1、毛细血管渗漏综合征毛细血管渗漏综合征基础与临床基础与临床 capillary leakage syndrome 定义定义q毛细血管内皮损伤、血管通透性增加，引起液体毛细血管内皮损伤、血管通透性增加，引起液体渗漏到组织间隙，并有白蛋白等大分子物质渗漏渗漏到组织间隙，并有白蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙，引起组织间胶体渗透压增高从而引到组织间隙，引起组织间胶体渗透压增高从而引起浆膜腔积液、全身水肿、低氧血症、低血容量起浆膜腔积液、全身水肿、低氧血症、低血容量休克、低蛋白血症为主要表现的休克、低蛋白血症为主要表现的临床综合征临床综合征。q 最早于1960年由Clarkson等报告。capillary
2、 leakage syndrome;CLS Clarkson B。Thompson D，Ilorwith M，et a1Cyelical edema and shock dueto increa,ad capillarypermeabilityJAm J Med，1960。29：193-21610/22/20222与系统性毛细血管渗漏综合症（与系统性毛细血管渗漏综合症（SCLS）相区别）相区别q 除临床表现相似外，主要从以下几方面鉴别：除临床表现相似外，主要从以下几方面鉴别：q CLS有明确的病因和诱因有明确的病因和诱因q SCLS水肿表现为反复发作，水肿表现为反复发作，CLS只发作一次，随原
3、发病只发作一次，随原发病的治疗及好转，的治疗及好转，CLS不再发作不再发作q CLS病人多数无异常病人多数无异常球蛋白血症，球蛋白血症，SCLS 多数有异常多数有异常球球蛋白血症。蛋白血症。10/22/20223目录目录目录目录1.Pathogenesis10/22/20226毛细血管毛细血管q 管径一般为管径一般为6-8mq 一层内皮细胞一层内皮细胞+基膜组成基膜组成+少许结缔组织少许结缔组织q 通透性较大，有利于血液通透性较大，有利于血液与组织细胞之间进行物质与组织细胞之间进行物质交换交换q 毛细血管是新旧物质交换毛细血管是新旧物质交换的场所，也称为的场所，也称为微循环微循环1.Patho
4、genesis10/22/20227毛细血管电镜结构分类毛细血管电镜结构分类分类分类特点特点分布分布连续毛细血管连续毛细血管continuous capillary细胞紧密连接等，细胞紧密连接等，基膜完整，基膜完整，胞内有胞内有吞饮小泡吞饮小泡结缔组织、肌组织、结缔组织、肌组织、肺和肺和CNS有孔毛细血管有孔毛细血管 fenestrated capillary内皮细胞不含核的内皮细胞不含核的部分很薄，有许多部分很薄，有许多贯穿细胞的孔，孔贯穿细胞的孔，孔径径60-80nm。胃肠粘膜、某些内胃肠粘膜、某些内分泌腺和肾血管球分泌腺和肾血管球血窦血窦 sinusoid有孔，内皮细胞间有孔，内皮细胞间
5、有间隙，有间隙，基板基板肝、脾、骨髓、一肝、脾、骨髓、一些内分泌腺些内分泌腺10/22/202281.Pathogenesis毛毛细细血血管管通通透透性性内皮细胞的孔能透过液体和大分子物质内皮细胞的孔能透过液体和大分子物质吞饮小泡输送液体吞饮小泡输送液体细胞间隙有不同细胞间隙有不同基板能透过较小的分子，但能阻挡大分子物质，基板能透过较小的分子，但能阻挡大分子物质，如蛋白质如蛋白质O2、CO2和脂溶性物质等，可直接透过和脂溶性物质等，可直接透过10/22/20229微循环微循环q 3条途径：条途径：迂回、直接、迂回、直接、A-V短路短路q 功能：功能：物质交换、调节体温、物质交换、调节体温、调节
6、循环血量调节循环血量q 调节：调节：神经、体液、代谢、自神经、体液、代谢、自动动10/22/202210微循环微循环10/22/202211组织液生成与回流的组织液生成与回流的动态平衡动态平衡滤过滤过-重吸收学说重吸收学说2.Pathogenesis四种压力，两对力量四种压力，两对力量有效滤过压有效滤过压(毛细血管血压毛细血管血压+组织液胶体渗组织液胶体渗透压透压)-(血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压+组织液静组织液静水压水压)10/22/202212两对主要力量两对主要力量10/22/202213影响组织液生成增加的因素影响组织液生成增加的因素 2.Pathogenesis毛细血管血压毛细血管血
7、压 升高升高毛细血管前阻力血管扩张毛细血管前阻力血管扩张Cap后阻力增加后阻力增加血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压当血浆蛋白减少当血浆蛋白减少淋巴回流受阻淋巴回流受阻10/22/202214CLS常见原因常见原因：q脓毒血症、体外循环，严重创伤，大脓毒血症、体外循环，严重创伤，大 面积面积烧伤、重症胰腺炎、毒蛇咬伤、造血烧伤、重症胰腺炎、毒蛇咬伤、造血 干细干细胞移植，药物作用（如胞移植，药物作用（如IL-2）等）等2.Pathogenesis10/22/202215病理生理过程2.Pathogenesis低氧血症MODS10/22/202216血管内皮的损伤血管内皮的损伤q 氧化应激氧化应激(o
8、xidative stress)：机制复杂机制复杂,主要表现主要表现为氧自由基的过氧化反应，引起细胞膜脂质过氧化、蛋白为氧自由基的过氧化反应，引起细胞膜脂质过氧化、蛋白质和核酸变性质和核酸变性,导致不可逆损伤。脂质过氧化可改变细胞导致不可逆损伤。脂质过氧化可改变细胞的转运功能和酶的功能。的转运功能和酶的功能。q 内皮细胞粘附分子和细胞因子内皮细胞粘附分子和细胞因子 中性粒细胞与内皮细中性粒细胞与内皮细胞的粘附是多种血管性疾病病理变化的重要阶段。系由细胞的粘附是多种血管性疾病病理变化的重要阶段。系由细胞表面的粘附分子介导的。胞表面的粘附分子介导的。q 同型半胱氨酸同型半胱氨酸 ，NOq 肾素肾素
9、-血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS)q 血流动力和血管应力血流动力和血管应力 10/22/202217参与的介质参与的介质q LPSq TNF q 白细胞介素氧自由基q 血小板活化因子q 花生四烯酸代谢产物q 氧自由基q 肽类炎症介质2.Pathogenesis10/22/202218q细胞因子介导学说：细胞因子介导学说：TNF、IL-1、IL-8 1q血管内皮损伤学说血管内皮损伤学说q全身炎性反应学说全身炎性反应学说q补体介导学说补体介导学说22.Pathogenesis 1.Oberhoher A，Oherhoher C，MoldawerL L，et a1Cytokine he imm
10、une responsein normal and critically ill statesJ】Crit Care Med，200028(4)：3-signalingregulationof t122.Lofdahl CG，Solvell L，Laureil AB，et a1Systemic capillary leak syndrome with monoclonal IgG and complement aherationsA caBe report onepisodic syndromeJActa Med Stand1979，206(5)：405-41210/22/202219病理生理
11、过程2.Pathogenesis低氧血症MODS10/22/202220目录目录诊断标准诊断标准-1q 诊断诊断CLS的金标准为输入白蛋白后，测定细胞外水的金标准为输入白蛋白后，测定细胞外水(ECW)一菊粉分布容量和生物电阻抗分析，观察胶一菊粉分布容量和生物电阻抗分析，观察胶 体渗透，体渗透，1的不同反应。的不同反应。q 此方法安全、无刨，但需要大量价格昂贵的仪器设备，不此方法安全、无刨，但需要大量价格昂贵的仪器设备，不易临床推广易临床推广q 目前，依靠病史、临床表现和规实验窜检查即可考虑目前，依靠病史、临床表现和规实验窜检查即可考虑CLS的诊断的诊断。2.Pathogenesis10/22/
12、202222诊断标准诊断标准-2-2 q临床诊断：临床诊断：q特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三联征联征 伴随全身水肿和异常伴随全身水肿和异常球蛋白血症球蛋白血症q具体表现为血压下降、体液潴留、体质量增加、具体表现为血压下降、体液潴留、体质量增加、肺水肿、腹水、低白蛋白血症肺水肿、腹水、低白蛋白血症q 严重时引起心、肺、肾等严重时引起心、肺、肾等MODS。Intensive Care Med，2000，26(9)：1252-1258Tian JHydroxyethyl starch and capillary leak syndromeJAne
13、sthAnalg200498(3)：768-77410/22/202223诊断标准诊断标准-3-3 q毛细血管渗漏期：毛细血管渗漏期：由于大量血浆外渗引起严重低血压，广泛由于大量血浆外渗引起严重低血压，广泛水肿，弥漫性水肿、腹水，胸腔、心包积液，心、脑、肾循环血容量水肿，弥漫性水肿、腹水，胸腔、心包积液，心、脑、肾循环血容量严重不足，低血容量休克引起急性肾小管坏死致急性肾功能不全；严重不足，低血容量休克引起急性肾小管坏死致急性肾功能不全；实验室检查示：血液浓缩、白细胞增高、白蛋白降低。实验室检查示：血液浓缩、白细胞增高、白蛋白降低。q恢复期：恢复期：血浆、大分子物质回渗，血管内容量恢复血浆、大
14、分子物质回渗，血管内容量恢复 此时若继续大量补液，常会引起急性肺间质水肿、肺泡萎缩、气此时若继续大量补液，常会引起急性肺间质水肿、肺泡萎缩、气体弥散障碍、动静脉血分流增加、血氧含量下降、氧转运量减少体弥散障碍、动静脉血分流增加、血氧含量下降、氧转运量减少、低氧血症和组织缺氧，形成恶性循环，是死亡的主要原因。、低氧血症和组织缺氧，形成恶性循环，是死亡的主要原因。有研究表明几乎没有肺水肿发生在急性渗漏期，而均发生在恢复有研究表明几乎没有肺水肿发生在急性渗漏期，而均发生在恢复期，故在有条件时，要在血流动力学监测的条件下补液。期，故在有条件时，要在血流动力学监测的条件下补液。Intensive Car
15、e Med，2000，26(9)：1252-1258Tian JHydroxyethyl starch and capillary leak syndromeJAnesthAnalg200498(3)：768-77410/22/202224临床分期 q渗漏期渗漏期：表现为全身毛细血管通透性增加，有效血容量不足，组织灌注不足，临床表现为进行性 水肿，多浆膜腔积液，低蛋白血症，如治疗不及 时易发展为MODS；q恢复期恢复期：毛细血管通透性逐渐恢复正常，大分子物质回流，组织间液回流，血容量增加，临 床上表现为水肿消退，BP、CVP 回升，如治疗不当易出现急性左心衰，急性肺水肿。Resuscitati
16、on from hemorrhagicshock M lIvatury RR，edsPenetrating traumaNewYork：Williams Wilkim。1996：183-194AnnIntern Med1999130(11)：905-90910/22/202225目录目录原则原则q原发病治疗原发病治疗q液体治疗液体治疗q提高胶体渗透压提高胶体渗透压q改善毛细血管通透性改善毛细血管通透性q改善氧供改善氧供q抗炎症介质抗炎症介质3.treatment10/22/202227q3.1 处理原发病、减轻应激程度减少炎性介质的处理原发病、减轻应激程度减少炎性介质的作用。作用。q 如对脓毒
17、症患者进行早期集束化治疗，对创伤失血的患者及时止血、输血治疗等。q3.2 维持有效循环血容量维持有效循环血容量3.treatment10/22/2022283.3 液体治疗液体治疗q液体治疗是CLS治疗的关键q 应根据不同阶段病理生理特点选择恰当的液体种类q 不同液体各有优点，如何使用存在争议10/22/202229羟乙基淀粉羟乙基淀粉 hydroxyethylstarch，HESq 概况：羟乙基淀粉：是一类由支链淀粉衍生出的高相对分子质量复合物。q 生化特性：q 1.取代级取代级，MS：葡萄糖分子的羟乙基取代程度-清除半衰期q 2.平均相对分子质量平均相对分子质量-扩容效力q 3.C2C6比
18、率比率：葡萄糖C2位与C6位上羟乙基基团的个数比-决定羟乙基淀粉代谢的快慢。q 对凝血系统和肾功能凝血系统和肾功能的影响也越显著。q 低相对分子质量、低取代级及低C2C6比率羟乙基淀粉其扩容持续时间虽不如高相对分子质量者，但对红细胞聚集和血浆黏滞度等血液红细胞聚集和血浆黏滞度等血液流变学指标的改善流变学指标的改善作用均强于后者。10/22/202230第一代羟乙基淀粉第一代羟乙基淀粉-q 高相对分子质量、高取代级(4800.7)q 706代血浆代血浆q 平均作用时间约为24 h，和5白蛋白的容量扩张效应相当q 但对凝血系统的影响和在体内的蓄积限制了它在临床的使用。q 容量效率低而肾功能影响大q
19、 体内蓄积时间长，20天q 变态反应率较高q 无堵塞和防止毛细血管渗漏作用无堵塞和防止毛细血管渗漏作用10/22/202231q 分子量HFS450HES200HES130MW450000200000130000MS0.70.5/0.60.4C/C6:15:19:1持续时间 h8-124-6/8-124-6防堵CLS+10/22/202232羟乙基淀粉治疗机理羟乙基淀粉治疗机理 q生物物理作用：堵塞毛细血管渗漏q生物化学作用：抑制炎症反应Ann Clin Lab Sci,2005;35:174-183Shock，2006，25(2)：103一11610/22/202233霍斯霍斯万汶万汶分子量
20、200KD 130KD取代级0.50.4C2/C65:19：1扩容效果100%4-6小时100%4-6小时凝血功能有影响影响小剂量限33ml/Kg50ml/Kg蓄积风险长期使用有长期大量使用无婴幼儿适应症无有肾功能不全禁忌Cr2mg/dl中度肾功能不全患者，尿量400ml10/22/202234胶体溶液容量效力的比较胶体溶液容量效力的比较 q6%贺斯100%q白蛋白右旋糖酐60q明胶70%qRingers液q4小时q100%6小时q1-2小时q30%10/22/202235明胶明胶羟乙基淀粉羟乙基淀粉成分/原料琥珀酰多聚明胶中分子羟乙基淀粉分子量30-40KD130KD扩容效果75%2-3小时
21、100%4小时凝血功能有较小影响影响最小剂量限制?50ml/kg蓄积风险无无婴幼儿适应症无有肾功能不全禁忌无中度肾功能不全患者，尿量400ml毛细血管渗漏毛细血管渗漏无无防堵毛细血管渗漏防堵毛细血管渗漏10/22/202236qAs noted,the debate regarding the appropriate resuscitative fluid for capillary leak remains contentious,with crystalloid and colloid enthusiasts brandishing their collection of supporti
22、ng studies.Few if any studies take into consideration that capillary leak syndrome is a movie and not a snapshot.It may be that both groups are correct.10/22/202237q When capillary leak is at its peak,water,electrolytes,and small and large proteins leak.The administration of protein containing fluid
23、 at that time might simply increase IFS COP.On the other hand,once the leak has stopped but the IFS is flooded,the judicious use of colloid fluids might increase capillary COP and increase the return of fluid to the intravascular space.To test this hypothesis most effectively would require the use o
24、f an accurate marker of leak or studies focused on the clinical phase of capillary leak.10/22/202238CLS 渗漏期渗漏期q晶体液更容易渗漏，一般不作首选q 天然胶体（血浆，全血，红细胞、白蛋白等）,在CLS渗漏期白蛋白也能渗透到组织间隙，导致更多水分渗透到组织间隙，可 能增加死亡率q 右旋糖酐、明胶体内半衰期短，扩容效果较差q 中分子羟乙基淀粉可选用，效果较好10/22/202239CLS 恢复期恢复期恢复期毛细血管通透恢复期毛细血管通透性逐渐恢复，大分子性逐渐恢复，大分子物质回流人血管内，物质
25、回流人血管内，血容量增加。血容量增加。如果补如果补 液过量，很液过量，很容易发生急性肺水肿容易发生急性肺水肿等并发症。等并发症。此期应在严密监测下此期应在严密监测下进行液体治疗，一般进行液体治疗，一般 需要限制补液甚至应需要限制补液甚至应用利尿药物。用利尿药物。10/22/202240q 44机械通气在CLS的渗漏期，肺间质的液体渗出使肺顺q 应性降低，通气阻力增高，换气效率降低，此病理过程与急性呼q 吸窘迫综合征相似。因此，机械通气宜参照急性呼吸窘迫综合q 征治疗原则，采用肺保护性通气策略o。应用呼吸机辅助通气q 支持呼吸，维持有效的通气与挽气功能，改善氧合，纠正低氧血q 症。除提高吸氧浓度
26、、延长吸气时间外，还可选择适合患者的q 最佳机械通气，增加呼气末正压(PEEP)及最低氧浓度，避免氧q 中毒。10/22/202241q 改善毛细血管通透性在CLS渗漏期应用肾上腺皮质激q 素可起到抑制炎性反应、降低毛细血管通透性、减轻渗漏的作q 用。目前，多数学者认为小剂量肾上腺皮质激素即可达到上述效果，同时可避免大剂量应用所诱发的高血糖和相关的免疫抑q 制10/22/202242q 目前，在临床上危重患者出现毛细血管渗漏综合征尚无特q 异性的预防与治疗方法，主要为经验性治疗。处理的目的仅是q 尽快恢复血容量、改善低血氧、提高胶体渗透压、减轻渗漏程度q 等。其目的是为了减轻炎性反应或促进某些抑制炎性反应的q 物质释放，达到减轻炎性反应的疗效。因其发展快、危险性高，q 在临床过程中应警惕CLS的出现。10/22/20224310/22/202244
