1、糖皮质激素性骨质疏松症诊疗进展 ()目 录基本概念发生机制防治指南药物治疗流行病学骨质疏松症的定义 是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。正常骨骨质酥松严重骨质酥松3骨质疏松的分类继发性继发性骨质疏松症骨质疏松症由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病4中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.年月.由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结由于
2、疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病继发性继发性骨质疏松症骨质疏松症主要发生在青少年，主要发生在青少年，病因未明病因未明特发性骨质疏松症特发性骨质疏松症老年人岁后发生老年人岁后发生的骨质疏松的骨质疏松一般发生于妇女绝一般发生于妇女绝经后年内经后年内型：绝经后骨质疏松症型：绝经后骨质疏松症原发性原发性骨质疏松症骨质疏松症型：老年性骨质疏松症型：老年性骨质疏松症糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因是继发性骨质疏松症的首要原因，在所有骨质疏松中占第三位，仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松 ,.,():.5的临床表现
3、l症状视骨质疏松程度及原发疾病而不同：l多数症状隐匿，片检查时才发现并发骨质疏松症，部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难，严重者有骨骼疼痛、轻微损伤即可导致骨折l主要体征与原发性骨质疏松类似：l身高缩短、严重者脊柱后凸、驼背或胸廓畸形l原发疾病的临床表现6的特点使用初期即可发生，应用的最初个月迅速下降，在第个月达高峰，此后相对较慢而稳定的骨矿物质丢失剂量越大，骨量丢失越多无安全阈值：即使长期小剂量吸入治疗，也可导致多部位骨量丢失停用个月后骨量可部分恢复，但已发生的相关性骨折不可逆中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志.():.7目 录基本概念发生机制防治指南药物治疗流行病学糖皮质激素
4、治疗导致骨量流失 ,.,.,.,.,().l多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，年后流失率达到l长期接受糖皮质激素治疗（年以上）的患者骨质疏松症发生率高达腰椎流失()(月)1020mg/天1210864209开始糖皮质激素治疗后骨折发生率迅速升高10 ,.,.,，:非椎骨骨折发生率()年前糖皮质激素治疗前和治疗年中非椎骨骨折的发生率天天天天月月月月天天快速的骨丢失发生在开始治疗的最初月快速的骨丢失发生在开始治疗的最初月骨折危险性增加骨折危险性增加,这种危险性不依赖于原有的基础病变、这种危险性不依赖于原有的基础病变、年龄、性别而独立存在的年龄、性别而独立
5、存在的11,.,.长期应用糖皮质激素无症状性椎骨骨折发生率高l椎骨骨折中仅有有症状，然而临床及放射学证实的椎骨骨折均导致相关并发症及死亡率升高l研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达例服用糖皮质激素至少个月，累积剂量，无后背痛症状的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率()12的治疗率低（英国）,.,.糖皮质激素患者使用骨质疏松药物（二膦酸盐、维生素、降钙素）的仅占二膦酸盐二膦酸盐雌激素雌激素替代治疗替代治疗（）（）使用骨质疏松药物患者比例（）高剂量中剂量低剂量12维生素维生素降钙素降钙素使用骨质疏松药物患者比例（）13风湿疾病患者防治认知度调查名正在口服强的松的风湿性疾
6、病患者（为类风湿性关节炎患者）接受有关骨质疏松防治的问卷调查,.,().问卷调查显示：仅有约的患者曾接受到有关骨质疏松预问卷调查显示：仅有约的患者曾接受到有关骨质疏松预防方面的建议防方面的建议接受到相关建议的患者百分比()任何话题 钙 二膦酸盐 维生素D 负重锻炼 BMD测试 锻炼（未指定类型）目 录基本概念发生机制防治指南药物治疗流行病学糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失李雪琼，沈芸.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.()15减少钙吸收，增加钙排泄,.,.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失16抑制成骨细胞介导的骨形成,.,.：骨形态形成蛋白：
7、核心结合因子：细胞白血病淋巴瘤凋亡调节因子：相关蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成17对骨骼局部因子的调节,.,.：胰岛素样生长因子；：结合蛋白；：相关蛋白；：肝细胞生长因子：细胞核因子受体活化因子配基；：集落刺激因子；：护骨素：前列腺素；：前列腺素合成酶糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收18使性激素分泌减少,.,.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成19使肌力下降糖皮质激素通过，激活等诱导肌纤维蛋白分解，引起特
8、别是骨盆肌肉的肌力下降，达接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关20年报道了新的作用机制：糖皮质激素使骨血管生成减少.,:.()目 录基本概念发生机制防治指南药物治疗流行病学23l诊断指标包括骨密度低下及或脆性骨折，有长期使用糖皮质激素的病史l有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为l依据的骨质疏松症诊断的诊断标准中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.年月.值：骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值的标准差正常 和以上骨量减少 骨质疏松 严重骨质疏松 和至少一处
9、骨折各国防治指南、24 与 比较版版 激素治疗剂量激素治疗剂量及疗程及疗程疗程个月，剂量天所有剂量范围，任何疗程（包括小于个月的激素治疗）骨折风险评估骨折风险评估无使用评估骨折绝对风险，并将患者划分为高危、中危和低危生活方式干预生活方式干预所有患者所有患者药物治疗适应药物治疗适应人群人群异常（值个月以上的患者推荐使用阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、唑来膦酸进行药物干预 .,.()25：的评估时机要前移.,.()所有的剂量 使用个月或预期使用个月（证据水平 级）26生活方式的调整建议和评估（条推荐意见）患者接受任何剂量或疗程患者接受任何剂量或疗程个月个月的治疗，均推荐补充钙和维生素的治疗，均推荐补充钙和
10、维生素 (天相当于天相当于天天)。强调钙和维生素的基础治疗地位.,.()27积极推荐工具评估患者风险骨密度不再被认为是唯一可依赖的判断骨折风险的指标年推荐作为骨折绝对风险的评估工具预测患者年发生骨折的风险，适用于岁基本条件基本条件年龄年龄性别性别体重体重身高身高骨折风险因子骨折风险因子 父母髋骨骨折史父母髋骨骨折史是否吸烟是否吸烟服用激素量服用激素量是否患类风湿关节炎是否患类风湿关节炎是否存在继发性骨质是否存在继发性骨质疏松疏松每日饮酒量每日饮酒量股骨颈骨密度股骨颈骨密度综合评估，计算出骨折相对风险综合评估，计算出骨折相对风险,.().().28：推荐的危险度评估工具29 对有治疗史的绝经后妇
11、女与 岁男性骨折风险的评估白人妇女白人妇女年龄（年）非洲妇女非洲妇女年龄（年）白人男性白人男性非洲男性非洲男性年龄（年）年龄（年）低危：FRAX20%10年骨折风险中危：FRAX 10-20%10年骨折风险接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与岁男性骨折风险评估表 采用年龄、性别、种族、分以及糖皮质激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子,.().().30：何时开始干预？l一级预防：预期使用激素的一开始即需考虑的干预，以降低骨折的风险；l二级预防：对于已经开始使用激素并出现骨流失的患者，可以立即开始干预和治疗；l“对于来说，任何时间开始治疗都不算早，（即使错过了早期的干预时机，）任何时间开始也
12、不算晚”。、.():、().31绝经前妇女和 岁以下男性对于有生育预期的女性，推荐应用半衰期短的药物,.().().32绝经后妇女和 岁以上男性,.().().33：的使用 中不考虑糖皮质激素使用的剂量和疗程 以为标准计算年骨折风险，对于高剂量和低剂量患者，结果可能会低估或高估.,.,34：骨折风险评估和管理流程.,.,35 的治疗路径与类似绝经后妇女或绝经后妇女或岁男性岁男性绝经前妇女或绝经前妇女或岁男性岁男性.,.,3637英国防治指南 ,():.,脆性骨折的定义岁后因轻微创伤引起的骨折，包括前臂、腰椎、髋部、肋骨和骨盆一般措施尽量降低糖皮质激素剂量如果可能，考虑采用非糖皮质激素治疗，如硫
13、唑嘌呤考虑应用其它糖皮质激素给药途径保持充足营养，特别是充足的钙和维生素摄入规律的负重锻炼保持体重戒烟、忌酒如果可能，评估跌倒危险和给予相应的建议 脆性骨折史患者的进一步检查：全血细胞计数（）、血沉（）骨骼和肝脏功能检查（钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、谷丙转氨酶谷氨酰转肽酶（）血清肌酐血清促甲状腺激素（）如果需要：腰椎和胸椎侧位线检查血清副蛋白和尿 蛋白检验同位素骨扫描女性：如果激素状态不明，检测血清促卵泡素（）男性：检测血清睾酮、黄体生成素（）、性激素结合球蛋白（）血清（）和如果需要，检查 根据年龄和骨折可能性采取合适的治疗 维生素和钙通常作为辅助治疗。激素替代治疗在女性指雌激素替代治疗、男性
14、则指睾酮治疗。（）指该药物被批准用于治疗年龄 65岁脆性骨折史或糖皮质激素治疗期间发生骨折进一步检查1T值0T值 01.5T值-1.52确定一般措施的实施一般措施一般措施建议治疗方案3：阿仑膦酸盐（L）阿法骨化醇降钙素骨化三醇氯屈膦酸盐依替膦酸盐（L）激素替代治疗帕米膦酸盐利塞膦酸盐（L）无需重复检查BMD，除非需要使用非常高剂量的糖皮质激素如果长期服用糖皮质激素，每隔1-3年检查1次BMD年龄65岁使用或计划口服糖皮质激素3个月无脆性骨折史BMD检查(DXA扫描，髋部椎骨)38中国诊治指南（）中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第次全国骨质
15、疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.年月.对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每月检测 一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒 基础药物治疗：钙剂和维生素联合使用 药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗 骨吸收抑制剂：双膦酸盐、降钙素中国糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治专家共识（）中华医学会风湿病学分会.糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治专家共识39指南的指导意义目 录基本概念发生机制防治指南药物治疗流行病学基础类药物：钙剂无机钙碳酸钙含钙量较高,但大都溶解度低,胃肠道刺激极大有机酸钙葡萄糖酸钙含钙量偏低,而溶解性好,同样也会对胃肠
16、道刺激碳酸钙片（钙尔奇）含钙，（）42何晓霞,王蕾,柴中平,代易雄,罗刚明.中国药业.基础类药物：活性维生素及其类似物43活性维生素适用于老年人、肾功能不全及羟化酶缺乏患者维生素及活性维生素类似物维生素复方制剂维生素复方制剂活性维生素活性维生素通用名碳酸钙阿仑膦酸钠骨化三醇商品名钙尔奇福美加罗盖全，盖三淳规格片，粒 周钙尔奇用了能不能用骨化三醇?.用药过量可引起高钙血症，监测血钙、磷浓度.由于骨化三醇是现有的最有效的维生素代谢产物，故不建议其他维生素制剂与其合用，从而避免高维生素血症。44抗骨质疏松治疗措施双膦酸盐双膦酸盐性激素替代治疗性激素替代治疗（）（）降钙素类降钙素类甲状旁腺素氨基端片段
17、（)骨吸收抑制剂骨形成促进剂氟制剂:小规模临床试验证实可增加脊柱,尚须进一步验证45双膦酸盐l 较大规模的临床试验表明可增加股骨近端和脊柱,能降低椎体骨折危险性,对保持骨量最有效l 联合应用维生素制剂可增强双膦酸盐的效果目前日本、美国及英国及国内均推荐将双膦酸盐用于糖皮质激素性骨质疏松预防及治疗的一线用药46双膦酸盐代 不含氮的双膦酸盐 依替膦酸钠 氯膦酸钠治疗剂量可引起骨矿化障碍，但间歇周期给药抑制骨吸收而不影响骨矿化。持续给药有导致软骨病和诱发骨折的可能代 含氮的双膦酸盐 帕米膦酸二钠 伊班膦酸治疗剂量不阻碍骨矿化代 具有杂环结构的含氮双膦酸盐 阿伦磷酸钠 利塞膦酸不但消除了正常骨矿化作用
18、而且抗骨吸收疗效增强47阿仑磷酸钠应用注意点l必须空腹一大杯水送服药物，保持至少分钟必须空腹一大杯水送服药物，保持至少分钟l 非卧位和不进食非卧位和不进食l对食管炎、食管溃疡、糜烂、吞咽困难患者禁用对食管炎、食管溃疡、糜烂、吞咽困难患者禁用 l开始使用本品治疗前必须纠正低钙血症和维生素缺乏开始使用本品治疗前必须纠正低钙血症和维生素缺乏l肾功能异常患者慎用肾功能异常患者慎用 恶心、呕吐、腹泻等恶心、呕吐、腹泻等 不良反应48l抑制骨吸收l明显减轻急性骨折患者的骨痛降钙素类美国及我国风湿病学会建议将将其作为治疗的二线药物美国及我国风湿病学会建议将将其作为治疗的二线药物用途：用于长期治疗已降低，但不
19、能应用双膦酸盐者椎体骨折后有严重骨痛的患者49目前临床应用的降钙素多为人工合成的鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素衍生物剂型有注射剂和鼻喷剂降钙素是多肽制剂，使用前需做过敏试验。降钙素是多肽制剂，使用前需做过敏试验。注意注意降钙素类50性激素替代治疗（）限于围绝经期妇女雌激素缺乏症状明显者绝经后妇女不适合应用双膦酸盐者男性性激素水平减低的男性患者尚有争议尚有争议l可阻止骨丢失，增加脊柱和髋部的小规模的临床试验证实对男性病人补充睾酮可显著增加脊柱，但需要充分评价前列腺癌的危险性51小结：继发性骨质疏松的药物治疗大类分类作用药品注意事项抗骨吸收药物双磷酸盐类有效抑制破骨细胞活性，降低骨转换阿仑磷酸钠（福善美、
20、固邦）药物返流或食道溃疡降钙素类抑制破骨细胞生物活性和减少破骨细胞数量。密钙息、金尔力少数患者面部潮红、恶心，偶有过敏雌激素受体调节剂有效抑制破骨细胞活性，降低骨转换至妇女绝经前水平雷诺昔芬少数患者会出现潮热和下肢痉挛；国外研究有轻度增加静脉栓塞的危险雌激素类抑制骨转换阻止骨丢失利维爱、易维特（雷洛昔芬）禁忌：雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血、活动性肝病和结缔组织病。慎用：子宫肌瘤、子宫内膜异位、乳腺癌家族史、胆囊疾病、垂体泌乳素瘤促进骨形成药物甲状旁腺激素促进骨形成，有效治疗绝经后严重骨质疏松甲状旁腺激素其它药物活性维生素促进骨形成和矿化，抑制骨吸收羟维生素（骨化醇）；，双羟维生素（骨化三醇）骨化醇需要在肝功能正常情况下使用；定期检测血、尿钙情况植物雌激素52总 结 长期应用糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因 糖皮质激素应用导致骨量迅速流失，骨折发生率明显上升 GIOP的有效诊断和治疗率较低 钙/维生素D：循证证据支持和指南推荐的GIO防治基础药物
