1、脓毒症临床药师培训2 发病机制:v 脓毒症的根本发病机制尚未明了,涉及到复杂的全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面,与机体多系统、多器官病理生理改变紧密相关。v 目前脓毒症估计的发病机制涵盖细菌内毒素、炎症介质、免疫功能紊乱、肠道细菌/内毒素移位、凝血功能紊乱、基因多态性等方面。一、病因和发病机制31 1、脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克的诊断标准:(1)脓毒症诊断:由于认为既往“感染+SIRS表现”的诊断指标过于敏感,目前临床上诊断成人脓毒症要求有明确感染或可疑感染加上以下指标:全身情况:发热(38、3)或低
2、体温(90次/分)或年龄正常值之上2标准差;气促(呼吸增快20次/分);意识改变;明显水肿或液体正平衡20 ml/kg,持续时间超过24h;高血糖症(血糖7、7mmol/L)而无糖尿病史。二、临床表现及诊断4炎症指标:白细胞增多(12109/L或白细胞减少(10%;血浆C反应蛋白正常值2个标准差;血浆降钙素原正常值2个标准差。血流动力学指标:低血压(收缩压90 mmHg,平均动脉压40 mmHg,或低于年龄正常值之下2个标准差)。器官功能障碍参数:氧合指数(PaO2/FiO2)300;急性少尿(尿量1、5或活化部分凝血活酶时间60s);肠麻痹:肠鸣音消失;血小板减少(70mol/L)。二、临床
3、表现及诊断5组织灌注参数:高乳酸血症(3 mmol/L);毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑。需要注意的是:新的诊断标准并未强调必须是在感染的基础上加上以上5条或其中几条以上表现才能够诊断为脓毒症,而更强调以异常的指标结合临床专科的具体病情变化来做出更符合临床实际的脓毒症临床诊断。二、临床表现及诊断6(2)严重脓毒症诊断:合并出现器官功能障碍表现的脓毒症。(3)脓毒性休克诊断:其它原因不可解释的,以低血压为特征的急性循环衰竭状态,是严重脓毒症的一种特别类型。包括l 收缩压 40mmHg至少1h,或依赖输液及药物维持血压,平均动脉压 2s;l 四肢厥冷或皮肤花斑;l 高乳酸血症;l 尿量减少。
4、二、临床表现及诊断72 2、脓毒症的临床表现:(1)SIRS的表现,指具有2项或2项以上的下述临床表现:(1)体温38或90次/分;(3)呼吸频率20次/分或PaCO 212109/L或10%。二、临床表现及诊断82 2、脓毒症的临床表现:(2)脓毒症患者一般都会有SIRS的一种或多种表现。最常见的有发热、心动过速、呼吸急促和外周血白细胞增加。但2001年“国际脓毒症专题讨论会”认为SIRS诊断标准过于敏感,特异性不高,将脓毒症的表现总结为3类:原发感染灶的症状和体征;SIRS的表现;脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能不全表现。二、临床表现及诊断9 脓毒症的治疗目标是早期液体复苏、控制感
5、染、维持心血管系统循环稳定和控制血糖等。长远目标是逆转全身性的、伤及自身的感染应激反应,改善严重脓毒症(由明确或疑似感染继发的急性脏器功能不全)和感染性休克(严重脓毒症加上液体复苏无反应性低血压),最终降低死亡率。三、治疗原则101 早期液体复苏 及时进行有效液体复苏成为脓毒症治疗的关键措施,有助于改善脓毒症休克患者的预后。晶体液作为严重脓毒症和感染性休克复苏的首选液体,存在脓毒症相关组织灌注不足和怀疑低血容量的患者的初始液体负荷至少达到30 ml/kg的晶体液。四、药物治疗方案112 抗感染治疗 由于早期不估计特别快获得细菌培养的结果,因此脓毒症早期应尽快给予经验性抗菌药物治疗,一旦获得细菌
6、培养结果,应依照药敏结果结合临床情况尽快改为靶向治疗,使用有效的窄谱抗菌药物。对合并中性粒细胞减少的严重脓毒症患者以及合并多重耐药菌(如不动杆菌和假单胞菌)感染的难治性患者,进行抗菌药物经验性联合用药治疗。四、药物治疗方案123、血流动力学的支持和辅助治疗使用升压药:去甲肾上腺素应作为血管活性药物的首选,当需要增加药物以维持足够血压时,可予肾上腺素(添加或替换去甲肾上腺素),多巴胺只有在特别情况下作为去甲肾上腺素替代升压药物(如,低快速心律失常风险和绝对或相对性心动过缓的患者)。低剂量多巴胺不应该被用于肾功能保护。四、药物治疗方案133、血流动力学的支持和辅助治疗使用正性肌力药,如多巴酚丁胺。
7、在存在高充盈压和低心输出量的心力衰竭,或尽管达到足够的血管内容量和足够的MAP,但仍有持续灌注不足的迹象时,可尝试联用升压药物。使用糖皮质激素:建议单独静脉注射氢化可的松剂量为每天200毫克,不伴有休克的脓毒症不给予皮质激素。四、药物治疗方案144、严重脓毒症支持治疗血液制品:一旦成人组织低灌注缓解,且不存在心肌缺血、严重低氧血症、急性出血、紫绀型心脏病或乳酸酸中毒等情况,推荐血红蛋白低于70g/L时输注红细胞,使血红蛋白维持在70-90g/L。机械通气:脓毒症相关的急性呼吸窘迫综合征患者给予目标潮气量为6mL/kg体重预测值。四、药物治疗方案154、严重脓毒症支持治疗镇静、镇痛和肌松:机械通
8、气的脓毒症患者不管连续或间断镇静,应滴定最小剂量,达到预定镇静终点后,每天中断/减少镇静剂,使患者清醒/再点滴药物。幸免应用神经肌肉阻滞剂。血糖控制:ICU患者连续2次的血糖水平 10 mmol/L时开始胰岛素治疗并启动血糖管理标准流程,血糖控制目标是最高血糖10mmol/L。四、药物治疗方案164、严重脓毒症支持治疗肾脏替代治疗:连续肾脏替代治疗与间歇性血液透析对严重脓毒症急性肾患者是等效的,血流动力学不稳定的脓毒症患者为方便体液平衡管理,可采纳连续治疗的方法。深静脉血栓形成的预防:严重脓毒症患者应接受针对静脉血栓栓塞的药物预防治疗,每日皮下注射低分子量肝素。脓毒症患者有使用肝素禁忌(例如,
9、血小板减少,严重的凝血功能障碍,活动性出血,近期脑出血)时,不接受药物预防治疗,当风险降低,开始药物预防治疗。四、药物治疗方案174、严重脓毒症支持治疗应激性溃疡的预防:有出血危险的严重脓毒症/感染性休克患者,使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂预防应激性溃疡,无危险因素的患者没有必要接受预防性治疗。营养支持:诊断严重脓毒症/感染性休克的后的7天内,应使用静脉注射葡萄糖和肠内营养,而不建议使用全胃肠外营养(TPN)。四、药物治疗方案181、疗效监测l 临床药师每天应以患者临床表现为中心,关注手术切口、引流液和痰的性状、颜色及量的变化;关注心率、血压和呼吸频率等生命体征是否平稳,尤其需要通过关注动态
10、指标(如脉压、每搏输出量变化)或静态指标(如动脉压、心率)评估提示患者的血流动力是否得到改善;关注体温、血象、CRP和PCT等感染指标、影像学、微生物培养和肝肾功能的变化,评估感染的控制情况;五、药物治疗管理191、疗效监测l 尽估计在使用抗菌药物之前留取生物学标本,进行细菌/真菌培养,标本包括血液、痰液、尿液、伤口分泌物等标本,培养结果有助于进行针对性的使用抗菌药物治疗;一旦获得细菌培养结果,应依照药敏结果结合临床情况尽快改为靶向治疗,使用有效的窄谱抗菌药物;在脓毒症治疗的同时,即应该积极寻找引起感染的原因,如涉及到外科感染(如化脓性胆管炎、脓肿形成、肠梗阻、化脓性阑尾炎等),应及时手术干预
11、,清除病灶或进行引流;如为医源性材料感染(如静脉导管、导尿管或植入人工器材等)应及时取出材料并作微生物培养。五、药物治疗管理202、药物治疗方案优化 l 对脓毒症患者抗感染治疗是临床药师积极参与救治的介入点,抓治疗主要矛盾,参考相关指南或共识,结合抗菌药物相关特点,临床药师分析评估并及时给予药学建议,参与抗感染方案调整。并非脓毒症所有的生物学标本培养都会有阳性结果。l 经验性抗菌药物治疗应是依照本地区细菌流行病学特点和疾病的特点,针对性的选择一种或多种抗菌药物,所选抗菌药物应对所有估计的病原微生物(细菌/真菌)均有效,并能到达足够的治疗浓度,同时依照病情进行疗效评估,既保证疗效又要防止发生细菌
12、耐药。五、药物治疗管理212、药物治疗方案优化 l 合理进行经验性抗菌药物治疗和靶向治疗,是幸免抗菌药物滥用和发生抗菌药物耐药的重要措施。发生脓毒症的不同感染部位病原菌也有所不同,如腹腔术后并发脓毒症者,常见的病原菌为大肠埃希菌,通常产超广谱内酰胺酶(ESBL),当选用一代、二代头孢菌素治疗时通常会耐药,需要经验性选用内酰胺-酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类、头霉素类等,病原菌中也常见肠球菌如粪肠球菌、屎肠球菌,需要选用糖肽类抗菌药物联合治疗l 同时也需要考虑患者所在病区近期常见的病原菌流行情况,如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌检出率是否较高,在经验性选用抗菌药
13、物治疗的时候是否需要考虑覆盖这些病原菌。五、药物治疗管理222、药物治疗方案优化 l 定期评估感染控制效果,如病情控制不佳,需要联用抗菌药物,如鲍曼不动杆菌,结合药敏结果通常联合用药,如为泛耐药或全耐药鲍曼不动杆菌,需要经验性选用多种抗菌药物联合用药,如含舒巴坦的制剂或碳青霉烯类+氨基糖苷类或四环素类(多西环素、米诺环素、替加环素)等。l 在选用抗菌药物治疗过程中需要监护肝肾功能,如脏器功能有异常或进展,需要及时调整用药方案或者用药剂量,如亚胺培南-西司他丁,依照肌酐清除率及时调整剂量,当肌酐清除率240 mg/L;腹部CT示:肠梗阻,腹水,故拟“急性肠梗阻”收治入院,急行“剖腹探查术+次全结
14、肠切除术+末端回肠造瘘术”,术后患者气管插管,意识淡漠,心率130次/分,血压64/37mmHg,考虑腹腔感染诱发感染性休克,转入SICU。诊断:感染性休克急性绞窄性肠梗阻,结肠坏死,次全结肠切除术+末端回肠造瘘术后案例一:一例脓毒症的药学监护282 2、治疗方案:(1)抗感染:头孢他啶2、0g ivgtt q12h,甲硝唑针 0、5g ivgtt q12h (2)液体复苏:林格氏液 500 ml prn,5%白蛋白注射液 500ml prn (3)血管活性药物:多巴胺8ug/kg、min,去甲肾上腺素0、1ug/kg、min(依照血压调节速度)(4)改善微循环:前列地尔 20ug 微泵 qd
15、 (5)预防应激性溃疡:奥美拉唑针 40 mg,iv,q12h (6)保肝护肝:还原型谷胱甘肽2、4g ivgtt qd案例一:一例脓毒症的药学监护293 3、药学监护计划:(1)抗感染治疗:每天药学查房以患者临床表现为中心,关注手术切口、引流液和痰的性状、颜色及量的变化;关注心率、血压和呼吸频率等生命体征是否平稳,尤其需要通过关注动态指标(如脉压、每搏输出量变化)或静态指标(如动脉压、心率)评估提示患者的血流动力是否得到改善;建议临床尽估计在使用抗菌药物之前留取生物学标本,关注体温、血象、CRP和PCT等感染指标、影像学、微生物培养的变化,科学调整抗感染方案,考虑入科初患者肾功能不全,临床药
16、师需紧密关注肾功能和尿量,针对初始方案中有肾功能损害风险的头孢他啶,分析评估使用风险并及时调整剂量。案例一:一例脓毒症的药学监护303 3、药学监护计划:(2)液体复苏:脓毒症患者常常需要补充足够的液体量,以免造成血压低下和心血管循环不稳定,故在补充一定量的液体同时,充分关注液体进出入量,紧密监测患者的血压、心率、钾钠离子和四肢浮肿等情况,监护液体复苏6h后患者以下指标是否达标:中心静脉压(CVP)8-12 mmHg;中心静脉氧饱和度(ScvO2)70%,混合静脉氧饱和度(SvO2)65%;平均动脉压(MAP)65 mmHg;尿量0、5 ml/(kg、h),动态调整补液量,维持患者生命体征平稳
17、。案例一:一例脓毒症的药学监护313 3、药学监护计划:(3)血管活性药物:监护患者血压及心率、心律水平,警惕去甲肾上腺素使用过量导致心率增快以及心律失常的现象。(4)质子泵抑制剂:定期监测患者肝功能和胃肠道出血迹象,加强患者呕吐物或大便隐血试验监测,积极评估患者胃肠道功能,建议尽早给予胃肠道营养,考虑患者入科初有肝功能异常,依据中国应激性溃疡防治建议,若无明显危险因素,可停用奥美拉唑,以免加重肝功能损伤。案例一:一例脓毒症的药学监护323 3、药学监护计划:(5)肝肾功能:入科初患者感染性休克、肝肾功能不全,临床药师每天药学查房需紧密关注谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿量等肝肾功能指标变化,
18、及时提醒医师复查肝肾功能,关注患者最新用药,特别在使用对肾功能损害较大的抗菌药物(亚胺培南西司他丁和头孢哌酮舒巴坦)时,药师紧密关注肾功能和尿量,权衡利弊,及时调整剂量,保证疗效和药物安全性。案例一:一例脓毒症的药学监护335、药学监护过程:术后第1日,患者为脓毒症休克,肾功能异常,原方案为头孢他啶联用甲硝唑,依据肌酐清除率临床药师建议改用亚胺培南西司他丁(0、5g q8h ivgtt)和利奈唑胺(0、6g q12h ivgtt)升阶梯治疗。术后第3日,患者脓毒症症状和感染指标较前明显好转,肝肾功能回复正常,故维持原方案巩固治疗。术后第7日,患者体温和WBC较前上升,体温38、2,两肺听诊和胸
19、片回报均无异常,腹腔引流液培养示:白色念珠菌(全S),考虑患者具有气管插管、手术创伤和长期使用广谱抗菌药物等真菌感染高危因素,建议抗感染方案覆盖真菌,加用氟康唑(0、2g qd ivgtt,首剂加倍)。术后第10日,患者病情恢复良好,尝试脱机成功,腹腔引流液培养仍为白色念珠菌(全S),亚胺培南西司他丁和利奈唑胺已使用10天,能够降阶梯使用抗菌药物,因无法排除肠源性阴性菌感染估计,故给予头孢哌酮舒巴坦降阶梯序贯治疗,接着使用氟康唑对症治疗。术后第14天,患者生命体征平稳,痰、引流液和血培养未见异常,感染得到有效控制,病情稳定转入普通病房。案例一:一例脓毒症的药学监护346、药学分析与建议:l依据
20、2012年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南1,应在感染性休克或严重脓毒血症而无休克的诊断后1小时内静脉给予广谱抗菌药物治疗l初始经验性抗感染治疗应覆盖所有估计的病原菌同时对感染部位有良好的组织穿透力,并在给予抗菌药物前留取血培养。依照成人及儿童复杂性腹腔内感染的诊断与处理:美国外科感染学会及美国感染病学会指南2案例一:一例脓毒症的药学监护356、药学分析与建议:l腹腔感染常见病原菌为:肠杆菌科,拟杆菌属,肠球菌,肺炎链球菌,肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等细菌。病情危重且危及生命的腹腔感染者应首选亚胺培南西司他丁0、5g ivgtt q6h,美罗培南1g ivgtt q8h;初始应覆盖肠道革兰氏
21、阴性需氧菌和厌氧菌,建议经验性治疗覆盖肠球菌(B-II)l入科初患者诊断明确为感染性休克,故给予亚胺培南西司他丁和利奈唑胺广覆盖强效抗感染治疗,同时给予林格氏液、白蛋白液体复苏,去甲肾上腺素和多巴胺维持血压,胰岛素强化治疗以及预防应激性溃疡等辅助治疗案例一:一例脓毒症的药学监护366、药学分析与建议:l脓毒症患者大多存在严重的基础疾病,同时合并使用侵袭性操作、长期使用广谱抗菌药物和免疫力低下等真菌感染的高危因素,而白色念珠菌为腹腔感染的常见致病真菌,关于腹腔引流液检验结果为念珠菌的重症高危患者,需尽早行抗真菌治疗,可极大降低病死率。l本患者高龄(65岁),具有侵袭性操作(气管插管、深静脉置管和
22、导尿管等),入院第8天,患者在前期抗感染治疗已取得一定疗效的基础上,再次出现发热和WBC升高等症状,腹腔引流液培养多次示白色念珠菌,依照2007年重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,本患者可临床诊断为深部侵袭性真菌感染,可进行抗真菌治疗,依据药敏给予氟康唑治疗,获得良好的效果。案例一:一例脓毒症的药学监护376、药学分析与建议:脓毒症休克抗菌药物治疗遵循早期“广覆盖”与后期依照目标病原菌“降阶梯”治疗的策略。患者在给予亚胺培南西司他丁、利奈唑胺抗感染治疗10天和氟康唑治疗3天后,病情稳定,故停用上述药物换用头孢哌酮舒巴坦降阶梯治疗,在保证疗效的基础上,既可幸免多重耐药菌和真菌的出现,也可减少
23、不良反应和经济成本,改善预后,最终患者序贯治疗5天后成功转出SICU。案例一:一例脓毒症的药学监护38 7、药物治疗小结脓毒症患的诊治是临床药师积极实施药学监护的切入点,抓治疗主要矛盾,参考相关指南或共识,结合抗菌药物相关特点,及时进行疗效与安全性的分析评价,参与抗感染方案的设计和调整。在本例患者的治疗过程中,临床药师结合患者的病情特点从抗感染疗效、肝肾功能、血管活性药物和液体复苏等方面实施药学监护,参与初始抗感染方案设计,并在治疗过程中结合病原学培养结果积极进行评估并给予方案建议,在病情稳定后及时降阶梯序贯治疗,最终患者得到良好的治疗转归。案例一:一例脓毒症的药学监护v脓毒症患者的药动学变化
24、v脓毒症时抗生素的选用v脓毒症时抗生素的剂量调整v平衡抗菌作用和 药物不良反应主要内容 脓毒症时的抗生素使用v循环障碍、局部血流调节障碍,内脏血流量降低,药物吸收减慢或不完全v低蛋白血症引起组织水肿,恶化肠血流灌注,药物吸收更受干扰v肝功能受损,原有广泛首过效应的药物,吸收量增加,生物利用度增高 不宜使用血管外给药,宜选用血管内给药脓毒症患者的药动学变化吸收v血流再分配,从肠肾向心脑等重要器官的血流分布增多,采取静注给药方式会增加药物在心脑的分布比例,对高脂溶性药物的中枢神经系统效应增加。v血脑屏障变化,使水溶性药物的血脑屏障穿透率增加。v微循环血流分布障碍,损伤组织灌注,产生药物分布,小血管
25、中药物浓度远低于体循环中浓度,影响感染清除能力,需提高血清浓度,但需平衡毒副作用。脓毒症患者的药动学变化分布v 脓毒症时,细菌或真菌内毒素产生的内源性介质能损伤血管内皮,造成毛细血管通透性增大毛细血管渗漏综合征(CLS),可导致渗液,即血浆白蛋白从血管渗漏到组织间隙。v 对水溶性药物而言,CLS的发生可引起Vd增大而致其血药浓度降低。此外,机械通气、体外循环、低蛋白血症、术后引流或重度烧伤等也引起可水溶性药物Vd的增大。v 对脂溶性药物而言,由于它们对脂肪组织的广泛分布决定了其本身具有高度Vd,故源自第三间隔(third spacing)的Vd增加对这类药物Vd增加的贡献估计并不明显。脓毒症引
26、起VdVd的改变水溶性抗生素VdVd小肾CLCL显著细胞内渗透性差VdVdCL CL 或取决于肾功能-内酰胺类氨基糖苷类糖肽类利奈唑胺脂溶性抗生素VdVd大肝CLCL显著细胞内渗透性好VdVd改变小CL CL 或取决于肝功能喹诺酮类大环内酯类林可胺类替加环素脓毒症患者的药动学抗生素普通患者的药动学王硕,危重病患者抗生素治疗的剂量调节原则,国外医药抗生素分册,2011,32卷(2)v 血浆白蛋白水平下降,可造成游离药物浓度上升,药物的分布和清除增加。v 组织PH变化能够改变药物的解离度 PH增高,使弱碱性药物解离度下降,增强分布;PH降低,使弱酸性药物解离度下降,增强分布。v 体液复苏与体液补给
27、,增加分布容积,使靶组织药物浓度下降。脓毒症患者的药动学变化分布v 脓毒症导致的肝功能不全,使药物在肝脏的代谢减慢。v 血浆白蛋白水平下降,可造成游离药物浓度上升,药物的分布和清除增加。v 脓毒症导致的肾功能不全,使药物在肾脏的排泄减慢。v 肝、肾双通道排泄的药物受影响程度相对较小。脓毒症患者的药动学变化代谢、排泄PK/PDPK/PD对临床疗效评价的作用仅靠PKPK或PDPD单方面无法全面地评价和估计抗生素的杀菌效应,通常都将两者结合起来对药物进行考察,然后制定给药方案v 防突变浓度(MPC)(MPC)是指防止耐药突变菌株被选择性扩增所需的最低抗菌药物浓度。v 防突变浓度与MIC MIC 的浓
28、度范围为突变选择窗Mutant Mutant Selection WindowSelection Window(MSW)(MSW)。v 只有当血清或组织液药物浓度处于突变选择窗内时,才出现耐药突变菌株的选择性扩增,从而产生耐药。防突变浓度(MPC)(MPC)MSWMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳,无突变 MSW 疗效可,易突变 MIC 无效,亦无突变Time post-administration几种抗菌药物对大肠埃希氏菌的MICMIC、MPCMPC抗菌药物MIC(g/ml)MPC(g/ml)MPC/MICCmax(g/ml)MP
29、C/Cmax诺氟沙星0、0451、6361、31、2利福平7 4 000 5709、5 42妥布霉素1、22520520、5氯霉素1、9126、3260、5青霉素G2、43001205100、6v需了解抗生素的溶解性特征以及药动学性质在这类患者体内的潜在改变。v浓度依赖型水溶性抗生素的Vd估计升高,并引起Cmax低,时间依赖型水溶性抗生素Cmin降低,导致抗菌疗效的减弱。v如未及时合理地调整给药方案而出现抗生素剂量不足,将估计导致治疗失败和/或出现耐药性。v对肾清除抗生素来说,依照危重病患者肌酐清除率制定的首剂量应该是适宜的。在此后治疗期间,在估计的情况下应考虑实施TMD以确保抗生素在病灶区达
30、到足够的治疗浓度。脓毒症患者个体化给药方案的制定v 2008 严重脓毒症和脓毒症休克管理指南推荐:应尽早经静脉输入抗生素治疗,最好在诊断脓毒症休克和严重脓毒症1 小时内进行。v 抗生素应尽估计广的覆盖所有致病菌,一般应幸免选择近期使用过的抗生素。脓毒症时抗生素的选用 v推荐方案“重锤猛击”“经验性治疗 碳青霉烯类、糖肽类、抗真菌药 降阶梯 “目标治疗”、“靶向治疗”抗菌药物数目减少、抗菌谱变窄v幸免走入误区:强调早期正确抗感染治疗的重要性,不等于过度甚至滥用药。重锤猛击超广谱组合 严重感染耐药菌感染降阶梯治疗策略v 详细了解患者应用抗生素的历史。美国感染疾病协会(ID SA)提出要询问最近3
31、个月,特别是近期有无应用喹诺酮、三代头孢菌素史,假如有用药史,则初始治疗不予选择。v 掌握本医院、科室、病区细菌流行和变迁,以及耐药菌株监测的情况,这是经验性抗生素选择的依据和基础。v 判断估计的感染来源:伤口、胃肠道破裂、医源性感染、内源性感染(肠道来源)v 判断估计的病原菌抗生素的经验用药u了解最新的药物理论,各种耐药机制(细菌的生物被膜理论、泵外排耐药机制等)u了解不同的抗菌药物估计诱导的耐药菌株 三代头孢诱导:MRSA/ESBL/VRE/CDAD难辨梭状芽孢杆菌 四代头孢诱导:VRE/CDAD难辨梭状芽孢杆菌 碳青霉烯类诱导:MDR铜绿/MDR不动杆菌/真菌的定植与感染 氟喹诺酮类诱导
32、:MRSA/ESBL/VRE/CDAD难辨梭状芽孢杆菌/MDR铜绿/MDR不动杆菌不同抗菌药物引起细菌产生耐药性的差异 病原学诊断 痰、血清学标本用药前留送各种微生物学标本 检验结果诊断意义的判断 确诊 血或胸液培养到病原菌;痰培养到支原体、衣原体;经纤支镜或人工气道吸引的标本培养到病原菌浓度105cfu/ml;支气管肺泡灌洗液标本104cfu/ml;支原体、衣原体、军团菌、病毒等抗体试验呈4倍以上变化 有意义 优势生长+;多次培养到同一细菌;少量生长,但与涂片镜检结果一致;无意义 上呼吸道正常菌群;多种病原菌少量生长正确分析病原学培养结果v依照药敏结果和临床疗效,综合考虑抗菌药物的使用 对所
33、用抗菌药物敏感 临床显示疗效,则接着原方案治疗;若临床无效,则应从给药方案(剂量、时间分配、途径)、病灶情况(引流不良)等方面寻找原因,进行相应处理。对所用抗菌药物不敏感 若临床已显示疗效,则接着原方案治疗 若临床无效,而药敏与所用药物相符,在病情允许条件下,可接着原方案短期观察,如两者不符,则应调整方案。正确分析药敏结果关于耐药菌导致的严重感染,应在对该耐药菌有明确作用的品种范围里,结合药敏报告结果,选用最恰当的药物。u了解各种重要耐药菌的首选和次选方案 耐甲氧西林的葡萄球菌 MRSAMRSA、MRSEMRSE 耐万古霉素的金葡菌、肠球菌 VRSAVRSA、VREVRE 耐青霉素的肺炎链球菌
34、、脑膜炎双球菌 PRSPPRSP 产ESBLESBL的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等 产AmpCAmpC型酶的肠杆菌属 多重耐药的非发酵菌群(假单胞菌属、不动杆菌属、黄色杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌)正确选用药物v 熟悉不同品种在抗菌谱、药动学特点、酶稳定性、不良反应等方面的差异,注意每一类药物的共性与个性。v 抗MRSAMRSA抗菌药物的差异(万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、夫西地酸)v 碳青霉烯类抗生素的差异(亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南)v 氨基糖苷类抗生素的差异(庆大霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米 星)v 喹诺酮类药物的差异(环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星)v 第三代头孢菌素的
35、差异(头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮)熟悉每个药物的抗菌作用特点 给药方法:静推？静滴？临床研究证实脓毒症休克病人应用抗生素每延误1 1 小时其病死率增加7 7、6%6%。静脉输入抗生素能够迅速达到稳定的血药浓度,抑制细菌在体内的繁殖。在选择抗生素时,应注意到有些抗生素能够快速输入,而有些抗生素需要延长输入时间,假如血管通路受限,同时需要输入多种不同药物时,建议首选能够快速输入的抗生素。临床研究证实脓毒症休克病人应用抗生素每延误1 1 小时其病死率增加7 7、6%6%。静脉输入抗生素能够迅速达到稳定的血药浓度,抑制细菌在体内的繁殖。在选择抗生素时,应注意到有些抗生素能够快速输入,而有些
36、抗生素需要延长输入时间,假如血管通路受限,同时需要输入多种不同药物时,建议首选能够快速输入的抗生素。药物名称最少液体量滴注时间药物名称最少液体量滴注时间阿洛西林钠100ml100ml3030分钟头孢噻肟钠4ml4ml6060分钟哌拉西林钠5ml5ml滴注时间3030分钟头孢曲松钠10ml10ml3030分钟阿莫西林克拉维酸钾50ml50ml滴注时间3030分钟头孢哌酮40ml 40ml 3030分钟哌拉西林他唑巴坦钠20ml20ml3030分钟头孢他啶10ml10ml3030分钟阿莫西林钠舒巴坦钠针100ml100ml3030分钟头孢哌酮钠舒巴坦钠20ml20ml30603060分钟氯唑西林钠
37、 10ml 10ml 6060分钟亚胺培南西司他丁钠100ml 100ml 20302030分钟美洛西林钠10ml 10ml 6060分钟美罗培南10ml 10ml 15301530分钟头孢唑林钠10ml10ml6060分钟头孢吡肟50ml50ml3030分钟头孢拉定针10ml10ml6060分钟头孢美唑钠针10ml10ml6060分钟头孢呋辛钠12ml12ml3030分钟头孢西丁钠针10ml10ml3030分钟头孢替安针20ml20ml6060分钟去甲万古霉素针200ml200ml6060分钟药物名称最少液体量滴注时间药物名称最少液体量滴注时间万古霉素针50ml50ml每0 0、5 g5 g
38、万古霉素不少于6060分钟环丙沙星氯化钠针100ml100ml每0 0、2g2g3030分钟,替考拉宁针3ml 3ml 3030分钟左氧氟沙星针250ml250ml NS250mlNS250ml2 2小时,夫西地酸钠针250ml250ml2-42-4小时加替沙星氯化钠针200ml200ml每0 0、2g 2g 60min,60min,磷霉素钠针250ml250ml60-12060-120分钟加替沙星针100ml100ml每0 0、2g2g60min60min克林霉素针100ml100ml每0 0、6g6g3030分钟甲磺酸培氟沙星针250ml250ml每0 0、4g4g60min60min林可
39、霉素针100ml100ml每0 0、6g6g6060分钟莫西沙星氯化钠针250ml250ml每0 0、4g4g60min60min阿米卡星针40ml40ml30-6030-60分钟 甲 硝 唑 针 0 0、5%5%100ml100ml每0 0、5g5g60min60min妥布霉素针80ml 80ml 30-6030-60分钟奥硝唑氯化钠针100ml100ml每0 0、5g5g60min60min奈替米星针50ml50ml90-12090-120分钟伏立康唑针40ml40ml每200mg200mg60min60min异帕米星针不能静脉注射0 0、2g2g滴注时间需3030分钟氟康唑氯化钠针50m
40、l50ml每100mg100mg30min30min依替米星针100ml100ml6060分钟伊曲康唑注射液60ml60ml每200mg200mg6 60min0min影响血液净化清除的药物特性 药物的清除途径 药物分布容积 蛋白结合率 药物分子量 电荷 药物特性对血液净化清除的影响v在正常情况下,假如特定药物主要经肾脏清除(肾清除百分比30%)30%)时,血透患者在使用该药物时需要调整。例如:培氟沙星的肾清除占1010 无需调整药物的清除途径肝脏清除90肾脏清除10 主要经肝脏代谢无需调整剂量的抗菌药物 阿奇霉素、头孢曲松、氯霉素、克林霉素、米诺环素、利奈唑胺、多西环素、甲硝唑、莫西沙星;肾
41、功能受损无需调整剂量的抗真菌药物:两性霉素B和两性霉素脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑口服、米卡芬净、伏立康唑口服常用抗菌药物的清除途径v血透(包括IHD 和CRRT)不能将药物迅速从血浆中清除,即说明书中的表述“血透时药物不易透过”,药物的血浆浓度较高,应按未进行血透条件下,相应的肾功能情况给予相应的药物剂量。v高流量IHD可将较高Vd的药物迅速从血浆中清除,降低血药浓度,然而一次透析清除只是体内药物一小部分,在两次透析之间,血药浓度会迅速回升。vCRRT持续缓慢地清除高Vd药物,此过程中药物可从组织到血浆进行重分布,其在血浆浓度的改变特别小。药物的分布容积关于Vd 较大、不易透过的药物v 血透能
42、够将药物迅速从血浆中清除,即说明书中的表述“血透时药物能够透过”。v 如在透析前给药,应提高药物剂量,即从未透析时的重度肾功能损害时的剂量提高至中度肾功能损害时的剂量。v 行IHD,也能够在透析后补充一次剂量(按重度肾功能损害时的剂量)。药物的分布容积关于Vd 较小、易透过的药物v 关于分子量较小、易透过的药物 HD:一般会推荐在透析后给药,按CrCL10的剂量 如在透析前给药的,应在透析后补充一次剂量,补充剂量按CrCL10的剂量 CRRT:一般可按正常或中度肾功能损害的剂量给药v 关于分子量较大、不易透过的药物 HD:一般按CrCL 分布容积 蛋白结合率 分子量v 一般认为:1)正常情况下
43、,肾清除百分比大于30的药物应该考虑体外清除的临床意义;也就是说:当30%时,肾衰竭后,药物要减量,血透后要适当加量 而当药物的肾清除百分比 分布容积 蛋白结合率 分子量关于需调整剂量的药物,应如何调整？分布容积小,蛋白结合率高,较易清除 分布容积大,蛋白结合率低,不易清除分布容积达到0、7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少;也就是说:肾衰竭血透或血滤时,药物依然维持减量,因为药物清除没法由血透或血滤清除。药物的清除途径、分布容积、分子量及蛋白结合率之间的相互关系药物名称分布容积蛋白结合率CRRT清除 CRRT剂量头孢西丁0、1270清除较多中度肾损剂量2g q12q8h左氧氟沙星1、820
44、25清除较少重度度肾损剂量0、5g q48hvCRRT 时抗菌药物调整的金标准 测定血药浓度 药物的调整应建立在实际药物浓度检测的基础上,而临床上常常依照现有资料。给予药物的剂量=差异浓度(理想浓度实际浓度)()(g/Lg/L)分布容积(L/KgL/Kg)体重(Kg)Kg)v无血药浓度值时,依照药物的特性、透析的不同模式,估算给药剂量。v探究特别疾病状态对CRRT时药物剂量调整的影响。脓毒症患者行CRRTCRRT时的个体化给药v脓毒症感染性休克过敏性休克v脓毒症MODS 药物性肝损、肾损v脓毒症血小板下降药物性血液系统不良反应v脓毒症意识障碍药物性中枢神经系统疾病 鉴别脓毒症症状与药物不良反应感谢您的聆听！
