本量减少n自我对照减少偏倚自我对照减少偏倚n都治疗无医德问题都治疗无医德问题n可随机，可盲法可随机，可盲法w 缺点缺点n疾病过程有变化疾病过程有变化n变量受限变量受限n洗脱期时间确定困难洗脱期时间确定困难(不能用于易治愈的疾病不能用于易治愈的疾病)2022-10-20队列研究队列研究Cohort study 开始测量分类研究人群危险因素+危险因素-疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果+疾病/结果-现在已有病无病测量对比结果将来2022-10-20队列研究Cohort Studyw 时向：-前瞻性
12、Prospective -回顾性Retrospective -回顾-前瞻 Longitudinalw 队列类型 -固定的队列：确定队列后不再有新成员加入。如急性心肌梗塞的病人；爆炸后的生存者；HIV感染母亲生产的孩子 -开放队列：允许队列中的个体进入或退出，动态人群 2022-10-20历史队列研究开始测量分类研究人群危险因素+危险因素-疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果+疾病/结果-现在已有病无病测量对比结果2022-10-20Cohort Study DesignDirectionality199020002010ProspectiveRetrospectiveRetrospective
13、Cohort StudyProspective Cohort StudyLongitudinal2022-10-20DeathsLoss to follow-upFixed CohortTimeOpen CohortIn-MigrationsMigrationsOut-2022-10-20Relative RiskNoDiseaseDiseaseExposedUnexposedABCDA+CB+DA+BC+DN Incidenceexp=A/A+BIncidenceunexp=C/C+D2022-10-20COHORT STUDY EXAMPLE口服避孕药与深静脉血栓(DVT)形成的关系.OU
14、TCOME(DVT)Yes NoExposed(on oral contraceptive)41a 9996b 10037a+b Not exposed(not on o.c.)7 c 10009d 10016c+d RR=a/a+b /c/c+d=41/10037 /7/10016=5.8=6*numbers to indicate the possibility of a real association between exposure and outcome.However,the possibility of biases very often arises.2022-10-20Co
15、hort Study DesignPotential Biasesw 检测偏倚 n两组检测不一致，不能采用同样的方式，客观地在暴露和非暴露中测量暴露和结果w 信息偏倚n两组获得信息不一致w 无应答或失访，随访时间不足w 不能控制对照组的混杂因素2022-10-20Cohort StudyStrengthsw 暴露因素少的可得到结果,因-果时相关系清楚w 单个暴露多种结果w 可以发现短暂时间的结果w 直接测量发病率w 因果关系强w 无医德问题w 确定自然病程w 可配对、标准统一，管理容易Weaknessesw 不宜用于少见病研究w 花费高w 要求随访率高w 暴露存在混杂因素w 对照难确定，w 不
16、能随机，盲法，w 历史对照暴露和结果不可靠2022-10-20随机对照与队列研究区别w 前瞻w 随机分配随机分配w 几乎不能用于临床病因学研究w 治疗性研究的标准设计方案w 给予暴露（治疗）分析结果w 前瞻或回顾等w 不是随机分配而是自不是随机分配而是自然形成的队列然形成的队列w 病因学研究中论证强度较高的设计w 观察暴露后的结果2022-10-20前前-后对照研究后对照研究before-after studies开始A结果+结果-洗脱期研究人群B结果+结果-2022-10-20前-后对照研究（before-after study)w 两种措施在两个阶段进行w 可以是同一个体或不同个体w 前瞻
17、或回顾-前瞻2022-10-20不同个体前后研究历史性对照A结果+结果-结果+结果-过去现在B将来2022-10-20前前-后对照研究优缺点后对照研究优缺点w 优点优点n每一病人同时治疗每一病人同时治疗n样本量减少样本量减少n自我对照减少偏倚自我对照减少偏倚n都治疗无医德问题都治疗无医德问题w 缺点缺点n两阶段疾病的可比性有变化两阶段疾病的可比性有变化n洗脱期时间病情可能加重洗脱期时间病情可能加重2022-10-20交叉试验与前后研究区别w 前瞻w 随机分配w 为两组同期对比w 前瞻或其他w 不是随机分配但可以随机选择方案w 不同期前后对比（一组）2022-10-20病例-对照研究（Case
18、control study）开始测量对比Case 有病有病/结果结果危险因素+过去Control 无病无病/无结果无结果危险因素-危险因素-危险因素+现在回顾性2022-10-20病例对照研究的基本要求w 病例与对照的确定诊断手段一致、病例的确定应是确诊病人w 病例与对照来源人群应同源w 病例与对照的纳入及排除标准一致2022-10-20Case-Control StudyInterpretationCaseControlExposedUnexposedabcda+ca+bc+db+dNOR=acbd任何影响病例组和对照组的暴露比都将造成偏倚.2022-10-20CASE CONTROL EX
19、AMPLE-SMOKING&LUNG CANCERDISEASECasesControlsEXPOSURE Yes a bEXPOSURE No c dOdds Ratio=ad/bc(1=no association,1=possible association,1=protective effect)DISEASECasesControls (lung cancer)EXPOSUREYes 56 230(smoking)No 7 246The odds ratio would therefore be 56 x 246 =13776 =8.6.7 x 230 16102022-10-20优
20、点w研究稀少病种和潜伏期长的疾病的暴露与结果间关系最合适的研究方案，确定潜在因果关系 w不需要随访，w结果已很好的定义w适用于潜伏期长的疾病w病例数需要的少，（比横断面研究）w省钱，省时w提出假说w无医德问题w同时研究多个危险因素，有几个假说2022-10-20缺点w 病例的选择容易出现偏倚w 对照与病例的人群来源不一致。暴露可能与生存率有关而不是疾病的发生w 不能计算患病率、发病率、相对危险度，因果关系不清w 短暂的关系很难确定w 存在生存率偏倚、样本偏倚，以及各种测量偏倚，共75种2022-10-20病例对照研究的偏倚举例w 不易明确的确定对照组w 有时不能采用同样的方式，客观地在病例组和
21、对照组测量暴露和结果w 回忆偏倚等2022-10-20减少样本偏倚w 配对 Matchingw 人群样本 人群登记选择对照 随机拨号 邻居对照w 多个对照病例和对照的发病率最好与一般人群中相似2022-10-20减少测量偏倚w 盲询问者 Case/Control Status Risk Factorsw 盲病人和对照 Case/Control Status:2022-10-20病例对照研究与回顾性队列研究区别w 不能确定因果关系w 首先确定结果（病例）w 因果关系时向清楚w 首先确定暴露（病因）？暴露疾病？开始开始疾病暴露病例对照研究回顾性队列研究2022-10-20横断面研究cross-se
22、ctional survey开始测量研究人群无病有病危险因素-危险因素+危险因素+危险因素-时点2022-10-20横断面随机选择、适宜应答率真实性和重复性2022-10-20横断面研究Cross-Sectional study 测量：在同一时间内，检查结果与危险因素等暴露因素的关系得到患病率（Prevalence）容易、快捷、便宜、无医德问题不能说明因果关系，只能表明联系回忆偏倚，混杂因素分布不均匀、样本不等形成假说2022-10-20优点w 无随访时间（时点）w 是唯一可得到患病率的研究类型w 假说的形成w 前瞻性队列研究的开始 prospective cohort study2022-1
23、0-20缺点w 只能建立因果联系w 时相关系不清楚w 不使用于发病率低的疾病2022-10-20叙述性研究（descriptive study）结果病因+病因-结结 果果有无有a无c防防治治措措施施或或致致病病因因素素合 计a+c研究方向2022-10-20叙述性研究（descriptive study）措施/病因结果+结果-研究方向结果有效无效合计防治措施或致病因素有aba+b2022-10-20叙述性研究（descriptive study）个案报道或病历报道（case report or case series)详细描述单个病例或多个病例的特点目的：用于少见病例、新发现、教学等新治疗方案
24、的尝试、预试验等不是研究无对照一般不能说明因果关系2022-10-20病历报道有时可以提示病因病历报道有时可以提示病因联系或提供强的证据联系或提供强的证据w 结果很少并且具有特点w 暴露因素去除，情况改善，再暴露，再出现n脱发与乙肝疫苗w 基因治疗n持久的媒介n媒介的结果和靶器官的毒性作用.n基因治疗w 明显改善预后n如AIDS病治疗2022-10-202022-10-202022-10-202022-10-20研 究 者 控制设计时相对照随机对照前瞻性同期一级主动控制随机交叉前瞻性同期不能主动控制队列研究前瞻性前瞻-回顾性回顾性同期不同期二级前后对照前瞻性前瞻-回顾性回顾性不同期病例对照研究
25、回顾性同期非随机对照前瞻性前瞻-回顾性回顾性同期不同期三级不可能控制横断面研究时点同期四级叙述研究前瞻性回顾性无对照强弱2022-10-20研究目的与研究设计的选择目的设计描述疾病或事件描述性研究横断面研究确定新的诊断性试验的特征横断面研究描述疾病预后队列研究确定因果关系队列研究病例对照对比新的治疗措施随机对照研究总结文献Meta-analysis2022-10-20研究课题的设计临床观察视力差和戴眼镜似乎与缺乏胡萝卜素有关科学理论视紫质的形成需要胡萝卜素，视黄醛与夜间视力有关假说视力的好坏与进食胡萝卜的量有关2022-10-20病例-对照研究开始测量对比Case 视力差组视力差组食胡萝卜多过
26、去Control 视力好组视力好组食胡萝卜少食胡萝卜少食胡萝卜多现在2022-10-20横断面研究开始测量选定人群视力好视力差胡萝卜多膳食时点胡萝卜少膳食胡萝卜多膳食胡萝卜少膳食2022-10-20队列研究开始测量分类研究人群食多胡萝卜食少胡萝卜视力差视力好视力好视力差现在视力差测量对比结果将来2022-10-20随机对照开始随机分配研究人群食多胡萝卜食少胡萝卜视力差视力好视力好视力差现在视力差测量对比结果将来2022-10-20几点说明w 所有的设计都有优缺点w 选择最适合研究问题的设计w 尽量避免劣势w 最大限度的保证真实性和可靠性w 严格地计划每一细节过程w 设计Overlap2022-10-20References w Robert H.Fletcher ect Clinical Epidemiology.The essentialsw RCT:1.Pocock,S.J.Statistical Aspects of Clinical Trial Design.The Statistican,31:1-18,1982.w 2.Yusuf,S.Collins Why do we need some large,simple randomized trial?2022-10-20
