1、名称多名称多顽固性癫痫refractory epilepsy,RErefractory epilepsy,RE慢性癫痫chronic epilepsychronic epilepsy治疗困难性癫痫difficult to treat epilepsy,DTEdifficult to treat epilepsy,DTE持久性癫痫persistent seizure,PSpersistent seizure,PS不能控制性癫痫uncontrolled epilepsy,UCEuncontrolled epilepsy,UCE严重癫痫severy epilepsy,SEsevery epileps
2、y,SE药物抵抗性癫痫drug-resistant epilepsy,DREdrug-resistant epilepsy,DRE难治性癫痫intractable epilepsy,IEintractable epilepsy,IE 目前还无统一定义。IE不包括诊断错误、治疗不当、依从性差等医源性因素。国内外目前对IE的定义存在诸多不足。某些癫痫和癫痫综合征一旦确诊就是IE，如颞叶癫痫、WS、LGS等。“至少每月4次以上，至少观察2年”等限定也欠恰当。发病率：实际发病率难定。难治性癫痫(intractable epilepsy)约占全部癫痫患者的2030。随着新 AEDs应用，IE会随之减少，
3、加上手术和非药物疗法，IE的比例会更小。难治性不治之症 癫痫是可治疗疾病 易发展成难治性癫痫的常见病因 1、医源性 用药方法不当 未按发作类型选用AED,单药或多种药物小剂量合用。Benbadis SR(2003，美国)回顾检查158例特发性GTCs治疗中仅29选药正确，71用药不正确，其中大多数转变成耐药性癫痫。病人不依从：药物副作用:因某些AED副作用大，患者不愿服用而服中草药。服药不规则，随意换药、停药，增减药量，漏服，缺乏卫生知识，经济原因等。2、发作类型 复杂部分性发作;发作频率高，每日发作数次或多次发生SE;失神发作发展成大发作;3、起始治疗晚 4、与疾病有关 脑结构损害：皮质发育
4、障碍（DCDs包括神经元异位、皮质发育畸形、半侧脑萎缩、脑穿通畸形、巨脑回、微脑回、双皮质、结节性硬化等）、海马硬化、脑瘤、脑血管畸形、感染、变性疾病等。难治性脑叶癫痫（额叶癫痫、顶叶癫痫、枕叶癫痫等）；某些癫痫类型：颞叶内侧癫痫、婴儿期严重癫痫性脑病 某些症状性癫痫和癫痫综合征 肿瘤,AVM,脑外伤,脑炎,婴儿痉挛(West Syndrome)、LGS、Rasmussen综合征等 5、遺传异常 染色体异常、基因病变;6、耐药 先天性耐药:从起病之时就已存在耐药，对所有的AEDs治疗均无反应，任何AEDs均不能控制发作，多见于多药耐药基因(MDR)过度表达，或癫痫综合征。后天获得性耐药后天获得
5、性耐药：病程初期多对AEDs治疗有良好反应，经过数月、几年甚至十多年后逐渐发展成耐药性癫痫，尤其是儿童期发病的癫痫患者发展至耐药性癫痫的时间会更长。癫痫发作和AEDs使用不当两种因素均可诱导耐药的发生。形成癫痫耐药过程中患者病情常有波动，耐药现象忽重忽轻甚或停止，或出现短暂可逆的耐药现象，或经AEDs治疗后发作停止。From:French JA,Epilepsia 2000;41(suppl.脉给药Morino（2004）在皮质脑电图引导下成功切除颞叶癫痫伴皮质下灰质异位症。ZNS 唑尼沙胺 51/21 SPS/GTCS/Abs/Mcs利多卡因 首剂13mg/kg，发作停止后仍需静EEG 多异
6、常 正常主要包括医源性因素造成的继续发作;假性发作，手术方式和效果（2004）报告对IE采用TPM,FBM,OXC和LTG联7、精神性诱因 焦虑、恐惧。1、通过影像学和电生理检查已明确病因、定某些癫痫和癫痫综合征一旦确诊就是IE，如幻视 复杂视幻觉 简单(闪光、黑朦)目标剂量 加量方法功能性耐药(MDR异常表达）PHT:10-15%;PB,PRM,VPA 等临床作用有限，主要用于研究。且经过正规AEDs治疗无效的IE和癫痫综合征，如癫痫与TIA的鉴别禁用乙酰胆碱酯酶抑制剂如安理申、哈伯因、艾斯仑等。一线用药：ESM乙琥胺，VPA丙戊酸 代谢性耐药：相同剂量下血药浓度逐渐降低；药物生物半衰期缩短
7、；曲线下面积下降；发作增加副作用减少；增加剂量可再获疗效。CBZ、BZD 功能性耐药(MDR异常表达）PHT:10-15%;PB,PRM,VPA 等 再发耐药再发耐药：运用一种或多种AEDs治疗后患者癫痫发作得到控制，但停药数月或数年后癫痫再发。此中大部分患者通过服用以往有效的AEDs后癫痫发作又可获得控制，而少部分患者使用多种AEDs的单药或联合用药后均不能控制发作。GABAA受体亚基受体亚基结构或表达改变能引起BZDs类和其他GABAA受体介导的AEDs的效应发生变化造成耐药。ABC超家族转运体分为ABCAABCG亚型，P-糖蛋白(Pgp)属于ABCB1型，多药抗药性相关蛋白(MRP17)
8、属于ABCC1、C2和C5等亚型。MRP1是一种具有能量依赖的“药泵”功能，能将一大类细胞毒性药物泵出细胞外或导致药物在细胞内重新分布，使达到靶点的药物浓度降低，导致肿瘤细胞对该药物的耐受性。MRP1是一种有机阴离子转运蛋白，其转运底物为有机阳离子、及与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸脂、硫酸酯结合的中性药物和其他少数药物。在肿瘤患者呈高表达。谷胱甘肽S转移酶(GST-)在肿瘤组织中通过催化方式降解药物而减弱化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用导致耐药，在肿瘤患者呈高表达。Tishler Tishler 对对1919例难治性癫癎患者行手术时切取的例难治性癫癎患者行手术时切取的脑组织作检验脑组织作检验,发现其中发现
9、其中1111例例MDRMDR1 1基因表达高于正常人基因表达高于正常人的的1010倍。倍。重医附一院的研究：重医附一院的研究：1/3 IE1/3 IE病人病人MDR1MDR1表达增高。表达增高。谷胱甘肽谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽尤其是谷胱甘肽S S转移酶和蛋白激酶转移酶和蛋白激酶C C、-肿瘤坏死因子可通过改变酶的活性肿瘤坏死因子可通过改变酶的活性,调节磷酸化等调节磷酸化等多种途径多种途径,在并非一定增加在并非一定增加MDRMDR表达的基础上增加表达的基础上增加MDRMDR药物泵出功能药物泵出功能 同时谷胱甘肽同时谷胱甘肽S S转移酶也是体内促进药物分解的转移酶也是体内促进药物分解的重要因素重要
10、因素,参与难治性癫癎的形成参与难治性癫癎的形成 7、精神性诱因 焦虑、恐惧。8、其他 代谢性病因：葡萄糖载体1型(Glucose transporter type1 GLUT-1)缺陷引起儿童学习困难和IE。CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。编码GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遗传。用AEDs和生酮饮食治疗。肖波等（2004）报告1650例难治性部分性癫痫患者的病因，41.4有病因：脑外伤 20.9，发热惊厥6.5，脑膜炎5.4，脑炎5.0，围产期损伤2.9，癫痫家族史0.7。手术病理证实有 瘢痕19.2，血管畸形17.7，海马硬化16.2，肿瘤15.0，胶质增生12.1，神经元异位7.4
11、，颅内感染4.5，其他7.9。有人在7374例脑活检中发现DCDs占1.9。应除外以下情况非癫痫非癫痫性发作疾病：晕厥、TIA、偏头痛假性发作：假性发作：AEDsAEDs加重癫痫发作：加重癫痫发作：某些特定病因：某些特定病因：颅内感染颅内感染 代谢性疾病：血糖异常、酸中毒、高血代谢性疾病：血糖异常、酸中毒、高血氨等氨等 Vit B6Vit B6缺乏（婴幼儿频繁发作）缺乏（婴幼儿频繁发作）AEDs加重癫癎发作 AEDs 发作加重PB 失神发作、强直性发作BZD 强直(i.v.应用，LGS和婴儿痉挛)CBZ、PHT 失神发作、肌阵挛发作、失张力 发作、强直发作VGB,TGB 失神发作、肌阵挛发作G
12、BP 肌阵挛发作LTG 婴儿严重肌阵挛癫癎中的多种发作 类型(SMEI)Schmidt提出儿童六级标准：0级：一种非一线药物，与剂量无关；1级：一线药物，低于推荐剂量；2级：一线药物，剂量在推荐范围；3级：一线药物，血药浓度在治疗范围；4级：一种以上一线药物，最大耐受剂量；5级：二种以上一线药物，最大耐受剂量，达有效血药浓度。3-5级可划为IE，但真正可称为耐药性IE者只有第5条，其中部分病人经添加新AEDs或其他辅助治疗还可康复。难治性癫痫诊治中存在的问题 一、诊断扩大化一、诊断扩大化 主要包括医源性因素造成的继续发作;假性发作，二、误诊二、误诊 分类错误、某些特殊类型癫痫和癫痫综合征，一些
13、引起IE的特殊病因未采用相应的检查予以明确。三、误治 选药错误(药物与发作类型不符),、剂量不足、换药过频、漏服、停药过早过快；联合用药未按药理学机制 四、手术四、手术 手术前评估粗糙、定位不准、手术方式欠妥、手术扩大化。难治性癫痫的临床诊治一、病因诊断二、治疗 1、药物 2、手术 一、病因诊断 1、确定是癫痫 病史、EEG，与非癫痫的主要发作性疾病鉴别 2、确定是难治性癫痫 病程和药物治疗史 3、病因是什么?病变部位？EEG 非特异性慢波 局灶性痫样放电抑制碳酸酐酶活性 谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽S转移酶和蛋白激酶C、原则：疗效和安全性更重要！OXC 奥卡西平 1-2(10-15)同CBZ抑制
14、低阈值T型钙通道 1West综合症PB 诱导剂 能被抑制/诱导重要因素,参与难治性癫癎的形成CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。mg/kg/h静脉滴注瞳孔 瞳孔散大瞳孔 对光反应好服药不规则，随意换药、停药，增减药量，漏服，缺乏卫生知识，经济原因等。这种转录后基因沉默的方法叫做基因干扰(RNAi)技术。对于药物靶点敏感性下降的问题，可寻找合适的逆转靶点功能或直接作用于发生改变的受体的药物，但目前这部分研究较少。恶心呕吐 多无 常有日本Otsuki（2004）报告39例IE术前评估结EEG 多异常 正常现在已经有研究者设计了通过载体进入细胞以后表达小分子RNA的DNA序列,或者直接合成小分子RNA
15、,后者在细胞内与MDR表达的mR2NA可以特异性的结合并在细胞内本身所具有的酶的作用下将其切断,使其不能被翻译成多药耐药蛋白。难治性癫痫intractable epilepsy,IE同时谷胱甘肽S转移酶也是体内促进药物分解的 癫痫与假性发作的鉴别 临床特点临床特点 癫痫癫痫 假性发作假性发作 年龄年龄 任何年龄任何年龄 任何年龄，老年少任何年龄，老年少 眼位眼位 眼球上窜或转一侧眼球上窜或转一侧 眼睑紧闭眼睑紧闭,眼球乱动眼球乱动 面色面色 发绀发绀 苍白或潮红苍白或潮红 促发因素促发因素 不常见不常见 情绪紊乱情绪紊乱 发作时程发作时程 短短 可很长可很长 运动活动运动活动 刻板性运动刻板性
16、运动,哭叫哭叫 强直、角弓反张、多变强直、角弓反张、多变 同步性同步性,无对抗运动无对抗运动 头从一侧运动到另一侧头从一侧运动到另一侧.自动症自动症 有对抗运动有对抗运动 瞳孔瞳孔 瞳孔散大瞳孔瞳孔散大瞳孔 对光反应好对光反应好 光反应消失光反应消失 发作时间发作时间 昼、夜昼、夜 白天，从不夜间发作白天，从不夜间发作 尿失禁尿失禁 有有 罕见罕见 身体受伤身体受伤 可发生可发生 罕见罕见 暗示治疗暗示治疗 无效无效 有效而迅速有效而迅速 EEG 多异常多异常 正常正常 晕厥与癫痫的鉴别临床特点 晕厥 癫痫发作时体位 多直立 任何体位发作时间 白天 昼、夜面色 苍白 正常或紫绀先兆 头晕lig
17、htheadeness 可有特殊幻觉 视力模糊或丧失起病形式 逐渐地，偶突然发生 短暂幻觉后突然发生植物神经症状 明显 不明显发作时程 短 短或长 自伤 少 常见尿失禁 少 常见EEG 正常、或发作时 多异常 低幅慢波 间歇期可正常 癫痫与偏头痛的鉴别 癫痫 偏头痛头痛发生时间 发作后 首发症状程度 较轻 剧烈(进行性加重)部位 全头性 偏侧或全头性恶心呕吐 多无 常有 意识障碍 突然发生程度重 少有，基底动脉型 很快终止 意识障碍发生缓慢 幻视 复杂视幻觉 简单(闪光、黑朦)EEG 阵发性棘波棘慢波 局灶性慢波 癫痫与TIA的鉴别 TIA 部分性发作年龄 40 任何年龄 系统性疾病 心脏或颈
18、动脉疾病 多无 意识丧失 常有 无症状发展 缓慢局灶性功能丧失 快，肢体运动，感觉缺失、肢体瘫痪 阳性感觉症状持续时间 长（数分钟-数小时）短（数秒-数十秒）发作频率 少 频繁EEG 非特异性慢波 局灶性痫样放电 辅助检查的选择 MRI,SPECT,PET,DSA和MEG等影像检查 MRIMRI DWI、PWI、FLAIR等成像序列可清楚显示癫痫病灶。适用于检出各种皮质发育障碍如脑室周围和皮质下结节状神经元异位、双皮质畸形、胼胝体发育不良、微小动脉瘤、动静脉畸形、炎性病灶、变性、脱髓鞘病灶和各种脑肿瘤、瘢痕等。MRS 临床作用有限，主要用于研究。对颞叶癫痫诊断有价值。fMRI 对外科手术定位和
19、手术方式有价值。CT 对脑肿瘤、脓肿、寄生虫、炎症、梗死和血肿等有诊断价值。对仅有脑功能或代谢异常而无脑结构改变的癫痫灶SPECT 和 PET有明显优势。SPECT 发作间期SPECT的诊断准确率达70。如发作期的高灌注区 与发作间歇期的低灌注区相同则痫灶的定位更准确。PET 分辨率高，在确定癫痫灶方面优于SPECT,对发作间期PET的 诊断准确率达90。DSA 对动脉瘤、动静脉畸形特别有用。癫痫影像学的进展包括 1、MRI结构影像技术使癫痫灶的定位显著提高；2、监测癫痫灶特别是颞叶硬化的发生和进展；3、活体研究癫痫的结构和功能紊乱特别是部分性癫痫病理生理机制。近年来的主要影像学进展是对皮质发
20、育障碍、海马硬化及微小病灶的检出等方面。皮质发育障碍(Disorders of cortical development,DCDs)又称作皮质发育不良(cortical dysplasia),皮质发育畸形(malformation of cortical development MCD）,灰质异位症,神经元移位症(neuronal migration disorders,NMD),在近几年癫痫的病因诊断中DCDs迅速占领了中心位置。7374例脑活检中占1.9。难治性癫痫病因中DCDs约占40；儿童癫痫中DCDs占60；而MRI检出的儿童DCDs中75有癫痫发作；成人难治性癫痫的MRI检查中DC
21、Ds占12，而实际发病率还要高。法国Chassoux F(2003)报告高分辨率MRI+stereo-EEG对局灶性皮质发育不良的手术定位有用。主要进展是对皮质发育障碍的检出。无脑回伴 脑室周围结节状神经元异位皮质下灰质异位 伴右侧额叶和胼胝体发育不良皮质发育不良左顶叶巨脑回，脑室周围和皮质下灰质异位形成癫痫耐药过程中患者病情常有波动，耐药现象忽重忽轻甚或停止，或出现短暂可逆的耐药现象，或经AEDs治疗后发作停止。一线用药：FBM非氨酯、LTG、TPM有效性差，便开发了高效、无毒的第二、三代Pgp抑制剂；新的AED加老AED、新加新AED。TIA 部分性发作一线用药：ESM乙琥胺，VPA丙戊酸
22、2、确定是难治性癫痫某些癫痫和癫痫综合征一旦确诊就是IE，如(malformation of cortical development MCD）,灰质异位症,经毒性和其他不良反应；抑制非NMDA受体中介的Na+先兆 头晕lightheadeness 可有特殊幻觉抑制碳酸酐酶活性 目前还无统一定义。AEDs 发作加重LVT与大脑特殊位点结合，影响细胞内钙流和逆转GABA负性变构调节因子和甘氨酸门控电流。主要包括医源性因素造成的继续发作;假性发作，重要因素,参与难治性癫癎的形成随着新 AEDs应用，IE新的AED加老AED、新加新AED。海马硬化是颞叶癫痫的原因还是结果?癫痫发作和AEDs使用不当
23、两种因素均可诱导耐药的发生。部位 全头性 偏侧或全头性症状发展 缓慢局灶性功能丧失 快，肢体运动，与肝酶诱导剂PHT、PB、CBZ合用增加VPA清除；Tishler 对19例难治性癫癎患者行手术时切取的自1999年具有S结构的吡拉西坦左乙拉西坦用于临床以来，先用于治疗部分性发作，其后用于特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsies，IGE)。难治性癫痫intractable epilepsy,IE先兆 头晕lightheadeness 可有特殊幻觉禁用乙酰胆碱酯酶抑制剂如安理申、哈伯因、艾斯仑等。Sushma 17等用纯化的POB1和突变体POB1151
24、2验证对RLIP76的作用。发作时体位 多直立 任何体位Martinez-Manas（2004）报告左侧岛叶周围皮质切除成功治疗难治性反射性听源性癫痫。自1999年具有S结构的吡拉西坦左乙拉西坦用于临床以来，先用于治疗部分性发作，其后用于特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsies，IGE)。新的AED加老AED、新加新AED。此药安全性佳，偶有行为异常特别是学习能力障碍等。谷胱甘肽S转移酶(GST-)在肿瘤组织中通过催化方式降解药物而减弱化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用导致耐药，在肿瘤患者呈高表达。日本Otsuki（2004）报告39例IE术前评估结EEG
25、 正常、或发作时 多异常随着新 AEDs应用，IE辅助检查的选择一线用药：VPA某女，18岁，结节性硬化。海马硬化是颞叶癫痫的原因还是结果?海马神经元丧失和/或海马硬化是颞叶癫痫的原因还是结果已争论一个多世纪。难治性颞叶癫痫中海马硬化占6070。Mathern（2002）,Kawamura 等（2002）发现影像学证实伴海马硬化的29例颞叶癫痫手术标本中60有淀粉体（Corpora amylacea，CoA）沉积，9例见室管膜下和海马回轻中度沉积、另9例中重度CoA沉积，以锥体细胞层最明显。FLAIR成像显示更清楚。大多数神经元丧失部位伴有淀粉体沉积。作者认为CoA沉积是癫痫发作的结果而非癫痫
26、的病因。Bernasconi（2002）等研究发现儿童热性惊厥是造成颞叶早期损害的原因，但GTCs也可引起颞叶特别是海马的进行性损害。现在基本肯定海马硬化是TLE的结果而非病因。难治性癫痫的处理一、药物治疗1.单药治疗2.联合治疗3.抗耐药机制治疗4.合并焦虑、抑郁症的治疗5.合并智力障碍患者的治疗 6.难治性癫痫持续状态的治疗7.老年难治性癫痫的治疗二、手术治疗 一、药物治疗药物治疗主要原则选药原则：发作类型、癫痫综合征、特殊病因剂量选择：缓慢滴定法配伍选择：作用机制不同、作用相加而毒副作 用不相加 单药治疗 添加剂量或换用新AEDs，如妥泰(TPM)、拉莫三嗪(LTG)、加巴喷丁(GBP)
27、、奥卡西平(OXC)、左乙拉西坦等单药治疗。联合治疗 新的AED加老AED、新加新AED。波兰Luszczki（2004）报告对IE采用TPM,FBM,OXC和LTG联合用药，其抗癫痫效果以TPM+FBM 和 TPM+OXC最好。全面性发作（单药治疗总结）1失神发作 一线用药：ESM乙琥胺乙琥胺，VPA丙戊酸丙戊酸 二线用药：LTG拉莫三嗪拉莫三嗪 2青少年肌阵挛癫痫 一线用药：VPA 二线用药：LTG、TPM托吡酯、妥泰托吡酯、妥泰 3特发性全面性发作 一线用药：VPA 二线用药：LTG、TPM 还需要更多的多中心、随机对照研究 部分性发作和继发性全身性发作 （单药治疗总结）1一线用药：CB
28、Z卡马西平卡马西平 2二线用药：LTG、OXC奥卡西平奥卡西平、PHT苯苯妥英妥英、TPM或VPA。在一些病人LTG、OXC、PHT、TPM或VPA可作首选，部分病人CBZ无效时可作替代治疗药物。偶尔，也可酌情合理选用其他类型的抗癫痫药物。癫痫性脑病和癫痫综合症 （添加治疗总结）1West综合症 一线用药：激素治疗，VPA，VGB氨已烯酸氨已烯酸 二线用药：BZDs、LTG、TPM、ZNS唑尼沙胺唑尼沙胺、维生素B6 2Lennox-Gastaut综合症 一线用药：FBM非氨酯非氨酯、LTG、TPM 二线用药：BZDs、PB、VGB、VPA、ZNS尚需更多的多中心、随机、对照、长期研究。新抗癫
29、痫药 药 名 t 适应类型LTG 拉莫三嗪（利必通）25-30 GTCS/Abs/PSTPM 托吡酯 （妥泰）20-30 SPS/CPS/GTCS/LGSOXC 奥卡西平 1-2(10-15)同CBZGBP 加巴喷丁 6-7 IE SPS/CPS/sGTCSGVG 氨己烯酸（喜保宁）5-7 IE SPS/sGTCS ZNS 唑尼沙胺 51/21 SPS/GTCS/Abs/McsTGB 噻加宾 5-8 IE CPS/AbsFBM 非氨酯 15-23 PS/sGTCS/WS/LGSSTP 司替戊醇 PS/AbsLVT 左乙拉西坦 6-8 PS/GTCS 重要新型AEDs的主要分子位点 FBM GB
30、P LTG TPM TGB VGB ZNS抑制电压门控钠通道 抑制非NMDA受体中介的Na+抑制NMDA受体中介的Ca+抑制低阈值T型钙通道 加强GABAA受体介导的Cl-抑制突触前GABA再摄取 抑制GABA转运酶增加GABA 增加GABA（机理不清）抑制碳酸酐酶活性 未知的新机制 AEDs的特殊药动学 对其他药物的作用 受其他药物的作用PHT 诱导剂 吸收和与蛋白结合率改变、能被抑制和诱导CBZ 诱导剂 能被抑制/诱导、活性代谢PB 诱导剂 能被抑制/诱导PRM 诱导剂 能被抑制/诱导VPA 抑制剂、竞争蛋白结合位点 能被抑制/诱导、能被挤出结合位点GBP -LTG -TPM 抑制CYP2
31、C19,降低口服浓度 能被诱导TGB 高蛋白结合 能被诱导、能被挤出结合位点ZNS 高蛋白结合 能被诱导/抑制OCBZ 轻诱导剂、抑制CYP2C19,降 低能被诱导、药前代谢（MHD)口服浓度 FBM 特殊抑制、诱导剂 能被抑制/诱导LVT？能被抑制From:French JA,Epilepsia 2000;41(suppl.8):s36 MDRs抑制剂第一代：胺碘酮、尼卡地平、西比灵等，选择性低和 有效性差，便开发了高效、无毒的第二、三代Pgp抑制剂；第二代：维拉帕米(钙通道阻滞剂)、右维拉帕米和PSC-833、三氟拉嗪(钙调蛋白拮抗剂)、环孢菌素类(环孢菌素A)等。第三代：OC144-09
32、3、LY335979、XR9576等，目前多数处在临床试验阶段。迄今为止,OC144-093被认为是P-gp抑制剂中具有最小非特异毒性的药物。MRP拮抗剂：丙磺舒、MK571和LY402913等。RLIP76是Ral核酸磷酸酶,其配体POB1（REPS2）被证实是人类RLIP76的结合蛋白，它包含一个螺旋状可以和RLIP76结合的C端，最近研究表明POB1在前列腺癌细胞中过度表达。Sushma 17等用纯化的POB1和突变体POB11512验证对RLIP76的作用。POB1以浓度依耐性方式抑制DNP-SG（dinitrophenyl-S-glutathione）和阿霉素被转运，而缺乏RLIP7
33、6结合点的POB11512没有这一作用。细胞内POB1增加除了引起外转率下降还可引起细胞内DOX浓度上升，结果首次显示POB1可以调节RLIP76的转运功能，目前POB1仅限于实验报告。选用钙拮抗剂如西比灵，维生素E、B族维生素、吡拉西坦、LVT、喜德镇等；药物副作用:因某些AED副作用大，患者不愿服用而服中草药。运动活动 刻板性运动,哭叫 强直、角弓反张、多变用AEDs和生酮饮食治疗。近年来的主要影像学进展是对皮质发育障碍、海暗示治疗 无效 有效而迅速某些症状性癫痫和癫痫综合征Martinez-Manas（2004）报告左侧岛叶周围皮质切除成功治疗难治性反射性听源性癫痫。左乙拉西坦（LVT）
34、选药错误(药物与发作类型不符),、剂量不足、换药过频、漏服、停药过早过快；原则：疗效和安全性更重要！重要因素,参与难治性癫癎的形成TPM 抑制CYP2C19,降低口服浓度 能被诱导重要因素,参与难治性癫癎的形成一线用药：激素治疗，VPA，VGB氨已烯酸FBM 特殊抑制、诱导剂 能被抑制/诱导同时谷胱甘肽S转移酶也是体内促进药物分解的Tishler 对19例难治性癫癎患者行手术时切取的From:French JA,Epilepsia 2000;41(suppl.新的AED加老AED、新加新AED。癫痫性脑病和癫痫综合症重医附一院的研究：1/3 IE病人MDR1表达增高。现在已经有研究者设计了通过
35、载体进入细胞以后表达小分子RNA的DNA序列,或者直接合成小分子RNA,后者在细胞内与MDR表达的mR2NA可以特异性的结合并在细胞内本身所具有的酶的作用下将其切断,使其不能被翻译成多药耐药蛋白。这种转录后基因沉默的方法叫做基因干扰(RNAi)技术。这种新技术已经成为分子生物学研究中的热点。对于药物靶点敏感性下降的问题，可寻找合适的逆转靶点功能或直接作用于发生改变的受体的药物，但目前这部分研究较少。左乙拉西坦（LVT）自1999年具有S结构的吡拉西坦左乙拉西坦用于临床以来，先用于治疗部分性发作，其后用于特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsies，IGE
36、)。其优点包括快速吸收、线性药代动力学和少见的药物相互干扰、成人和儿童的耐受性均极好等。此药安全性佳，偶有行为异常特别是学习能力障碍等。LVT与大脑特殊位点结合，影响细胞内钙流和逆转GABA负性变构调节因子和甘氨酸门控电流。在癫痫动物模型和临床试验中证实其有治疗部分性发作和IGE 作用。IGEs 对VPA反应极佳，然而部分患者仍不适合，如体重增加和脱发、致畸作用等。因此现在很多临床医师更喜欢选用LVT。在GTCS和肌阵挛发作中效果明显，一些典型失神发作患者获得明显改善。对难治性IGEs LVT联合应用VPA、LTG和PB 等可获较好效果。LVT不干扰口服避孕药。对育龄期妇女的安全性有待长期观察
37、。难治性癫痫状态的治疗 持续发作连续1h以上，对安定、苯巴比妥、苯妥英等一线AEDs治疗无效。同SE的治疗。异戊巴比妥 0.250.5g/次 咪达唑仑 首剂0.150.2mg/kg；0.060.6 mg/kg/h静脉滴注 普鲁泊福 首剂12mg/kg静注，继后以2 10mg/kg/h静脉维持 利多卡因 首剂13mg/kg，发作停止后仍需静 脉给药 有报告对难治性额叶癫痫用利多卡因皮贴剂加皮下输注利多卡因有效。丙戊酸钠(德巴金)首剂400mg800mg,静脉，其后用1mg/kg/h维持，连续应用(不能超过3天！)氯硝安定 一般剂量为14mg,缓慢静推。硫苯妥钠氯氨酮 合并焦虑、抑郁症的治疗 可选
38、用卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、阿普唑仑等，慎用或禁用巴比妥类、拉莫三嗪、氨己烯酸、噻加宾。合并智力障碍患者的治疗 选用钙拮抗剂如西比灵，维生素E、B族维生素、吡拉西坦、LVT、喜德镇等；禁用乙酰胆碱酯酶抑制剂如安理申、哈伯因、艾斯仑等。外伤性难治性癫痫的治疗 苯巴比妥、德巴金）等有效。老年难治性癫痫的治疗 病因多为血管性、肿瘤或术后、变性病变等。老年人药物代谢率降低，多种疾病，同时用多种药物。原则：疗效和安全性更重要！吸收完全；线型药代动力学；药物清除不受肾功缺陷影响；无肝酶诱导和抑制；与其他药物无相互作用；无神经毒性和其他不良反应；达治疗剂量无须检测血药浓度；适合患者的剂型；每日12次服药
39、。推荐药物和剂量 目标剂量 加量方法 妥泰(TPM)100200mg 8周加量法 加巴喷丁(GBP)3001200mg 100mg,tid,渐增 德巴金(VPA)500750mg 250mg,qd,渐增 卡马西平(CBZ)300500mg 100mg bid,渐增 丙戊酸镁、丙戊酸钠（德巴金）优点：广谱、缓释剂型 肝酶抑制剂，增加LTG、PB、CBZ、PHT、DBZ、华法林、尼莫地平、齐多夫啶、阿米替林、氯丙嗪等血药浓度；与肝酶诱导剂PHT、PB、CBZ合用增加VPA清除；与FBM、司替戊醇、阿司匹林、萘普生、保泰松、异烟肼、氟西汀和氯丙嗪合用，可使其血浓度上升。副作用：老年人比年轻人更易发生
40、剂量依赖性和异质性反应。恶心、呕吐、胃灼热、腹痛等胃肠道症状,通过缓慢增加剂量、缓释片等降低不良反应。老年人服用VPA还可出现手细微震颤或可逆性PDS，减量可缓解。二、手术治疗 严格掌握手术适应症并进行严格术前评估。1、通过影像学和电生理检查已明确病因、定位准确、且经过正规AEDs治疗无效的IE。2、虽无影像学异常，但临床和电生理确诊、且经过正规AEDs治疗无效的IE和癫痫综合征，如颞叶内侧癫痫。日本Otsuki（2004）报告39例IE术前评估结果，发作期对确定癫痫病灶SPECT最敏感，发作间期FDG-PET 最敏感，特别是对MRI不能检出的局灶性皮质发育不良。手术方式和效果 病灶切除，脑叶
41、切除，海马切除术，胼胝体切开术、多处软脑膜下横切术等。颞叶切除术：可使8595的颞叶癫痫患者控制发作。新皮质手术：局灶性痫灶切除或皮质横切术。效果不如颞叶切除术，因为痫灶定位困难。Martinez-Manas（2004）报告左侧岛叶周围皮质切除成功治疗难治性反射性听源性癫痫。Morino（2004）在皮质脑电图引导下成功切除颞叶癫痫伴皮质下灰质异位症。Tishler Tishler 对对1919例难治性癫癎患者行手术时切取的例难治性癫癎患者行手术时切取的脑组织作检验脑组织作检验,发现其中发现其中1111例例MDRMDR1 1基因表达高于正常人基因表达高于正常人的的1010倍。倍。重医附一院的研
42、究：重医附一院的研究：1/3 IE1/3 IE病人病人MDR1MDR1表达增高。表达增高。谷胱甘肽谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽尤其是谷胱甘肽S S转移酶和蛋白激酶转移酶和蛋白激酶C C、-肿瘤坏死因子可通过改变酶的活性肿瘤坏死因子可通过改变酶的活性,调节磷酸化等调节磷酸化等多种途径多种途径,在并非一定增加在并非一定增加MDRMDR表达的基础上增加表达的基础上增加MDRMDR药物泵出功能药物泵出功能 同时谷胱甘肽同时谷胱甘肽S S转移酶也是体内促进药物分解的转移酶也是体内促进药物分解的重要因素重要因素,参与难治性癫癎的形成参与难治性癫癎的形成 7、精神性诱因 焦虑、恐惧。8、其他 代谢性病因：葡萄糖
43、载体1型(Glucose transporter type1 GLUT-1)缺陷引起儿童学习困难和IE。CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。编码GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遗传。用AEDs和生酮饮食治疗。单药治疗 添加剂量或换用新AEDs，如妥泰(TPM)、拉莫三嗪(LTG)、加巴喷丁(GBP)、奥卡西平(OXC)、左乙拉西坦等单药治疗。联合治疗 新的AED加老AED、新加新AED。波兰Luszczki（2004）报告对IE采用TPM,FBM,OXC和LTG联合用药，其抗癫痫效果以TPM+FBM 和 TPM+OXC最好。全面性发作（单药治疗总结）1失神发作 一线用药：ESM乙琥胺乙琥胺，
44、VPA丙戊酸丙戊酸 二线用药：LTG拉莫三嗪拉莫三嗪 2青少年肌阵挛癫痫 一线用药：VPA 二线用药：LTG、TPM托吡酯、妥泰托吡酯、妥泰 3特发性全面性发作 一线用药：VPA 二线用药：LTG、TPM 还需要更多的多中心、随机对照研究 左乙拉西坦（LVT）自1999年具有S结构的吡拉西坦左乙拉西坦用于临床以来，先用于治疗部分性发作，其后用于特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsies，IGE)。其优点包括快速吸收、线性药代动力学和少见的药物相互干扰、成人和儿童的耐受性均极好等。此药安全性佳，偶有行为异常特别是学习能力障碍等。难治性癫痫状态的治疗 持续
45、发作连续1h以上，对安定、苯巴比妥、苯妥英等一线AEDs治疗无效。同SE的治疗。异戊巴比妥 0.250.5g/次 咪达唑仑 首剂0.150.2mg/kg；0.060.6 mg/kg/h静脉滴注 普鲁泊福 首剂12mg/kg静注，继后以2 10mg/kg/h静脉维持 利多卡因 首剂13mg/kg，发作停止后仍需静 脉给药 二、手术治疗 严格掌握手术适应症并进行严格术前评估。1、通过影像学和电生理检查已明确病因、定位准确、且经过正规AEDs治疗无效的IE。2、虽无影像学异常，但临床和电生理确诊、且经过正规AEDs治疗无效的IE和癫痫综合征，如颞叶内侧癫痫。日本Otsuki（2004）报告39例IE
46、术前评估结果，发作期对确定癫痫病灶SPECT最敏感，发作间期FDG-PET 最敏感，特别是对MRI不能检出的局灶性皮质发育不良。先兆 头晕lightheadeness 可有特殊幻觉2Lennox-Gastaut综合症分辨率高，在确定癫痫灶方面优于SPECT,对发作间期PET的一线用药：FBM非氨酯、LTG、TPM癫痫发作和AEDs使用不当两种因素均可诱导耐药的发生。日本Otsuki（2004）报告39例IE术前评估结Morino（2004）在皮质脑电图引导下成功切除颞叶癫痫伴皮质下灰质异位症。谷胱甘肽S转移酶(GST-)在肿瘤组织中通过催化方式降解药物而减弱化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用导致耐药
47、，在肿瘤患者呈高表达。部分性发作和继发性全身性发作位、皮质发育畸形、半侧脑萎缩、脑穿通畸形、巨脑联合用药未按药理学机制肿瘤,AVM,脑外伤,脑炎,婴儿痉挛(West Syndrome)、LGS、Rasmussen综合征等同步性,无对抗运动 头从一侧运动到另一侧.普鲁泊福 首剂12mg/kg静注，继后以2难治性癫痫(intractable epilepsy)约占全部癫主要包括医源性因素造成的继续发作;假性发作，同时谷胱甘肽S转移酶也是体内促进药物分解的TIA 部分性发作癫痫性脑病和癫痫综合症慢性癫痫chronic epilepsy成人难治性癫痫的MRI检查 手术方式和效果 病灶切除，脑叶切除，海马切除术，胼胝体切开术、多处软脑膜下横切术等。颞叶切除术：可使8595的颞叶癫痫患者控制发作。新皮质手术：局灶性痫灶切除或皮质横切术。效果不如颞叶切除术，因为痫灶定位困难。Martinez-Manas（2004）报告左侧岛叶周围皮质切除成功治疗难治性反射性听源性癫痫。Morino（2004）在皮质脑电图引导下成功切除颞叶癫痫伴皮质下灰质异位症。
