1、姜黄素在脑缺血再灌姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展注损伤中的研究进展综述姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展1姜黄素姜黄素 姜黄姜黄(curcumalonga)是一种多年生的姜科是一种多年生的姜科姜黄属草本植物，在亚洲热带地区广为种姜黄属草本植物，在亚洲热带地区广为种植，其根茎可以用于调味，上色食品及染植，其根茎可以用于调味，上色食品及染料中，可以分为秋姜黄和春姜黄，其粉末料中，可以分为秋姜黄和春姜黄，其粉末谓之姜黄根粉，也可以作为医用。谓之姜黄根粉，也可以作为医用。姜 黄 素姜 黄 素(c u r c u m i n)是 从 姜 黄是 从 姜 黄(curcumalonga)根茎提取的一种
2、酚性色素根茎提取的一种酚性色素,其色泽稳定且毒性很低，国外从年代其色泽稳定且毒性很低，国外从年代就有了对其药用价值研究的报道，近几年就有了对其药用价值研究的报道，近几年,又 有 一 些 新 的 药 理 作 用 被 发 现。又 有 一 些 新 的 药 理 作 用 被 发 现。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展2 姜黄素为二苯基庚烃类成分，溶于甲醇姜黄素为二苯基庚烃类成分，溶于甲醇乙醇乙醇丙二醇；微溶于水，在中性丙二醇；微溶于水，在中性PH中不稳定，降低中不稳定，降低PH值可显著增加姜值可显著增加姜黄素的稳定性。由于姜黄素的水溶解度黄素的稳定性。由于姜黄素的水溶解度较低，多数水溶液中的实验是在小
3、于较低，多数水溶液中的实验是在小于50molL-1的浓度下进行的。的浓度下进行的。姜黄素概述姜黄素概述姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展3姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展4Shyam S.Sharma等证实大鼠采用腹等证实大鼠采用腹腔注射途径吸收后血药浓度高于口服腔注射途径吸收后血药浓度高于口服途径，在大脑中动脉阻断致脑缺血途径，在大脑中动脉阻断致脑缺血(MCAO)后腹腔注射发现脑组织中药后腹腔注射发现脑组织中药物浓度显著升高，当加用物浓度显著升高，当加用1吐温吐温80作作为其溶剂可明显提高其吸收能力为其溶剂可明显提高其吸收能力。吸收吸收姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展5分布及血药浓
4、度分布及血药浓度 Pan等报道，给小鼠腹腔注射等报道，给小鼠腹腔注射(ip)0.1 gKg-1姜黄素，姜黄素，15 min血浆姜黄素含量约为血浆姜黄素含量约为2.25 mgL-1,1h时肠道时肠道脾脾肝肝肾组织中的姜肾组织中的姜黄素含量分别为黄素含量分别为177.04gg-1 26.06gg-1 26.90gg-1 7.51gg-1 脑组织中药物浓度可达脑组织中药物浓度可达 0.41gg-1。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展6Ireson从肠和肝微粒体当中鉴别从肠和肝微粒体当中鉴别出姜黄素出姜黄素葡萄糖醛酸，在肠葡萄糖醛酸，在肠肝细胞液的姜黄素代谢物中发现肝细胞液的姜黄素代谢物中发现姜黄素
5、姜黄素硫酸结合物，四氢姜黄硫酸结合物，四氢姜黄素和六氢姜黄素等。姜黄素和肠素和六氢姜黄素等。姜黄素和肠的结合程度是人大于鼠，而和肝的结合程度是人大于鼠，而和肝的结合程度则相反。的结合程度则相反。消除（代谢和排泄）消除（代谢和排泄）姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展7脑缺血再灌注损伤脑缺血再灌注损伤 所谓缺血再灌注损伤所谓缺血再灌注损伤(I/R)是指机体器官缺是指机体器官缺血一定时间后再恢复血液灌注血一定时间后再恢复血液灌注,组织损伤反组织损伤反而进行性加重。而进行性加重。缺血性脑损伤包括缺血期原发性损伤和再缺血性脑损伤包括缺血期原发性损伤和再灌注期继发性损伤灌注期继发性损伤,而恢复脑组织血液
6、灌注而恢复脑组织血液灌注后的再损伤是难以避免的后的再损伤是难以避免的,目前人们所关目前人们所关注的是如何在一定程度上减少脑缺血再灌注的是如何在一定程度上减少脑缺血再灌注损伤的发生。注损伤的发生。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展8机理1 细胞内钙超载学说细胞内钙超载学说;2 兴奋性氨基酸大量释放学说兴奋性氨基酸大量释放学说;3 氧的自由基氧的自由基(OFR)大量生成学说大量生成学说;4 的合成及内皮素的作用学说的合成及内皮素的作用学说;5 NMDA受体学说；受体学说；6 能量代谢失衡学说能量代谢失衡学说；7 细胞凋亡学说。细胞凋亡学说。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展9机理 动物实验已经
7、证实动物实验已经证实,在脑缺血的极早期在脑缺血的极早期,局部局部神经元蛋白合成停止神经元蛋白合成停止,神经元发生去极化神经元发生去极化,钙钙离子内流导致兴奋性氨基酸离子内流导致兴奋性氨基酸-谷氨酸大量释谷氨酸大量释放放,而后者又加剧钙离子内流和神经元去极而后者又加剧钙离子内流和神经元去极化化,导致导致2+超负荷超负荷,引起引起OFR增多。增多。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展10机理 脑缺血时脑缺血时,兴奋性氨基酸大量释放兴奋性氨基酸大量释放 过过度激动度激动NMDA受体受体 引起受体门控引起受体门控Ca2+通通道大量开放道大量开放 细胞内细胞内Ca2+增加增加 Ca2+与与钙结合蛋白结合
8、可激活神经元内钙结合蛋白结合可激活神经元内NOS 而而使使NO合成增加。合成增加。NO通过与一些含铁的酶形成复合物、亚硝通过与一些含铁的酶形成复合物、亚硝化化DNA以及生成过氧化亚硝酸阴离子等途以及生成过氧化亚硝酸阴离子等途径径,而发挥其神经毒性作用。而发挥其神经毒性作用。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展11姜黄素和脑缺血再灌注损伤 治疗原则治疗原则 1 自由基清除剂和抗氧化剂自由基清除剂和抗氧化剂；2 Ca2+拮抗剂和通道抑制剂拮抗剂和通道抑制剂；3 控制缺血控制缺血/再灌注损伤诱因再灌注损伤诱因；4 吸入和静脉麻醉药等等。吸入和静脉麻醉药等等。而姜黄素则是主要作用于自由基清除剂中而姜黄
9、素则是主要作用于自由基清除剂中的酶类清除剂以及一些其他途径。的酶类清除剂以及一些其他途径。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展121姜黄素和黄嘌呤脱氢酶姜黄素和黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XD/XO)在在I/R中中,有很多因素可导致活性氧自由有很多因素可导致活性氧自由基家族基家族(ROS)大量产生。再灌注后，大量产生。再灌注后，通过一系列级联反应加快通过一系列级联反应加快XD向向XO的的转化，继而产生大量转化，继而产生大量ROS特别是超氧特别是超氧阴离子阴离子(O2.-),而后者能直接产生神经而后者能直接产生神经毒性。毒性。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展131姜黄素和黄嘌呤脱
10、氢酶姜黄素和黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XD/XO)200mg.kg-1姜黄素能有效减少姜黄素能有效减少I/R中中XD向向XO转化，通过减少转化，通过减少XO活活性进而减少过量的自由基性进而减少过量的自由基(FR)对脑对脑的神经毒性。的神经毒性。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展142姜黄素和超氧化物歧化酶姜黄素和超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化酶谷胱甘肽过氧化酶(GPX)正常体内分子氧代谢：正常体内分子氧代谢：1为氧化磷酸化还原为水；为氧化磷酸化还原为水；2电子传递成氧电子传递成氧FR后被后被SOD和和GPX还原成水。还原成水。I/R时，前者过程减弱，后者增时，前者过程减
11、弱，后者增强但强但SOD及及GPX活性降低，不能及时活性降低，不能及时清除清除OFR，而使，而使OFR增多。增多。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展152姜黄素和超氧化物歧化酶姜黄素和超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化酶谷胱甘肽过氧化酶(GPX)缺血再灌注后缺血再灌注后,复方姜黄素胶囊低、高剂复方姜黄素胶囊低、高剂量组都具有升高缺血灌注大鼠血中量组都具有升高缺血灌注大鼠血中SOD含量，二者相比无统计学差异。含量，二者相比无统计学差异。而而300mg.kg-1姜黄素能够明显提高姜黄素能够明显提高SOD及及GPX的含量，恢复其活性，这可的含量，恢复其活性，这可能是因为姜黄素提高了能是因为姜黄
12、素提高了SOD和和GPX的基的基因转录水平。因转录水平。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展163姜黄素和丙二醛姜黄素和丙二醛(MDA)当脑当脑I/R组织中组织中OFR生成过多后，其引发的生成过多后，其引发的脂质过氧化反应增强，引起细胞膜和线粒脂质过氧化反应增强，引起细胞膜和线粒体膜和溶酶体膜结构变化，引起大量体膜和溶酶体膜结构变化，引起大量Ca2+内流超载和能量代谢障碍及溶酶释放，最内流超载和能量代谢障碍及溶酶释放，最 后引起细胞结构和功能的改变。后引起细胞结构和功能的改变。脂质过氧化对细胞膜的脂质双分子结构的脂质过氧化对细胞膜的脂质双分子结构的氧化破坏作用是非常明显的，若能减弱或氧化破坏作
13、用是非常明显的，若能减弱或抑制这种作用抑制这种作用,则可保护正常细胞免受损害。则可保护正常细胞免受损害。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展173姜黄素和丙二醛姜黄素和丙二醛(MDA)作为氧自由基与生物膜不饱和脂肪酸作为氧自由基与生物膜不饱和脂肪酸反应的代谢产物反应的代谢产物,MDA能反映体内脂能反映体内脂质过氧化水平。质过氧化水平。(200-300)mg.kg-1姜黄素能有效抑制姜黄素能有效抑制MDA的升高，减轻由氧化应激所致的的升高，减轻由氧化应激所致的脂质过氧化反应。脂质过氧化反应。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展183姜黄素和丙二醛姜黄素和丙二醛(MDA)有报道以脂质氧化时产生丙二
14、醛为指标有报道以脂质氧化时产生丙二醛为指标,用用NIH小鼠作试验小鼠作试验,发现姜黄素对脑、心、发现姜黄素对脑、心、肝、肾、脾等组织都有显著的抗氧化作肝、肾、脾等组织都有显著的抗氧化作用，其作用强于胡萝卜素和生育酚。用，其作用强于胡萝卜素和生育酚。因此，姜黄素可作为一种细胞抗氧化剂因此，姜黄素可作为一种细胞抗氧化剂,对脑、心、肝、肾、皮肤等重要脏器及对脑、心、肝、肾、皮肤等重要脏器及组织起保护作用。组织起保护作用。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展194姜黄素和一氧化氮姜黄素和一氧化氮(NO)有研究表明，大鼠脑缺血有研究表明，大鼠脑缺血45min其脑组织中其脑组织中的的NO的含量明显升高，再
15、灌注的含量明显升高，再灌注4h达高峰，达高峰，再灌注再灌注8h又开始下降，说明又开始下降，说明NO参与了大鼠参与了大鼠急性脑缺血再灌注损伤。可能与缺血时急性脑缺血再灌注损伤。可能与缺血时ATP耗衰，能量代谢障碍和耗衰，能量代谢障碍和CAMP依赖性蛋白激依赖性蛋白激酶活性下降，使酶活性下降，使NOS脱磷酸，脱磷酸，NOS活性增强活性增强有关有关.姜黄素及其衍生物能够明显清除由神经性姜黄素及其衍生物能够明显清除由神经性NOS诱导产生的诱导产生的NO，减少由，减少由NO通过与一些通过与一些含铁的酶形成复合物、生成过氧化亚硝酸盐含铁的酶形成复合物、生成过氧化亚硝酸盐而发挥其神经保护作用。而发挥其神经保
16、护作用。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展204姜黄素和一氧化氮姜黄素和一氧化氮(NO)而另一种观点认为，有维护脑血流量而另一种观点认为，有维护脑血流量,抑抑制血小板聚集和白细胞粘附的作用。又制血小板聚集和白细胞粘附的作用。又可阻断可阻断 甲基甲基 天门冬氨酸盐天门冬氨酸盐()受受体，阻止细胞内体，阻止细胞内2+的增加。的增加。有实验结果表明有实验结果表明:缺血再灌注大鼠模型组血液缺血再灌注大鼠模型组血液中含量比伪手术组低。而姜黄素能升高中含量比伪手术组低。而姜黄素能升高血液中含量，从而对大脑发挥保护作用。血液中含量，从而对大脑发挥保护作用。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展214姜黄素和
17、一氧化氮姜黄素和一氧化氮(NO)NO在脑在脑I/R中的作用可能具有两重性，它是精中的作用可能具有两重性，它是精氨酸通过三种氨酸通过三种NO合酶合酶(NOS)代谢而成，缺血时，代谢而成，缺血时，神经性神经性NOS产生的产生的NO增加并结合活性氧产生增加并结合活性氧产生过氧亚硝酸盐破坏神经细胞过氧亚硝酸盐破坏神经细胞；诱导性诱导性NOS亦增亦增加并产生毒性加并产生毒性；而内皮性而内皮性NOS产生的产生的NO能够能够扩张血管改善脑灌注，具有神经保护作用。扩张血管改善脑灌注，具有神经保护作用。Moneada S支持上述观点，支持上述观点，NO是细胞间的信是细胞间的信使，但他认为绝大部分信息涉及神经性使
18、，但他认为绝大部分信息涉及神经性NOS的的表达表达。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展225姜黄素和脑组织钙含量姜黄素和脑组织钙含量 有文献表明，钙离子在调节缺血后基因的有文献表明，钙离子在调节缺血后基因的表达中起了重要作用，胞内钙超载在缺血表达中起了重要作用，胞内钙超载在缺血性神经元凋亡的发生中起关键作用。钙超性神经元凋亡的发生中起关键作用。钙超载及其所触发的一系列有害代谢是导致神载及其所触发的一系列有害代谢是导致神经细胞死亡的经细胞死亡的“最后共同通路最后共同通路”。实验发现实验发现,姜黄素可显著降低脑组织钙含量姜黄素可显著降低脑组织钙含量,从而发挥对大脑的保护作用从而发挥对大脑的保护作
19、用,减轻脑损伤。减轻脑损伤。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展236姜黄素和肿瘤坏死因子姜黄素和肿瘤坏死因子TNF 大鼠脑缺血再灌注后脑组织中的大鼠脑缺血再灌注后脑组织中的TNF-显显著增加，再灌注著增加，再灌注4h达高峰，达高峰，8h又开始下又开始下降，即降，即TNF-在脑缺血再灌注后表达增强，在脑缺血再灌注后表达增强，提示提示TNF-可能参与了脑缺血再灌注损伤可能参与了脑缺血再灌注损伤的过程。的过程。姜黄素预处理后脑组织匀浆上清中的姜黄素预处理后脑组织匀浆上清中的TNF-减少减少,这可能也是姜黄素预处理后这可能也是姜黄素预处理后对水肿大脑产生保护作用的机制之一。对水肿大脑产生保护作用的机
20、制之一。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展247其他其他 研究发现姜黄素可以减少研究发现姜黄素可以减少shiga毒素诱毒素诱导的上皮细胞凋亡或坏死导的上皮细胞凋亡或坏死,这种细胞保护这种细胞保护作用与细胞内作用与细胞内HSP70的表达增加有关。的表达增加有关。可设想将姜黄素作为一无明显创伤性因可设想将姜黄素作为一无明显创伤性因子诱导子诱导HSP70的表达。的表达。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展25临床研究应用临床研究应用 大部分研究都集中在动物试验上，而临床大部分研究都集中在动物试验上，而临床病例研究则较少。病例研究则较少。谭华等从临床上报道加用姜黄素对脑梗死谭华等从临床上报道加用姜黄
21、素对脑梗死患者血浆超氧化物歧化酶患者血浆超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛及丙二醛(MDA)的影响，发现其有提高的影响，发现其有提高SOD及降低及降低MDA作用。作用。李作孝等从临床上报道加用姜黄素对脑出李作孝等从临床上报道加用姜黄素对脑出血患者用相同指标观察疗效，发现其有提血患者用相同指标观察疗效，发现其有提高高SOD及降低及降低MDA并减轻了脑水肿的发生。并减轻了脑水肿的发生。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展26结语 综上所述综上所述,姜黄素防治脑姜黄素防治脑I/R有一定疗效有一定疗效,其其作用机理主要是通过提高内源性清除作用机理主要是通过提高内源性清除ROS系统如系统如SOD和和GPX
22、的活性的活性,阻断自由基连阻断自由基连锁反应与抑制脂质过氧化反应，作用于一锁反应与抑制脂质过氧化反应，作用于一氧化氮合酶途径等等来实现的，这为进一氧化氮合酶途径等等来实现的，这为进一步研究奠定了基础。步研究奠定了基础。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展27结语 随着对脑随着对脑I/R机制的深入研究机制的深入研究,姜黄素的作姜黄素的作用机理需进一步从基因水平上阐明。目前用机理需进一步从基因水平上阐明。目前的研究报道多处于实验研究阶段的研究报道多处于实验研究阶段,临床研究临床研究报道较少报道较少,有待进一步加强临床研究及其与有待进一步加强临床研究及其与实验研究的联系实验研究的联系,以有利它在临床上广泛的以有利它在临床上广泛的应用。应用。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展28
