1、教学查房病史&患者，朱xx，女性，22岁&主诉:颜面部及双下肢浮肿1月现病史患者于1月前无明显诱因下出现颜面部及双下肢浮肿，非凹陷性，眼睑水肿伴有面部少许对称性红斑，否认长时间日光暴露，无口腔溃疡，无明显脱发，解泡沫尿，量可，无肉眼血尿，无尿频尿急尿痛感，无腰酸腰痛，无畏寒发热，无头晕头痛，无胸闷气促，休息后症状未见好转，逐渐加重，遂来我院就诊，门诊查尿常规：尿蛋白+3，尿红细胞24/ul，尿白细胞105/ul；24小时尿蛋白定量3138.17mg/24h；尿特定蛋白：尿免疫球蛋白G1270mg/L，尿转铁蛋白753mg/L，尿微量白蛋白9660mg/L，K-链414mg/L，L-链314mg
2、/L；生化：肌酐57.1umol/L，白蛋白20.3g/l，钙1.86mmol/L，总胆固醇8.72mmol/L；抗核抗体测定：SM抗体阳性，Ul-nRNP抗体阳性；免疫功能+抗O全套：补体C30.49g/l，补体C40.11g/l；血常规无殊。为求进一步诊治，门诊拟“肾病综合征、狼疮性肾炎？”收住入院。患者病来，神志清，精神可，胃纳夜眠可，大便无殊，小便如上述，近来体重无明显增减。既往史平素健康状况一般，否认高血压病史，否认糖尿病病史，否认结核病史，否认肝炎病史，否认其他传染病史，否认输血史，否认药物过敏史，否认药源性疾病，否认食物过敏史，否认食物中毒史，否认手术史，否认外伤史，否认其他重大
3、疾病史，有预防接种史，具体不详。个人史婚育史家族史体检T37.4，P99次/分，R20次/分，BP153/115mmHg，神志清，咽无充血，甲状腺无肿大，浅表淋巴结未触及肿大，两肺呼吸音清，未及干湿罗音，心率99次/分，律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛，反跳痛，肝脾肋下未触及，双肾无叩痛，双下肢浮肿。面部皮疹，压之不褪色。辅助检查2015-12-12 生化：肌酐57.1umol/L，白蛋白20.3g/l，钙1.86mmol/L，总胆固醇8.72mmol/L；尿常规：尿蛋白+3，尿红细胞24/ul，尿白细胞105/ul；24小时尿蛋白定量3138.17mg/24h；尿特定蛋白：尿免疫球蛋白1270
4、mg/L，尿转铁蛋白753mg/L，尿微量白蛋白9660mg/L，K-链414mg/L，L-链314mg/L；免疫功能+抗O全套：补体C30.49g/l，补体C40.11g/l 抗核抗体测定：SM抗体阳性，Ul-nRNP抗体阳性；血常规无殊。肝胆胰脾肾B超：肝胆胰脾肾未见明显异常。附见：少量腹腔积液。初步诊断入院后辅检n 大便常规、2-微球蛋白（血）、术前传染病检查、补体c1q测定、甲状腺功能：无殊。n 2-微球蛋白（尿）0.33mg/l。n 双链DNA抗体定量测定128.6，n ANA1:80陽性核颗粒型，ANA1:160陽性核颗粒型，ANA1:320陽性核颗粒型n 动态血沉分析37mm/h
5、r，n 尿常规：流式红细胞计数96.7/l，隐血+-，尿蛋白质+1，显微镜检查上皮细胞+/HP，n 纤维蛋白原(仪器)4.42g/L，n 乙肝三系：乙肝病毒表面抗体109.4mIU/mL，入院后辅检u尿蛋白测定：尿免疫球蛋白G91.7mg/L，尿转铁蛋白59.5mg/L，尿微量白蛋白633mg/L，轻链L链（尿）24.9mg/L，轻链K链（尿）36.4mg/Lu血常规：白细胞计数3.82109/L，*血红蛋白109g/l，红细胞计数3.931012/L，*血小板计数184109/Lu生化：补体C30.46g/L，补体C40.04g/L，总胆红素3.2mol/L，总蛋白45.2g/L，白蛋白21
6、.8g/L，钾3.4mmol/L，钙1.95mmol/L，磷1.94mmol/L，总胆固醇7.07mmol/L。u心电图：窦性心律。n 24H尿蛋白定量488.65mg/24h，24h尿酸1076.71umol/24h。n 夜间尿常规示尿蛋白+1，尿红细胞+/HP，尿白细胞+/HP，显微镜检查上皮细胞+/HP。n 粪常规阴性n 尿AlbU197mg/LHE见肾小球内细胞数目增多PAS见系膜细胞和基质轻度增生PASM见基底膜增厚，可见较多钉突样结构免疫荧光见IgG沉积诊断 狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮 膜性狼疮性肾炎V型系统性红斑狼疮 定义n 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（Systemic lup
7、us Systemic lupus erythematosus,SLEerythematosus,SLE）是一种病因未明的自是一种病因未明的自身免疫性结缔组织病，身免疫性结缔组织病，临床主要特点为患者临床主要特点为患者体内产生多种致病性体内产生多种致病性自身抗体和免疫复合自身抗体和免疫复合物，造成多系统、多物，造成多系统、多脏器的损伤。脏器的损伤。n SLESLE常被称为自身免疫常被称为自身免疫性疾病的原型。性疾病的原型。系统性红斑狼疮 u自身免疫病u血液中可检出多种自身抗体，尤其是抗核抗体u可同时累及全身多个系统/脏器，也可以仅有单一系统受累u重要脏器的受累，特别是肾脏和中枢神经系统的受累，
8、是重要的死亡原因u与治疗相关的并发症也是导致死亡的原因之一病因u遗传因素：同卵双生发病率25%u性别：成年女/男：8-12/1u感染：CMVu环境：日光u药物：肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺自身抗原自身抗体免疫复合物免疫炎症反应激活补体发病机理临床表现l 非特异的全身症状：发热l 血液系统：贫血、血小板减少、白细胞减少l 皮肤：狼疮特异性皮损、非特异性皮损l 关节：l 肌肉：l 心、肺：瓣膜病变，心律失常，肺动脉高压l 浆膜炎l 消化系统：胃肠道、胰腺和肝脏l 神经精神系统：狼疮性头痛、癫痫、脑血管病颅神经病变、周围神经病变狼疮性肾炎的临床表现u无症状性血尿或/和蛋白尿u慢性肾炎综合征u高血压u肾病综
9、合征u急进性肾炎综合征u晚期尿毒症，个别患者首诊即为慢性肾衰竭自身抗体检查 抗核抗体（ANA）：敏感性高、特异性低,是SLE的主要筛选试验。抗双链DNA(ds-DNA)抗体：特异性高、敏感性稍低,对SLE的诊断及病情状态判定意义大。对肾损害确定有意义。抗Sm抗体：特异性高，敏感性差，与疾病活动无关，在回顾性诊断上意义较大。抗RNP抗体：对SLE特异性不高，可见于其它结缔组织病。自身抗体检查 抗SSA（Ro）抗体：特异性低，在老年或新生儿狼疮，SLE伴干燥综合征，ANA阴性的SLE患者均可阳性。抗SSB（La）抗体：特异性低，多见于继发干燥综合征。抗Rib-P(rRNP)抗体:抗核糖体P蛋白抗体
10、,特异性高,常与SLE伴神经系统损害相关。抗磷脂抗体：此抗体阳性、易发生动脉血栓、习惯性流产、血小板减少。自身抗体检查 其它抗体：抗组蛋白、抗红细胞膜、抗血小板、抗淋巴细胞膜、抗神经元抗体等。补体：C3、C4下降，CH50（总补体）下降，特异性较高，对SLE诊断有帮助，并提示SLE活动。诊 断1982年美国风湿病协会（ACR）标准1.1.颧部蝶形红斑2.2.盘状红斑3.3.光过敏4.4.口腔溃疡5.5.关节炎6.6.浆膜炎7.7.肾脏病变：蛋白尿0.5g0.5g8.8.神经精神异常9.9.血液系统异常：溶血性贫血伴网织RBCRBC增多10.10.免疫学异常：LELE细胞阳性，或anti-dsD
11、NAanti-dsDNA阳性，或anti-Smanti-Sm抗体阳性，或梅毒血清学反应假阳性11.11.抗核抗体阳性1.1.颧部红斑颧部红斑 (Malar rash)2.2.盘状红斑盘状红斑 (Discoid rash)3.3.光过敏光过敏 (Photosensitivity)4.4.口腔溃疡口腔溃疡 (Oral ulcers)5.5.关节炎关节炎 (Arthritis)6.6.浆膜炎浆膜炎 (Serositis)7.7.肾病变肾病变 (Renal disorder)8.8.神经系统病变神经系统病变 (Neurologic disorder)9.9.血液系统异常血液系统异常 (Hematolo
12、gic disorder)10.10.免疫学异常免疫学异常 (Immunologic disorder)抗抗dsDNAdsDNA抗体阳性，或抗抗体阳性，或抗SmSm抗体阳性，抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性或抗磷脂抗体阳性11.11.抗核抗体阳性抗核抗体阳性 (Positive antinuclear antibodies)如果如果1111项中有项中有4 4项阳性者，在项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为病后，可诊断为SLESLE。其特异性。其特异性为为8585，敏感性为，敏感性为95%95%SLE分类标准(美国风湿学会1997年修订）诊诊 断断u在确诊
13、为SLE的基础上，如有持续性蛋白尿或管型，可诊断狼疮性肾炎LN诊断诊断SLE疾病活动度的评价SLE disease activity index(SLEDAI)抽搐8血尿4精神异常8白细胞尿4器质性脑病8新发红斑2视觉异常8脱发2颅神经病变8粘膜溃疡2狼疮性头痛8胸膜炎2脑血管事件8心包炎2血管炎8低补体血症2关节炎4dsDNA阳性2肌炎4发热1管型尿4血小板减少1蛋白尿4白细胞减少110天内是否出现上述症状，10考虑狼疮活动肾活检的目的 肾脏病理分型 病理的活动性和慢性化积分狼疮肾炎肾脏病分型的历史 WHO分型：1974 1982和1995二次修订 2003年ISN/RPS分型新分型的目的
14、统一专业名词的标准化定义 强调与临床相关的病变 鼓励不同中心应用统一、可重复性的病理报告狼疮肾炎的肾脏病理分型指导治疗指导治疗判断预后判断预后进行性硬化型狼疮性肾炎，90肾小球呈球性硬化，非硬化肾小球不伴有活动性病变型膜型狼疮性肾炎，可以联合发生型或型，也可表现为进行性硬化型弥漫型（50%的小球受累，应列出纤维素样坏死、新月体及其程度）：节段增生性；球性增生性；节段增生硬化性；球性增生硬化性；节段硬化性；球性硬化性型 局灶硬化性肾炎（C）型 活动性伴慢性病变：局灶增生硬化性肾炎（A/C）型活动性病变：局灶增生型狼疮性肾炎(A)型局灶型（3g/d,我们建议使用激素或者钙调磷酸酶抑制剂治疗微小病变
15、或局灶节段肾小球硬化（2D）足细胞病，特征为广泛的足突融合，不伴有肾小球毛细血管壁免疫复合物沉积和毛细血管内增生，在SLE患者中更普遍VI型狼疮性肾炎 激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的SLE（2D）作为CKD，病因治疗，降蛋白尿，降压以及肾脏保护治疗旨在保护残存肾功能尽可能延缓ESRD进程增殖性狼疮性肾炎的治疗策略初始治疗恶 化选择其他初始治疗稳定好转部分缓解完全缓解维持治疗完全缓解部分缓解继续考虑逐渐停止治疗3-6M6-24M12M随时Treatment of Lupus Nephritis:The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad
16、H Rovin-USAIII/IV型狼疮性肾炎的初始治疗方案Treatment of Lupus Nephritis:The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin-USAIII/IV型狼疮性肾炎其他初始治疗方案 硫唑嘌呤 欧洲RCT：AZA+corticosteroidsvs.IV-CYC+corticosteroids2年结果：治疗反应率无差异；AZA的副作用更少长期随访：AZA组复发率更高,肌酐翻倍的风险更高，肾活检慢性病变更多环孢素A 小型开放性RCT(N=40)：CSA(9M)vs.静脉&口服CYC(非经典方案）9个月，1
17、8个月的治疗反应率无差异他克莫司+MMF中国小型RCT比较他克莫司(4mg/d)+MMF(1g/d)+激素vs.IV-CYC+激素用于ClassIV+VLN6个月缓解率多靶点治疗90%vsCYC组45%(P=0.002)尚未评估其他人种Treatment of Lupus Nephritis:The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin-USATreatment of Lupus Nephritis:The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin-USA维持治疗方案激素
18、（10 mg/d 强的松 及相当的激素）+MMF（1-3g/d)(1B)或+AZA （1.5-2.5mg/kg/d)(1B)或+CNI （若不耐受MMF或AZA）（2C）维持治疗时间 达到完全缓解后，建议维持治疗至少1年后再减量(2D)如果维持治疗减量期间出现肾功能恶化或蛋白尿恶化，建议将免疫抑制剂增加到之前控制LN的水平(2D)如果12个月的维持治疗不能达到完全缓解，应在改变免疫治疗方案之前进行肾活检(未分级)Austin,et al,NEJM,1986;Boumpas,et al,Lancet,1992;Contreras,et al,NEJM,2004;Houssiau,et al,An
19、n Rheum Dis;Grootscholten,et al,Kidney Int,2006;Chan,et al,JASN,2005;Mok,et al,AJKD,20017个RCT统计：平均治疗：3.5年中位治疗：2年范围：1.5-7年Treatment of Lupus Nephritis:The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin-USARCT显示：*40%达到完全缓解的患者，肾脏复发的中位时间为缓解后41个月*63%达到部分缓解的患者，肾脏复发的中位时间为缓解后11.5个月*预示复发的最有力的因素为是否达到完全缓解，
20、风险指数（HR）为6.2狼疮性肾炎复发的治疗 LN在达到完全缓解或者部分缓解后复发，建议给予初始的诱导治疗方案（2B）如果重复初始治疗导致环磷酰胺累计治疗量超过限制，建议采用非环磷酰胺的初始治疗（2B）如果怀疑LN的病理类型有改变，或者LN活动性VS慢性病变有不确定性，可考虑在复发时做重复肾活检 (未分级)Treatment of Lupus Nephritis:The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin-USA难治性狼疮性肾炎的治疗 对于经过一种初始治疗后出现肌酐和/或蛋白尿恶化的患者，可考虑重复肾活检以明确狼疮性肾炎是否活动
21、或者结瘢(未分级)如果患者采用初始治疗仍有活动性狼疮性肾炎（未分级）对于一种以上推荐的初始治疗无反应的患者可考虑：静脉免疫球蛋白（2D）环孢素或者他克莫司（2D）利妥昔单抗（2D）Treatment of Lupus Nephritis:The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin-USA狼疮性肾炎和妊娠 在达到完全缓解之前应避免妊娠(2D)妊娠期间不应用CYC,MMF,ACEi,和ARB治疗(1A)妊娠期间应该继续使用羟氯喹(2B)患者在应用MMF治疗期间妊娠，应该转为硫唑嘌呤治疗(1B)妊娠期间如果狼疮性肾炎复发，应给予激素和
22、硫唑嘌呤（根据严重性）治疗 如果妊娠的患者正在接受激素或硫唑嘌呤治疗，不要减量，继续治疗至产后至少3个月(未分级)妊娠期间给予低剂量的硫唑嘌呤可减少胎儿丢失的风险(2C)Treatment of Lupus Nephritis:The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin-USA狼疮性肾炎和妊娠缓解期的狼疮性肾炎患者，胎儿丢失率为8-13%活动性狼疮性肾炎患者，胎儿丢失率为35%低补体血症致胎儿丢失的相关风险系数为19低剂量的硫唑嘌呤致胎儿丢失的相关风险系数为0.11妊娠期间或妊娠后有10-69%的患者会复发部分缓解，受损肾功能或
23、蛋白尿大于1g/d的患者，复发更多Treatment of Lupus Nephritis:The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin-USALN的最新治疗指南LN分型治疗原则 型和型不需要免疫抑制剂治疗 和型需要积极激素+免疫抑制剂治疗 型当合并或型时与和型相同 型单独存在时治疗策略略有不同 型通常需要替代治疗而不是免疫抑制剂 此外慢性程度高，LN对免疫抑制剂药物反应越差，活动（A）或慢性（C）未进行推荐狼疮肾炎（LN）早诊断早治疗 终末期肾病（ESRD）危险因素1 肾穿前肾脏受累表现持续6个月 血肌酐水平140umol/L
24、收缩压180mmHg 肾脏治疗应答相关因素2 基线C4水平 自狼疮肾炎诊断至治疗时间 基线GFR水平 早期补体水平恢复正常 蛋白尿水平下降1.Faurschou M,Dreyer L,Kamper AL,et al.20102.DalleraM,StoneD,LevesqueV,et al.2011特殊的病理改变与预后 新月体形成 与肾脏不良预后密切相关 血管病变 合并血栓性微血管病预后最差 肾间质病变 间质炎症、小管萎缩、间质纤维化与不良预后相关 足细胞病变 型LN合并足细胞病变，给予CNIs治疗ClassIII/IVLN诱导治疗 MMF和CYC两种方案疗效相等 MMF在所有种族疗效相似（白
25、种人、亚洲人、非洲裔美国人等）。黑人及Hispanic人群对CYC的反应率较低，因此对该类人群，MMF为首选 MMF在中国人群当中效果良好（反应率80%），pred+MMF与pred+CYC(口服)疗效相当。诱导治疗疗效和改变治疗的时机 治疗8周，蛋白尿下降25%，C3或C4正常 治疗6个月，血肌酐下降，尿蛋白1g/24h,50%患者明显改善，12-24个月后达到65-80%。在需要作出较大治疗改变前，CYC或MMF诱导治疗的大多数患者需随访6个月（可改变GC剂量）治疗3个月时有明显恶化证据（尿蛋白或血肌酐增加50%以上）才需改变治疗方案。维持治疗 维持治疗药物选择 选择MMF或AZA，时间不
26、短于3年 MAINTAIN研究：MMF=AZA随访53个月结果显示，肾脏及肾外复发率相似，其不良反应如血肌酐两倍升高、感染等的发生率亦相似。ALMS研究：MMF优于AZApred+MMF 维持方案比pred+AZA方案疾病复发率低，且该结果不受人种及地理区域影响。亚洲人群LN的治疗共识TheAsianLupusNephritisNetwork(ALNN)consensusrecommendations亚洲人群LN治疗共识 轻-中度疾病（Class II LN）此类患者中大部分呈现非肾病范畴蛋白尿，且不伴肾功能恶化。与KDIGO的建议类似，治疗药物主要为中等剂量GC，可联用或不联用免疫抑制剂。免
27、疫抑制剂使用的主要目的是减少激素用量，达到“steroid-sparingeffect”。值得注意的是，由于肾活检取材部位局限，可能错过严重的肾脏组织学改变部位，故而应密切监测患者治疗反应及病情变化。亚洲人群LN治疗共识 重度疾病 指ClassIIIorClassIVLN（伴或不伴ClassV膜性特征），或ClassVLN伴严重蛋白尿者。当肾活检有困难时，有镜下血尿及异性红细胞的患者（伴或不伴红细胞管型），高滴度的抗dsDNA抗体以及有补体激活证据（如低补体血症），较高程度蛋白尿及肾功能不全者均属严重肾炎，并采取相应的治疗措施。对于治疗前先行肾活检的患者，活检出现新月体，纤维素样坏死累及肾小球
28、毛细血管，以及血栓性微血管病者提示需要进行更为积极的治疗策略亚洲人群LN治疗共识对于严重程度略低的患者，GC冲击治疗方案未达成共识亚洲人群LN治疗共识 重度疾病 GC+CTX/GC+MMF在亚洲人群中有效性和耐受性良好，为标准LN治疗方案。析因分析研究：MMF与CYC在ClassIII/IVLN治疗中短期疗效相似，但CYC持续缓解率更高，且长期预后较好。采用MMF作为诱导缓解治疗的患者中，在诱导缓解后MMF使用时间小于24月者比长期使用者疾病复发率高。MMF剂量：治疗第一年内MMF应不小于1.5g,第二年内不小于1.0g.惕。治疗周期短于24个月时疾病复发风险增高，应当警亚洲人群LN治疗共识
29、重度疾病 GC+他克莫司或GC+MMF+他克莫司方案对ClassIII/IVLN及ClassIII/IV+ClassVLN有效（初步研究数据）以上方案的长期随访研究仍在进行中亚洲人群LN治疗共识 ClassVLN 肾功能正常，血清学非活动的Class V LN患者，当蛋白尿 2 g/day时 为免疫抑制剂开始使用的标志，但有蛋白尿加重、肾功能恶化、狼疮血清学活动证据时可放宽使用指征。单纯Class V LN，高度蛋白尿患者的治疗：GC与一种免疫抑制剂（CYC，AZA,MMF,或钙调磷酸酶抑制剂）联合治疗。药代动力学的个体差异性，因此应监测血药浓度以维持有效药物浓度，减少不良反应（如肾毒性）。大量蛋白尿患者，尤其伴有血栓形成风险者应当考虑抗凝治疗。控制高血压及其他危险因素如血脂异常及糖尿病等对阻止血管并发症进展十分重要。SLE 病人的死亡原因 狼疮肾炎（约10-15%的LN患者在10年内进入ESRD）中枢神经系统受累 其他重要器官受累（心脏、肺）感染小结1.SLE、LN的定义2.SLE、LN的临床表现3.SLE疾病活动度的评价4.LN的病理分型5.LN的诊断6.LN的治疗谢谢 谢谢 ！此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！
