1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。一 前言原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一种慢性胆汁淤积性肝病。特征：（1）肝内外胆管炎症和纤维化，导致多灶性胆管狭窄，终发展为肝硬化、门静脉高压。（2）IgG4相关性胆管炎（immunoglobulin G4-associated cholangitis,IAC）其生物化学特点及胆管造影表现与PSC相似，被认为是PSC的变异形式。（3）Ig4相关硬化性疾病（immunoglobulin G4-associated cholangitis,ISD）提出，IA
2、C是否作为独立疾病（4）IAC对激素治疗敏感、患者预后良好，掌握PSC与IAC间的诊治及鉴别便尤为重要。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。二二 诊断发展诊断发展 PSC1 简述简述 Hoffman 于1887年首次报道该病。（1）随着内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)和磁共振胆道造影(MRCP)等检查技术的开展和广泛应用，PSC的发病率和诊断率明显提高。（2）PSC的病因尚不完全明了，与自身免疫、遗传易感、门静脉及胆道的慢性非特异性感染等因素有关。（3）可见于任何年龄，但诊断的中位年龄为40左右，男女比例约为2:1,约80%的患者伴发炎症性肠病，主要为
3、溃疡性结肠炎。（4）“典型”的PSC是一类好发于青年、生物化学及临床表现为胆汁淤积性疾病、常伴有炎症性肠病的疾病。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2诊断指南诊断标准：Myens标准，欧洲肝病学会（EASL）美国美国肝病学会（AASLD）（1）MRC显示有典型的PSC改变且且排除继发性硬化性胆管炎，无其他科解释的的胆汁淤积、生物化学指标升高者可诊断PSC，诊断PSC肝活组织检查是非必要的，但其可评估疾病研究的活动度和分期。（2）如果MRCP或ERCP无明显异常发现，建议对患者进行肝穿刺活组织检查以明确有无小胆管PSC；（3）如果患者伴有转氨酶异常，建
4、议进行肝穿刺活组织检查以明确有无重叠综合征；（4）对于疑诊PSC的患者，建议检测血清IgG4以排除自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis,AIP）。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。（二）（二）IAC1 简述简述(1)AIP:AIP病变不仅仅局限于胰腺，其胆管病变的表现类似PSC，也能引起梗阻性黄疸，起初这种胆管病变被命名为AIP相关性硬化性胆管炎，2007年，Bjprnsso等建议将之改为IAC。(2)ISD:随着对唾液腺、泪腺、腹膜后淋巴结、甲状腺、肾腺等其他受累器官的研究，Kamisawa等提出了ISD这一概念。ISD
5、是以血清IgG4水平升高和多部位IgG4丰富的淋巴浆细胞浸润为特征的一种种综合征，而IAC即特指ISD的胆道表现。(3)IAC:是一类发病机制不明的硬化性胆管炎，以血清IgG4水平升高、胆管壁密集浸润IgG4阳性的浆细胞为特征。IAC患者常伴发AIP，且对激素治疗应答良好。早期诊断及治疗对IAC患者及为重要，且明确诊断有助于避免过度治疗甚至不必要的手术。在临床上，IAC患者的胆道影像学表现与PSC、胰腺癌和胆管癌的表现相近，常易混淆，不能单凭影像学表现来鉴别IAC和上述预后不良的疾病。并且，当患者没有伴发AIP表现时，作出IAC的诊断也是相当困难的。因此，需要拟定IAC的诊断标准对临床治疗进行
6、指导。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。影像学表现：IAC的胆管狭窄可发生于远端胆总管，即总胆管胰腺内段，也可发生于近端肝外爱是一种这或胆管。研究结果：总胆管胰腺肉段同狭窄51%，近端肝外胆管狭窄9%，胆内胆管狭窄8%，32%的中层得存在多部位狭窄。伴AIP的患者具有典型的弥漫性腊肠样胰腺水肿伴胰管不规则狭窄的影像学表现病理组织学上，IAC患者可见胆管壁的IGG4阳性浆细胞的大师浸润和严重纤维化。IGG4免疫染色显示IGG4阳性细胞10个、主倍视野。IAC患者的胆管壁中，可见产生IL-4的CD4+细胞（TH2细胞）占优势。胆管周围炎症反应明显，但胆管
7、上皮一般不受损。虽然胆管内及胆管周围淋巴细胞和浆细胞占明显优势，但嗜酸性粒细胞也可 能较多我，偶可占优势。轮辐状纤维化和闭塞性不用急脉炎在IAC中常见，其相应动脉不家驹影响。其它脏器受累胰腺是最常见授 累器官，IAC伴AIP的性率高达92%。其它受累脏器包括唾液腺、腹膜后、淋巴结和肾肘，受累器官的组织学表现相似即淋巴-浆细胞性炎症反应、纤维化和闭塞性静脉炎，病变可呈弥温性或局限性。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 诊断指南：EASL在胆汁淤积性肝病的临床指南（2009）（1）有典型的硬化性胆管炎的胆道影像学改变，并依据：（2）具有典型的AIP影像
8、学改变，与IgG4升高；（3）符合下述生物化学、病理学和影像诊断标准中的两项：IgG4升高，胰腺影像学表现 其他器官的变化包括硬化性腮腺炎、腹膜后纤维化或胃肠道受累和腹部淋巴结肿大及IgG4阳性浆细胞浸润，胆管活检每高倍视野中IgG4阳性浆细胞10；并且予类固醇激素治疗4周，胆道支架拆除后，梗阻性胆汁淤积不复发、肝功能试验2倍正常值上限、出现IgG4和CA199下降，即可诊断为IAC。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。日本IAC（2010）IAC的诊断标准4条标准的诊断原则：（1）特征性胆管影像学表现：肝内和(或)肝外胆管壁增厚、弥漫或结段性狭窄；（
9、2）升高的血清IgG4水平（1.35g/L）；（3）同时并存有AIP、IgG4相关的泪腺、诞腺炎或IgG4相关的腹膜后纤维化；（4）组织病理学特征性表现：标志性的淋巴或浆细胞的浸润及纤维化；IgG4阳性的浆细胞的浸润（每高倍视野中IgG4阳性的浆细胞10）；轮辐状纤维化；闭塞性静脉炎文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。3 注意，尽管血清IgG4升高时IAC特征，但单独血清IgG4水平升高不能做出IAC的诊断。目前，IgG4水平诊断IAC的敏感性和特异性尚不清楚。总IgG水平（18g/L）和IgG4（1.35 g/L）水平增加显示出相对较高的敏感性。但近
10、有报道，一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水平也升高，并伴有IgG4阳性细胞在胰腺和肝脏的显著浸润。在一些过敏性疾病如寻常型天炮疮和敏性皮炎等疾病中，血清IgG4水平也升高。因此，尽管血清IgG4是诊断IAC的敏感标志，但不是诊断IAC的金标准。其他器官的累及是诊断IAC的重要线索，如果胆道狭窄患者存在无法解释的胰腺疾病，需提高对IAC的怀疑。打算也有些IAC患者并没有明显的胰腺疾病的临床或影像学依据，因此，不存在胰腺疾病也不能排除IAC的诊断。虽然IAC患者对激素治疗敏感，但对于怀疑IAC的患者使用激素诊断性治疗仍是危险的，应该在激素治疗之前尽快排除恶性肿瘤的可能。在许多患者中，能够得到超声
11、內镜指导下的胰腺活检标本有助于在开始激素治疗之前证实IAC的诊断。综上所述，对IAC的诊断是需要结合组织学、影像学、血清学、其他器官累及的表现和对激素治疗的反应等多方面的特征综合做出。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。三三 鉴别诊断鉴别诊断 PSC和IAC虽皆属于胆汁淤的部分淤积性肝病，且临床表现和影像学表现等有诸多相似之处，但仍有着各自独特的特点。鉴别二者目的在于，对患者的治疗、并发症处理及预后等存在差异，明确诊断甚至可以避免不必要的手术。（1）发病年龄上，PSC好发2545岁的青少年，而IAC多见于老年人（平均年龄62岁）。（2）临床表现上，虽然
12、多数PSC和IAC患者都会出现黄疸，但PSC患者仍以乏力、瘙痒为主，占到60%以上，还可以表现为右上腹痛、消瘦等，而IAC主要因梗阻性黄疸就诊，大部分患者没有严重的腹痛，其他器官受累时有相应表现如唾液腺肿大等。（3）在伴发疾病方面，62.5%90.0%的PSC患者会合并炎症性肠病，而仅有06%的IAC并发此病，PSC一般也不伴有胰腺病变，而IAC的患者切常常合并其他IgG4相关的疾病，如高达92%的IAC会有胰腺受累的相应表现，还常并发硬化性泪腺炎、硬化性腮腺炎、腹膜后纤维化等。（4）病情转归上，约10530%的PSC患者可能发展为胆管炎，而迄今尚未有IAC患者并发胆管炎的病例报道。文档仅供参
13、考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。（5）血清生物化学检测上，PSC和IAC都有胆汁淤积指标（碱性磷酸酶、胆红素）异常的表现，但绝大部分IAC患者血清中可检测出高水平的IgG4，少部分IAC患者初IgG4水平尚未升高，但在随访期间IgG4水平也逐渐攀升；IAC患者中CA199水平也可升高，但一般不超过100IU/ml，而在PSC患者中，CA199的升高往往预示可能并发胆管癌。（6）对于自身免疫性抗体的检测，抗中性粒细胞胞质抗体是PSC相对特异性的抗体，见于大部分PSC患者，但却在IAC患者中罕见。（7）影像学表现上，有报道阶段性狭窄及胆总管低位狭隘在IAC比PS
14、C中常见，相反，带状狭隘和串珠样改变则提示PSC而不是IAC。但单纯依靠胆管造影仍难以鉴别，还应结合其他临床表现，如IAC患者常有弥漫性腊肠样胰腺水肿伴胰管不规则狭窄的影像学表现，或激素治疗后复查发现狭窄明显改观。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。（8）肝组织病理学表现上，PSC典型的肝脏病理学表现为洋葱皮样胆管纤维化，而IAC主要为胆管壁的IgG4阳性浆细胞大量浸润和轮辐状纤维化；IgG4免疫染色结果显示IAC的IgG4阳性细胞10个/高倍视野，虽然PSC患者也有门管区胆管和肝外胆管的IgG4阳性细胞浸润，但浸润程度明显低于IAC患者，IgG4阳性
15、细胞10个/高倍视野；中性粒细胞的浸润见于PSC，而IAC的炎症浸润主要由淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞组成；部分IAC患者活检标本可见以门静脉为基础的纤维化炎症结节，这种结节位于门静脉区，包含淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞，但在PSC中没有这种结节。（9）在对治疗的反应及预后方面，IAC患者对激素治疗敏感，预后相对较好，而PSC对激素和其他免疫抑制剂均疗效欠佳。有症状的PSC患者随访6年后，合并肝衰竭、胆管癌等可高达41%，肝移植是可使患者长期生存的方法。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。注意：虽然PSC和IAC存在上述诸多不同，但在临
16、床实践中，患者的表现常错综复杂，往往鉴别困难。而且，目前对于两者的确切关系还存在争议。9%36%d PSC患者血清IgG4水平也会升高，有人推测这部分患者实际上可能是IAC而非PSC。此外，有人发现儿童PSC患者往往激素治疗有效，认为这可能是疾病早期胆管壁以炎症反应为主而纤维化轻微的关系。相反，那些对激素治疗无效的IAC患者则可能是由于疾病进展，胆管壁炎症轻微而纤维化严重的的关系。有人认为IAC和PSC本质上属于同一疾病谱，IAC是PSC的早期表现或特殊类型。二者的确切关系仍有进一步的研究证实。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。四四 治疗进展治疗进展
17、 （一）（一）PSC 1 熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）：UDCA是一种有效治疗原发性胆汁性肝硬化的药物，也同样可能成为潜在的治疗PSC的候选药物。对于UDCA是否适用于PSC患者，AASLD诶出的意见为：成年PSC患者，不推荐使用UDCA作为药物治疗；EASL的建议为：由于数据有限，目前无法对UDCA用于PSC给予具体推荐意见。2、免疫抑制剂：皮质激素和其他免疫抑制剂是否能改善PSC的疾病活动度或预后仍存在争议。因而没有一个被推荐用于治疗PSC。这些药物可能对PSC-AIH重叠综合征的患者倾向于免疫抑制治疗有应答。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如
18、有不当之处，请联系网站或本人删除。3、ERCP和內镜治疗：当胆管炎症狭窄引发胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或血生物化学指标显著异常时，即可考虑行内镜介入治疗，常用方法包括Oddis括约肌切开、探条或气囊扩张胆管狭窄处、狭窄处放置支架等。“显著狭窄”定义为：胆总管直径1.5mm或肝胆管直径1.0mm。目前仍缺乏临床随机、对照研究评估內镜治疗的疗效，多项回顾性研究间接表明內镜介入治疗可改善PSC患者的临床症状、延长生存期，但的临床策略仍存在争议。EASL建议有主要胆管狭窄伴有明显胆汁淤积者，可行胆管扩张治疗，只有对于经扩张治疗和胆汁引流效果欠佳患者才考虑胆管支架置入术；AASLD建议对胆管显著狭窄的
19、PSC患者，內镜扩张治疗为初期治疗，可同时放置或不放置支架。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。4、肝移植在：肝移植是目前治疗PSC有效的方法，也是终末期治疗PSC的方法。在有经验的医学中心，近期的肝移植后1年和10年的生存率分别高达90%和80%.肝移植后PSC的复发率文献报道不一，有20%25%的患者在术后510年复发。在不同的队列研究中，PSC复发与皮质激素体抗性排异、使用OKT3、移植肝储存损害、ABO血型不相容、巨细胞病毒感染等多因素有关。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。（二）（二）IAC（1）免
20、疫抑制剂可明显改善IAC炎性活动度，（2）各个指南均推荐本病的初始治疗选择皮质类固醇。伴或不伴AIP的IAC均显示对类固醇治疗的反应良好，但病变的波及范围可能影响长期有效。一项回顾性分析结果显示，相较于仅有远端胆管狭窄的患者，近期肝外胆管和肝内胆管狭窄的患者治疗停止后的复发风险高。虽然已有经治疗3个月后长期完全缓解的报道，但目前对IAC激素治疗的剂量和疗程仍未达成共识。（3）探索IAC治疗的研究常参照AIP的治疗方案：激素：即开始使用强的松3040mg(0.6mg/kg)，每日口服，维持24周后，每周减量5mg，逐渐减量至维持剂量（5.07.5mg/d），疗程23个月。大部分IAC患者对激素治
21、疗反应良好，黄疸消退和肝功能改善的同时可见胆道狭窄消失或减轻，长期观察无疾病复发，对这些患者而言，3个月疗程的激素治疗是足够的。也有一部分患者激素治疗后胆管狭窄持续存在，或激素虽然有效，但在激素撤退后或在撤退过程中出现疾病复发。因此，IAC患者在类固醇治疗的过程中及撤退后，需要检测血清IgG4水平、生物化学、影像学及临床表现，仔细观察激素治疗的效果及疾病的复发。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。免疫抑制剂：对于激素治疗无效者，可考虑加用免疫调节药物如硫唑嘌呤。对于复发者可再使用激素治疗，其中部分患者仍旧有效。但由于长期使用激素存在明显吧不良反应，尤其是老年患者，因此加用免疫调节药物如硫唑嘌呤以减少激素剂量或改用硫唑嘌呤防止复发并维持缓解可能是好的选择。除硫唑嘌呤（2.02.5mg/kg）外，酶酚酸酯（750mg，2次/d）和环磷酰胺也有效。由于IAC患者在开始治疗的23年内均可能复发，因此有学者建议至少治疗3年。而日本采用无限期的维持治疗（强的松，10mg/d）以防止复发。对免疫抑制治疗应答不理想的患者，可考虑ERCP下放置胆管支架以解除胆管梗阻。
