1、1ACEI新机制与心血管保护如何选择ACEI31ACEI心血管疾病地位坚如磐石22ACEI新机制与心血管保护肾素肾素 340AA 340AAATAT1 1-R-RATAT2 2-R-R血管收缩血管收缩促进增生促进增生钠水潴留钠水潴留血管扩张血管扩张抑制增生抑制增生细胞凋亡细胞凋亡血管扩张血管扩张抑制增生抑制增生钠利尿钠利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-Kininase IIACE-Kininase II无活性降解产物BK II-RBK II-RNONO(-)血管紧张素原 453AA Ang I1-10 Ang II1-8 缓激肽激肽原激肽释放酶醛固酮醛固酮保钠排钾保钠排钾水钠潴留水钠潴留胶原增生
2、胶原增生ACEIACEIATAT1 1-RB-RB经典的肾素:血管紧张素系统Brooks DP,et al.J Hypertens Suppl.1999;17(2):S27-323ACEI新机制与心血管保护Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8Ang IV3-8fragment血管紧张素原AT1受体IRAP受体AT2受体缓解肽失活片段ACE肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶组织蛋白酶A氨基肽酶 A全新的RAS系统氨基肽酶 MAng-(1-5)ACERPR受体Mas受体Ang-(1-7)Ang-(1-12)ACE胃促胰酶脑啡肽酶NEPAng-(1-9)NE
3、P&ACE2ACE2ACE2廖梦阳，程龙献，廖玉华.2011MON-SL-0028-0711-0712MON-SL-0028-0711-07124ACEI新机制与心血管保护缩血管兴奋交感神经醛固酮释放ADH释放肥厚增殖纤维化氧化应激扩血管NO释放抗增殖抗肥厚抗纤维化减少心律失常抗血栓形成激活NF-KappaB，介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1ACE胃促胰酶组织蛋白酶A肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶F.Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264;224236Bart Stragier，Hea
4、rt Fail Rev(2008)13:321337血管紧张素原血管紧张素原Ang IAng I1-101-10Ang IIAng II1-81-8Ang IIIAng III2-82-8Ang IVAng IV3-83-8fragmentfragmentAT1受体IRAP受体氨基肽酶 A氨基肽酶 MRPR受体Mas受体Ang-(1-7)AT2受体5ACEI新机制与心血管保护血管舒张血管舒张内皮功能内皮功能增殖增殖肥厚肥厚纤维化纤维化血栓形成血栓形成抗心律失常抗心律失常血管收缩血管收缩内皮功能紊乱内皮功能紊乱增殖增殖肥厚肥厚纤维化纤维化血栓形成血栓形成心律失常心律失常Ang-(1-7)：拮抗A
5、ng II对心血管系统的不良作用Robson A.S.Santos,Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2007,16:1221286ACEI新机制与心血管保护肾素肾素血管紧张素原血管紧张素原 Ang I Ang IAng IIAng IIATAT1 1受体受体ATAT2 2受体受体ATAT3 3受体受体ATAT4 4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHFEDHF无活
6、性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK BBK B2 2受体受体ACEAng-(1-9)AT2AT2受体受体 血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖Ang(1-5)Ang(1-5)无活性肽无活性肽Ang-(1-7)Ang-(1-7)MasMas受体受体肽链肽链内切酶内切酶NEP&ACEACE2ACE2ACERPR受体ACEI ACEI 抑制抑制激活ACEI对心血管的保护作用Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.7ACEI新机制与心血管保护根据医保目录选择ACEI3RAS家族新成员与ACEI218ACEI新机制与心血管保护ACE
7、I治疗不同类型冠心病急性心肌梗死急性心肌梗死+心功能不全心功能不全急性心肌梗死急性心肌梗死冠心病冠心病 /糖尿病糖尿病+1 1 心血管危险因素心血管危险因素稳定冠心病稳定冠心病死亡危险死亡危险AIRE：The Acute Infarction Ramipril Efficacy(AIRE)Study Investigators.Lancet.1993;342:821-828SAVE:Pfeffer MA,et al.N Engl J Med 1992;327:669677ISIS-4:ISIS-4 Collaborative Group.Lancet 1995;345:669685HOPE:Y
8、usuf S,et al.N Engl J Med 2000;342:1451539ACEI新机制与心血管保护EUROPA/HOPE/PEACE研究荟萃分析研究荟萃分析：ACEI显著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的风险-18-14-18-18-23-23-13-25-20-15-10-50复合终点全因死亡心血管 死亡非致死性 心梗卒中需住院的 心衰CABG与安慰剂比较 OR 的下降（%）P0.0001 P=0.0004 P0.0002 P=0.0001 P=0.0004 P=0.0007 P=0.0036Dagenais GR,et al.Lancet.2006;368(9535):5
9、81-8.10ACEI新机制与心血管保护冠心病诊疗指南-ACEI用于心梗ACC STEMI guideline（2007 updated）u所有左室射血分数（LVEF）40%、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病的STEMI患者，均应开始并持续应用ACEI，除非有禁忌证u非低危的（低危定义为LVEF正常、心血管危险因素控制良好、已接受血运重建）STEMI恢复期患者应开始并持续应用ACEI。ACC unstable angina and non-STEMI guideline（2007 updated）u伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%）、高血压、糖尿病等不稳定性心绞痛（UA）和非ST段抬高心
10、肌梗死（NSTMI）后患者出院后必须长期使用ACEI，除非有禁忌证Elliott M.Antman,et al.Circulation 2008;117;296-329Jeffrey L.Anderson,et al.Circulation 2007;116;e148-e30411ACEI新机制与心血管保护冠心病诊疗指南-ACEI用于稳定性心绞痛和冠脉疾病二级预防中国慢性稳定性心绞痛指南（中国慢性稳定性心绞痛指南（2007 updated2007 updated）uACEI是慢性心绞痛合并高血压患者改善预后的治疗药物；u所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不
11、全的患者，使用ACEIACC/AHAACC/AHA冠状动脉和其他动脉粥样硬化性疾病（冠状动脉和其他动脉粥样硬化性疾病（CADCAD）二级预防指南）二级预防指南（2006 updated2006 updated）u所有LVEF40%以及合并高血压、糖尿病或慢性肾病的患者均应开始并持续接受ACEI治疗，除非有禁忌症；其它所有患者均可考虑使用ACEI中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206Sidney C.Smith,et al.J.Am.Coll.Cardiol.2006;47;2130-213912ACEI新机制与心血管保护循证医学证据：ACEI 治疗心
12、力衰竭试验试验例数例数心功能心功能 治疗药物治疗药物随访随访死亡率死亡率P 值值CONSENSUS253IV依那普利依那普利 6 m 40%0.002V-HeFT II804IIIII依那普利依那普利 30 m 28%0.016SOLVD-T2569IIIV依那普利依那普利41 m 16%0.0036AIRE2006IIIII雷米普利雷米普利15 m 27%0.002AIREX603IIIII雷米普利雷米普利 59 m 36%0.002CONSENSUS:The CONSENSUS Trial Study Group.N Engl J Med.1987;316:1429-1435V-HeFT
13、II:Jay N.COHN,et al.N Engl J Med.1991;325:303-310SOLVD-T:The SOLVD Investigators.N Engl J Med.1991 Aug 1;325(5):293-302.AIRE:The Acute Infarction Ramipril Efficacy(AIRE)Study Investigators.Lancet.1993;342:821-828AIREX:Alistair S Hall,et al.Lancet.1997;349:1493-1497MON-SL-0028-0711-0712MON-SL-0028-07
14、11-071213ACEI新机制与心血管保护心衰诊疗指南ACC/AHA 2009所有现有的或曾有心衰症状且左室射血分数降低的患者都必须使用ACEI,除非有禁忌症或不能耐受（I/A）中国慢性心衰指南全部慢性心衰患者必须应用ACEI，包括阶段B无症状性心衰和LVEF60岁，NYHA IIIV，LVEF40%标准治疗（利尿剂/地高辛），-阻滞剂25%卡托普利 50mg tid（n=1574）氯沙坦 50mg qd（n=1578）主要终点：总死亡率主要终点：总死亡率二级终点：心脏猝死二级终点：心脏猝死其他终点：总死亡率其他终点：总死亡率/住院率，安全性耐受性住院率，安全性耐受性累计观察死亡510例Pi
15、tt B,et al.Lancet.2000;355:15828716ACEI新机制与心血管保护ELITE-II 试验：研究终点小结总死亡率心脏猝死总死亡/住院15.9%17.7%7.3%9.0%44.9%47.7%卡托普利组（n=1574）氯沙坦组（n=1578）P=0.16P=0.08P=0.21Pitt B,et al.Lancet.2000;355:158287MON-SL-0028-0711-0712MON-SL-0028-0711-071217ACEI新机制与心血管保护ACEI在心血管保护方面优于ARBACEI治疗心衰优于ARBACEIACEI治疗冠心病优于治疗冠心病优于ARBAR
16、BONTARGET/TRANSCENDONTARGET/TRANSCEND ARBARB未能超越未能超越ACEIACEI18ACEI新机制与心血管保护全因死亡率0123年事件发生率%0.050.10.150.20.250.30.350.4相对风险比:0.74(0.660.83,p0.0001)ACE-I:702/2995(23.4%)安慰剂:866/2971(29.1%)TRACEEchocardiographicEF 35%AIREClinical and/or radiographic signs of HFSAVERadionuclideEF 40%ACEI 2995 2250 1617
17、 892 223安慰剂 2971 2184 1521 853 138Flather MD,et al.Lancet.2000;355(9215):1575-810 1 2 3 4MON-SL-0028-0711-0712MON-SL-0028-0711-071219ACEI新机制与心血管保护心肌梗死后使用ARB氯沙坦的最佳试验（OPTIMAAL）第一项在急性心肌梗死后患者中直接比较ACEI 和ARB治疗对死亡率影响的大规模临床试验5477例50岁急性心肌梗死后的高危患者卡托普利组（n=2733，50mg tid）氯沙坦组（n=2744，50mg qd）平均随访2.7年Dickstein K,e
18、t al.Lancet.2002;360:75260MON-SL-0028-0711-0712MON-SL-0028-0711-071220ACEI新机制与心血管保护0 6 12 18 24 30 36 氯沙坦卡托普利相对风险比1.1395%CI 0.991.28,p=0.069曝露于风险中的人数氯沙坦 2744 2504 2432 2390 2344 2301 1285卡托普利 2733 2534 2463 2423 2374 2329 1309月OPTIMAAL:总死亡率比较（Kaplan-Meier曲线）全因死亡率%Dickstein K,et al.Lancet 20022520151
19、05021ACEI新机制与心血管保护OPTIMAAL：主要心血管病终点事件氯沙坦氯沙坦（n=2744）卡托普利卡托普利（n=2733）相对危险（相对危险（95%CI）P 值值总死亡率总死亡率499(18.2%)447(16.4%)1.13(0.991.28)0.069心猝死复苏心猝死复苏239(8.7%)203(7.4%)1.19(0.991.43)0.072再次心肌梗死再次心肌梗死384(14.0%)379(13.9%)1.03(0.891.18)0.722心血管病死亡心血管病死亡420(15.3%)363(13.3%)1.17(1.011.34)0.032脑卒中脑卒中140(5.1%)13
20、2(4.8%)1.07(0.841.36)0.587Dickstein K,et al.Lancet.2002;360:75260MON-SL-0028-0711-0712MON-SL-0028-0711-071222ACEI新机制与心血管保护ACEI在心血管保护方面优于ARBACEI治疗心衰优于ARBACEI治疗冠心病优于ARBONTARGET/TRANSCENDONTARGET/TRANSCEND ARBARB未能未能超越超越ACEIACEI23ACEI新机制与心血管保护ONTARGET/TRANSCEND试验计划试验计划The ONTARGET/TRANSCEND Investigato
21、rs.Am Heart J 2004;148:5261 研究设计研究设计*计划例数。实际=25,620 计划例数。实际=5,926筛查筛查随机化（随机化（n=23,400n=23,400）*随机化（随机化（n=6,000n=6,000）第第6 6周随访周随访第第6 6周随访周随访每每6 6月随访一次，共月随访一次，共5.55.5年年每每6 6月随访一次，共月随访一次，共5.55.5年年雷米普利雷米普利10 mg10 mg日日+安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂替米沙坦替米沙坦80 mg80 mg日日+安慰剂安慰剂替米沙坦替米沙坦80 mg80 mg日日替米沙坦替米沙坦80 mg80 mg日日+雷米普利雷
22、米普利10 mg10 mg日日MON-SL-0028-0711-0712MON-SL-0028-0711-071224ACEI新机制与心血管保护ONTARGET主要终点事件N Engl J Med 2008,358;1525ACEI新机制与心血管保护TRANSCEND:主要终点随访年数HR:0.92(0.811.05)P=0.2158累计发生率0.00.050.100.150.20012345替咪沙坦安慰剂TRANSCEND Investigators.Lancet.2008;372:11748326ACEI新机制与心血管保护 结论结论从从ONTARGETONTARGET研究和研究和TRANS
23、CENDTRANSCEND研究来看，研究来看，ARBARB仅具有仅具有轻度保护效益，在临床治疗心血管病高危患者时，轻度保护效益，在临床治疗心血管病高危患者时，可考虑更积极地可考虑更积极地优先应用优先应用ACEIACEI，对于那些确实不能，对于那些确实不能耐受耐受ACEIACEI的患者，可考虑使用的患者，可考虑使用ARBARB替代治疗。替代治疗。published online-August 31st,2008MON-SL-0028-0711-0712MON-SL-0028-0711-071227ACEI新机制与心血管保护RAS家族新成员与ACEIACEI心血管疾病地位坚如磐石13228ACEI
24、新机制与心血管保护蒙诺冠心病全程干预用药蒙诺冠心病全程干预用药Zanchetti A,et al.Stroke2004;35(12):280712Borghi C,et al.Am J Hypertens.1997;10(10)247s-254sErhardt L,et al.Eur Heart J1995;16(12):1892-929ACEI新机制与心血管保护Hui KK,et al.Clin Pharmacol Ther 1991;49(4):457-67.Singhvi SM,et al.Br J Clin Pharmacol.1988;25(1):9-15.通过肝脏和肾脏清除的药物的
25、百分比（%）蒙诺蒙诺 是真正肝肾双通道代偿排泄的ACEI30ACEI新机制与心血管保护国家发展和改革委员会文件 发改价格2011440号文常用ACEI与ARB的日治疗费用比较药物规格价格(元)维持剂量日治疗费用(元)血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）蒙诺蒙诺(福辛普利)10mg14片47.610mg qd3.4贝那普利(原研品)10mg14片51.310mg qd3.7培哚普利(原研品)4mg30片117.04mg qd3.9血管紧张素受体拮抗剂(ARB)缬沙坦(原研品)80mg7片45.880mg qd6.5厄贝沙坦(原研品)150mg7片37.4150mg qd5.3氯沙坦(原研品)50mg7片47.250mg qd6.7100mg7片60.94.431ACEI新机制与心血管保护32ACEI新机制与心血管保护
