1、年版特发性肺纤维化（）诊治指南解读v河南省桐柏县人民医院 韩礼良概述 v年等首次提出了一组原因不明的弥漫性间质性肺疾病()的概念，是以肺泡壁病变为主累及肺泡周围组织及其相邻支持结构的一组疾病群，病因近种。由于多数病变不仅局限于肺间质，常伴有肺实质受累如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等改变,故也称为弥漫性肺实质疾病()，因此与所含的概念相同,是所有弥漫性间质性肺病的总称。已知原因的，如药物所致，胶原血管疾病特发性间质性肺炎（）肉芽肿所致，如结节病，外源性过敏性肺泡炎其他类型的，如肺泡蛋白质沉积症特发性肺纤维化（）除 以外的特发性间质性肺炎呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（）隐原性机化性肺炎（）脱屑型间质性
2、肺炎（）急性间质性肺炎（）非特异性间质性肺炎（）淋巴细胞间质性肺炎（）的分类概述v特发性间质性肺炎(，)是弥漫性间质性肺病中的一组有着多种肺部异常表现的非肿瘤、非感染性肺病。v这类疾病并不限于间质，病因也不完全是特发性的。v该类疾病中大多数都有一定程度间质细胞浸润和 或胶原沉积，并能从临床、放射及病理上和其它弥漫性肺病区别。临床线病理诊断临床线病理诊断病理组织学类型病理组织学类型特发性肺纤维化隐源性致纤维化性肺泡炎（）寻常性间质性肺炎（）非特异性间质性肺炎（）非特异性间质性肺炎（）隐源性机化性肺炎闭塞性细支气管炎机化性肺炎（）机化性肺炎（）急性间质性肺炎（）弥漫性肺泡损伤（）呼吸性细支气管炎间
3、质性肺病（)呼吸性细支气管炎（）脱屑性间质性肺炎（）脱屑性间质性肺炎（）淋巴细胞性间质性肺炎（）淋巴细胞性间质性肺炎（）的病理和临床分类年美国胸科学会()和欧洲呼吸学会()共同制定的分类，按发生率多少排序概述v年月美国呼吸危重症杂志全文发表了由美国胸科学会（）、欧洲呼吸学会（）、日本呼吸学会（）和拉丁美洲胸科学会（）共同制定的特发性肺纤维化（，）诊治指南。v该指南重点提出了诊断和治疗方面新的建议，取代了年发布的 共识。主要内容v一、定义v二、临床表现v三、流行病学v四、危险因素v五、型的定义v六、诊断路径和诊断标准v七、治疗v八、关于的自然病程 和疾病过程监控v九、关于死亡率v十、病程的监控v
4、十一、未来的研究方向一、的定义v是一种局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。以前国外曾采用“隐源性纤维化性肺泡炎(，)”一词。v其病因不明，主要发生于老年人。v其组织病理学和或影像学表现为普通型间质性肺炎(，)。v的组织学为v新指南强调识别高分辨率（，）的型表现的重要性。二、临床表现v所有表现为原因不明的慢性劳力性呼吸困难，并且伴有咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指的成年患者均应考虑的可能性。v其发病率随年龄增长而增加，典型症状一般在岁出现，低于岁的患者罕见。v男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。三、流行病学v 发病率呈现明显增长的趋势。v发病率估计增长率为每年。此增加与人口老龄化或
5、轻症患者确诊率增加无关。v发病率难以确定与地理、国家、文化或种族等多种因素的影响有关。四、高危因素v吸烟：每年超过包危险性明显增加。v环境暴露：包括金属粉尘、木屑、务农、养鸟、石粉、抛光、护发剂，接触牲畜、植物和矿物粉尘等。v微生物因素：v胃食道返流：异常的胃食管反流导致反复微吸入是 高危因素之一。但多数患者缺乏胃食道返流症状而易被忽视。v遗传因素:遗传因素和环境因素之间的相互作用需要投入更多地研究。五、型的定义v指南强调根据的特点可作为独立的诊断手段。v许多研究证实诊断准确性可达到。v新指南提出具备典型表现者不必行病理活检。v指新南明确指出对怀疑 患者胸片用处不大。v废除了年共识中提出的主要
6、和次要诊断标准。的特点v指南指出典型型的分布特征为基底部和外周，表现为网状影，通常伴有牵拉性支气管和细支气管扩张；蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键，磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。v指南指出蜂窝样改变是确定型诊断的关键。如果无蜂窝样改变，其他影像学特征满足诊断标准，可考虑为可能型，需要外科肺活检确定诊断。第一级（典型)(满足以下条)第二级（可能）（符合以下三项)第三级（不符合）(具备以下七项中任何一项)）病灶以胸膜下、肺基底部为主）病灶以胸膜下、肺基底部为主）病灶以中、上肺为主）异常网状影）异常网状影）病灶主要沿支气管血管束分布）蜂窝状改变，伴或不伴牵张性支气管扩张）缺少第三级（不符合条件
7、）中任何一项）广泛的毛玻璃影（程度超过网状影）缺少第三级（不符合条件）中任何一项）大量的小结节（双侧、上肺分布占优势）散在囊状病变（双侧、多发、远离蜂窝区域）弥漫性马赛克征气体陷闭（两侧分布，三叶以上或更多肺叶受累）支气管肺叶肺段实变型的 分级诊断标准型和可能型 典型表现 v典型型的分布特征为基底部和外周；v典型型的表现为网状影，通常伴有牵拉性支气管和细支气管扩张；v蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键，磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。v指南指出蜂窝样改变是确定型诊断的关键。如果无蜂窝样改变，其他影像学特征满足诊断标准，可考虑为可能型。网状阴影()、蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(
8、),斑片状磨玻璃影()典型分布:范围从肺尖到基底部病灶增加 网状阴影()、蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(),斑片状磨玻璃影()典型表现 v诊断准确性可达到，具备典型表现者不必行病理活检典型表现 典型表现 岁男性；个月后典型表现 型组织病理学特征v最显著的组织病理学特点是低倍镜下病变的异质性，与轻微或正常肺组织呈局灶状交替分布。这些组织病理改变主要累及周围胸膜下肺实质或小叶间隔旁。v肺间质炎症通常较轻，由淋巴细胞和浆细胞引起的肺泡间隔浸润所组成，斑片状分布，并伴有型肺泡上皮细胞和支气管黏膜的上皮细胞增生。v纤维化病变区域主要有致密的胶原瘢痕，散在的增殖型成纤维细胞和肌成纤维细胞集合
9、灶，即成纤维细胞灶。v镜下蜂窝肺改变的区域是由囊性纤维气腔所组成，常被覆有支气管上皮细胞，气腔内充满了黏液。型组织病理学分级诊断标准第一级（典型)(满足以下条)第二级(可能)(满足以下条)第三级(疑似)(满足以下条)第四级(非)(满足以下任条).存在显著的纤维化和结构扭曲变形，伴或不伴主要分布于胸膜下蜂窝样改变.肺实质呈现斑片状纤维化；.出现成纤维母细胞灶；.无任何一条非诊断特征。.存在显著的纤维化和结构扭曲变形，伴或不伴胸膜下蜂窝样改变；.肺实质斑片状纤维化和成纤维母细胞灶，二者中缺少任一条；.无任何不符合（非）型的特征.或仅有蜂窝肺改变。.斑片或弥漫肺实质纤维化，伴或不伴肺间质炎症；.缺乏
10、典型的其他标准；.无任何不符合（非）型的特征.透明膜形成；.机化性肺炎；.肉芽肿；.远离蜂窝区有明显炎性细胞浸润；.病变以气道为中心分布；.支持其他诊断的特征 的组织病理鉴别诊断v在病理鉴别诊断方面主要考虑由其他临床疾病引起，如结缔组织病、慢性过敏性肺泡炎、尘肺（特别是石棉肺）等。v对有些肺活检标本仅有肺纤维化而不符合以上其他的标准，指南建议可用不能分类的肺纤维化术语描述。对这样的肺活检标本，无诊断其他疾病的组织病理特征，但有合适的临床背景和支持，经多学科讨论，可符合诊断。和病理分级资料相结合的诊断（需要多学科讨论决定）病理分级最后诊断典型典型可能疑似不典型纤维化是非否可能典型可能是疑似不典型
11、纤维化可能非否不符合典型可能可能疑似不典型纤维化非否六、诊断路径及诊断标准v对疑诊的成人患者，指南在诊断路径上首先强调通过识别已知原因的（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害）排除；v指南突出了识别表现为型在诊断中的作用，将的型列为独立的诊断标准之一。v对疑诊、表现为可能型和不符合型的患者需要外科肺活检进行病理诊断。结合患者的和病理学表现，进行多学科讨论，最后诊断或排除。的诊断路径示意图临床怀疑患者胸部是否是已知病因的型可能型或不符合型外科肺活检多学科讨论（）或不是不是不是型、可能型、疑似型，不能分类的纤维化不是是诊断标准v（）除外其他已知原因的（如家庭环境、职业环境暴露、结缔
12、组织病、药物肺毒性损害）；v（）表现为型患者不需要外科肺活检；v（）表现和外科肺活检组织病理学表现型符合，结合了和组织病理学表现的诊断标准。注意事项v指南中的诊断不必进行经纤维支气管镜肺活检（）和支气管肺泡灌洗细胞分析（）检查，患者行和检查的目的主要是排除其他疾病，对的诊断帮助不大。v由于患者肺功能检测也可能是正常,指南诊断标准并没有列入肺功能，但建议在诊断中进行结缔组织病的血清学检测。v值得注意的是,和病理组织学的型对诊断的特异性并不是。注意事项v年轻的患者，尤其是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（岁以下）应高度怀疑结缔组织病
13、。v即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。七、治疗v对于，至今尚无肯定有效的药物治疗。v新指南对 的治疗做出强弱推荐或不推荐建议(下表)。v对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型患者,建议最好从弱不推荐使用药物中选择。v针对每一具体 患者应积极地选择合适的支持及姑息治疗,通过氧疗、肺康复治疗等改善患者生活质量。v需要关注急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障碍、肺动脉高压、冠心病等常见并发症的评价和处理。指南 循证治疗推荐强弱备注 推荐推荐长期氧疗（静息状态下有低氧血症的患者），肺移植（合适的患者）糖皮质激素治疗急性加重
14、的患者），处理无症状胃食管返流，肺康复训练（适用于多数患者，但少数患者并不适用）大多数急性加重的患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用；无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗 不推荐不推荐单用糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素、糖皮质激素联合应用免疫抑制剂、干扰素、波生坦、依那西普 糖皮质激素乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤、单用乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气（上述措施少数患者可尝试使用）大多数患者合并的肺高压不应治疗，少数人可治疗八、关于的自然病程v是一种致死性疾病，新指南强调其自然病程变异很大，且无法预测。v近期临床研究资料提示自然病程有几种情况：v )大多数患者肺功能在数年内逐渐恶化
15、；v )少数患者维持稳定或快速下降；v )部分患者虽以往稳定，但可能经历急性呼吸功能恶化。关于的自然病程v病情进展表现为：呼吸道症状增加、肺功能结果恶化、上纤维化进展、急性呼吸衰竭或死亡。v 患者可能合并隐匿的或明显的合并症，包括：肺高压、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和肺气肿。这些情况对患者的影响尚不清楚。急性加重（）v大约每年有的患者发生急性加重。v加重可能继发于肺炎、肺栓塞、气胸、或心脏衰竭。v只有当无法确定导致急性呼吸衰竭的原因时，才能考虑的诊断。v目前尚不清楚是否患者病程中固有病理生理过程。v用基因表达的方法检测，未能提示急性加重患者存在感染的病因。急性加重的诊断标准v）一月内
16、发生无法解释的呼吸困难加重；v）低氧血症加重或气体交换功能严重受损；v）新出现的肺泡浸润影；v）无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解释。v可以出现在病程的任何时间，偶然也可能是的首发表现，有报道胸部手术和可导致急性加重。v组织学表现为弥漫性肺泡损伤（），少数表现为机化性肺炎（远离纤维化最重的区域）九、关于死亡率v新指南提出有证据显示过去年间死亡率明显增加。v死亡率高于某些癌症。v最常见的死亡原因是肺部疾病的进展()，其他原因包括：冠状动脉疾病，肺栓塞和肺癌。十、疾病临床过程的监控v监测疾病的进展：建议访视间隔时间 个月,在访视中需监测静息和步行运动试验中测定脉搏血氧饱和度(),确定是否需要氧疗。v监测并发症和并存疾病：如肺动脉高压、肺栓塞、肺癌和冠心病等。如出现结缔组织疾病的相关表现时，及时行相关的血清学检查明确。接受药物治疗患者的药物相关性不良反应。十一、未来研究方向v未来的研究需要基础医学和临床科学家的继续合作，共同研究的病因，积极进行遗传学，预防和再生医学研究，包括干细胞移植和基因治疗。早期发现临床前期的病例，改善生存质量，延长生存期，实现治愈的最终目标。
