1、v生物学家通过对选定的生物物种进行科学研究，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象。此生物学家通过对选定的生物物种进行科学研究，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象。此时，这种被选定的生物物种就是模式生物。时，这种被选定的生物物种就是模式生物。v从伦理的角度v 我们不能用人来做实验v从研究的角度v 相对简单的生物结构相对简单，便于进行观察和处理v从进化的角度v生物体具有共同的祖先v低等生物和高等生物中有重要功能的生命活动和生理机能在进化上是保守的v 因而从理论上说，从简单的系统得到的结果往往可以推导至高等生物。v 1 1）容易获得并易于在实验室内饲养；）容易获得并易于在实验室内饲养；2 2）繁殖快、
2、世代短、子代多、遗传背）繁殖快、世代短、子代多、遗传背景清楚；景清楚；模式生物模式生物4 4）基因组和其它许多方面都与人类有）基因组和其它许多方面都与人类有着极大的相似性。着极大的相似性。3 3）容易进行实验操作，特别是遗传学分）容易进行实验操作，特别是遗传学分析，具有比较成熟的研究手段；析，具有比较成熟的研究手段；大肠杆菌大肠杆菌酿酒酵母酿酒酵母秀丽线虫秀丽线虫斑马鱼斑马鱼黑腹果蝇黑腹果蝇小鼠小鼠大鼠大鼠大肠杆菌E.coli Escherichia coli 主要优点：主要优点：原核生物，繁殖迅速；原核生物，繁殖迅速；遗传背景清楚，技术操作简单，培养条件简单；遗传背景清楚，技术操作简单，培养
3、条件简单；基因组测序已经完成（基因组测序已经完成（1997年）。年）。应用：应用：最广泛，最成功的目的基因表达体系，为高效表达的首选体系。最广泛，最成功的目的基因表达体系，为高效表达的首选体系。酿酒酵母Yeast Saccharomyces cerevisiae v主要优点：v单细胞真核生物，个体小；v繁殖速度快，周期短，容易培养；v第一个完成基因组测序的真核生物（1996年）。v基因间隔区较短，内含子少；v约有23%基因与人类同源。v应用：v生命周期v蛋白功能母细胞芽芽痕出芽生殖（无性）出芽生殖（无性）接合生殖（有性）接合生殖（有性）秀丽线虫C.elegans Caenorhabditis
4、elegansv主要优点：v易于养殖，虫体小，成本低廉；v生长速度快，生命周期短；v雌雄同体(99.95%)，繁殖能力强；v体细胞数目恒定；v易于观察，易于遗传操作；v第一个完成基因组测序的多细胞生物（2002年）。v线虫基因组大小为100Mb；v编码大约18000个蛋白质，1000个非编码RNA；v50%左右的基因与其他生物体同源；v6对染色体：5对常染色体，1对性染色体，大小相近；v其染色体没有着丝粒。SydneyBrenner JohnSulstonH.RobertHorvitz 2002年诺贝尔医学或生理学奖年诺贝尔医学或生理学奖线虫的遗传与发育方面的成就线虫的遗传与发育方面的成就 （
5、细胞凋（细胞凋亡）亡）Andrew Z.Fire Craig C.Mello 2006年诺贝尔医学或生理学奖年诺贝尔医学或生理学奖RNAiOsamu Shimomura Martin ChalfieRoger Y.Tsien2008年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖GFP（绿色荧光蛋白）（绿色荧光蛋白）Chalfie将将GFP引入线虫体内表达引入线虫体内表达1090个细胞个细胞959个细胞个细胞131个细个细胞胞应用：应用：睡眠睡眠细胞凋亡细胞凋亡肌肉萎缩肌肉萎缩衰老衰老应激反应应激反应药物筛选（秀丽线虫作为微生物的宿主，可筛选抗菌药物）药物筛选（秀丽线虫作为微生物的宿主，可筛选抗菌药物）斑马鱼Ze
6、bra Fish Danio reriov主要优点：v成鱼体型较小；v胚胎透明且体外发育，易于活体观察；v生长发育快，受精后24小时主要器官原基基本形成；v生命周期较短；v繁殖能力强且易于饲养，可快速获得大量胚胎；v基因组测序已经完成（2009年）。v25对染色体；v斑马鱼的基因与人类的基因 保守度达到85。心血管疾病心血管疾病眼科疾病眼科疾病肿瘤肿瘤神经生物学神经生物学肌肉萎缩肌肉萎缩应用：应用：黑腹果蝇Fruit fly Drosophila Melanogasterv主要优点：v价格低廉，个体小，易于实验室饲养；v生命周期短；v繁殖力强，可产生大量遗传同质的后代；v雌雄容易区分，雄性不发
7、生基因重组；v具有很长的研究历程，遗传操作手段成熟；v经得起突变和杂交试验，已得到多种不同性状的突变体；v基因组测序已经完成（2000年）。v4对染色体：3对常染色体，1对性染色体v基因组大小约为120Mbv约13,600 基因v75%的人类已知致病基因中在果蝇中有同源序列多线染色体（多线染色体（polytene chromosome）：果蝇唾液腺中一种缆状的巨大染色体，由核内有丝分裂产生）：果蝇唾液腺中一种缆状的巨大染色体，由核内有丝分裂产生的多股染色单体平行排列而成。的多股染色单体平行排列而成。野生型野生型 黄体黄体 黑体黑体野生型野生型 锯齿状翅锯齿状翅野生型野生型 卷翅卷翅Wt 野生型
8、野生型 w 白眼白眼B 肾形眼肾形眼 B 棒眼棒眼Morgan遗传学之父 1933年诺贝尔医学或生理学奖年诺贝尔医学或生理学奖 从果蝇白眼突变到染色体的基因之谜从果蝇白眼突变到染色体的基因之谜 Muller 果蝇突变大师1946年诺贝尔医学或生理学奖年诺贝尔医学或生理学奖 X射线诱发果蝇突变射线诱发果蝇突变LewisVolhardWieschaus1995年诺贝尔医学或生理学奖年诺贝尔医学或生理学奖 果蝇胚胎发育果蝇胚胎发育胚胎如何由一个细胞发育成特化器官？胚胎如何由一个细胞发育成特化器官？受精卵受精卵特化器官特化器官畸形个体畸形个体完美个体完美个体细胞分裂细胞分裂正常发育正常发育基因突变基因
9、突变分裂、发育分裂、发育vBX：双胸突变果蝇基因的功能与身体发育有关基因的功能与身体发育有关v同源异型转变（homeotic transformation）：将身体一部分构造变为另一相似构造的转变。造成这类转变的基因就称为同源异型基因（homeotic gene）。应用：应用：癌症癌症神经退行性疾病神经退行性疾病 （药物筛选，遗传操作）（药物筛选，遗传操作）行为学行为学免疫免疫衰老衰老多基因遗传多基因遗传CAG重复数目异常重复数目异常异常蛋白质累积异常蛋白质累积神经元正常功能受损神经元正常功能受损运动障碍运动障碍Huntington舞蹈症舞蹈症(HD)，延脊肌萎缩症，延脊肌萎缩症(SBMA)，
10、脊髓小脑共济失调，脊髓小脑共济失调1,2,3,6,7,17(SCA)，齿，齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩状核红核苍白球丘脑底核萎缩(DRPLA)Row1 a 野生型果蝇；野生型果蝇；b Q78强表达；强表达；c Q78弱表达；弱表达；d Q61强表达强表达Row2 视网膜厚度视网膜厚度a 表达表达Q78b 共表达共表达Q78与与HSP70c HSP70（显性负效应）（显性负效应）d 共表达共表达HSP70（显性负效应）与（显性负效应）与HSP70小鼠Mouse Mus musculusv使用量最大、研究最详尽的哺乳类实验动物使用量最大、研究最详尽的哺乳类实验动物v主要优点：主要优点：v生长最快的
11、哺乳动物，成熟早、繁殖力强生长最快的哺乳动物，成熟早、繁殖力强v体型小，容易饲养，易于控制体型小，容易饲养，易于控制v拥有大量的近交系、突变系和封闭群拥有大量的近交系、突变系和封闭群v对外来刺激极为敏感对外来刺激极为敏感v与人类高度同源（与人类高度同源（85%基因）基因）v基因组测序已经完成（基因组测序已经完成（2002年）年）v20对染色体对染色体v基因组大小约为基因组大小约为2.6 Gbv约约24,000 基因基因应用：应用：研究一个基因的功能研究一个基因的功能建立人类疾病研究模型（遗传操作，药物筛选）建立人类疾病研究模型（遗传操作，药物筛选）肿瘤肿瘤器官移植器官移植免疫学免疫学内分泌内分
12、泌衰老衰老学习记忆学习记忆v两种：ob/ob和db/db，分别是leptin配体和受体缺陷；v肥胖、高血糖、胰岛素耐受。CGG KI小鼠泛素阳性核内包涵体小鼠泛素阳性核内包涵体A 100周龄周龄CGG KI小鼠，白箭头示小脑浦肯野细胞，黑小鼠，白箭头示小脑浦肯野细胞，黑箭头示小脑粒状细胞箭头示小脑粒状细胞B 72周龄周龄CGG KI小鼠，黑箭头示室管膜细胞小鼠，黑箭头示室管膜细胞 C 91周龄周龄CGG KI小鼠，黑箭头示室管膜细胞小鼠，黑箭头示室管膜细胞 泛素阳性核内包涵体泛素阳性核内包涵体（杏仁体内）（杏仁体内）A、C 72周龄周龄(CGG)100 KI小鼠小鼠A 低倍镜低倍镜C 高倍镜高
13、倍镜B、D FXTAS患者患者(CGG)105 B 低倍镜低倍镜D 高倍镜高倍镜 从供体小鼠的胚胎中提取出胚胎干细胞；利用基因打靶技术，对外源DNA的特定基因进行修饰或抑制其活性，再将之引入胚胎干细胞，培养这种吸收了外来基因的胚胎干细胞；经过修饰的干细胞被注入胚泡中，再将胚泡置入代理母亲的子宫，这时出生的小鼠就是一种嵌合型小鼠，即拥有正常遗传的细胞，也拥有经修饰的细胞；将嵌合型小鼠与正常小鼠交配，所出生的基因打靶小鼠，每个基因都含有正常基因和经修饰的基因。Mario Capecchi Oliver Smithies Martin Evans 2007年诺贝尔医学或生理学奖年诺贝尔医学或生理学奖
14、基因敲除小鼠基因敲除小鼠常规基因敲除常规基因敲除 Conventional knockout Conventional knockout 在胚胎干细胞中敲除特定基因。操作相对简在胚胎干细胞中敲除特定基因。操作相对简单，但有些基因的常规敲除会导致胚胎致死，因而不能研究基因在成体中的功能。单，但有些基因的常规敲除会导致胚胎致死，因而不能研究基因在成体中的功能。条件基因敲除条件基因敲除 Conditional knockout Conditional knockout 在特定的时间或组织中敲除特定基因。操作在特定的时间或组织中敲除特定基因。操作较为复杂，理论上可以研究基因在特定时间或组织中的功能。较
15、为复杂，理论上可以研究基因在特定时间或组织中的功能。大鼠Rat Rattus norvegicusv科学研究所使用的模式生物有科学研究所使用的模式生物有95%为大鼠和小鼠为大鼠和小鼠v主要优点：主要优点：v第一种用于科学研究的哺乳动物第一种用于科学研究的哺乳动物v生长迅速，性成熟期短；生长迅速，性成熟期短；v容易饲养；容易饲养；v基因组测序已经完成（基因组测序已经完成（2004年）。年）。v21对染色体对染色体v基因组大小约为基因组大小约为3.75 Gbv约约25,000基因，数量跟人、小鼠相近基因，数量跟人、小鼠相近v90%的基因与小鼠以及人类的基因相匹配的基因与小鼠以及人类的基因相匹配 应
16、用：应用：建立人类疾病研究模型（心血管疾病、肺循环疾病、高血压、肿瘤、器官移植、免疫学、糖建立人类疾病研究模型（心血管疾病、肺循环疾病、高血压、肿瘤、器官移植、免疫学、糖尿病等）尿病等）神经药理学神经药理学SD大鼠SHR Rat 141/203 mmHgHR 390 Normal Rat 121/84 mmHgHR 380应用应用SHR大鼠可心脏、脑、肾脏等结构进行损伤研究。大鼠可心脏、脑、肾脏等结构进行损伤研究。14 周龄所有周龄所有SHR 收缩压较收缩压较WKY组即有明显上升组即有明显上升(P 0.01),且有逐渐升高趋势。且有逐渐升高趋势。22 周龄时周龄时,卡托普利组、白蒺藜组、联合用
17、药组与同周龄卡托普利组、白蒺藜组、联合用药组与同周龄SHR 相比相比,收缩压均明显下降收缩压均明显下降(P 0.05)。白蒺藜有效组分可明白蒺藜有效组分可明显降低显降低SHR 大鼠收缩大鼠收缩压水平压水平,联合应用卡托联合应用卡托普利和白蒺藜二种药普利和白蒺藜二种药物物,起到协同作用起到协同作用,降降压效果更佳压效果更佳,通过降通过降低血压可改善肾纤维低血压可改善肾纤维化化,减少肾组织损伤。减少肾组织损伤。v模式生物：科学研究中，用以揭示某种具有普遍规律性的生命现象的生物物种。模式生物：科学研究中，用以揭示某种具有普遍规律性的生命现象的生物物种。v由于生物进化的保守性，在某一种生物内的生物过程
18、很可能在高等生物（例如人）中也是类由于生物进化的保守性，在某一种生物内的生物过程很可能在高等生物（例如人）中也是类似甚至完全一样的。因此研究人员可以利用一些技术上更容易操作的生物来研究高等生物的似甚至完全一样的。因此研究人员可以利用一些技术上更容易操作的生物来研究高等生物的生物学问题。生物学问题。v模式生物广泛应用于遗传学和发育生物学的研究中，常用的模式生物有：大肠杆菌、酿酒酵模式生物广泛应用于遗传学和发育生物学的研究中，常用的模式生物有：大肠杆菌、酿酒酵母、秀丽线虫、海胆、果蝇、斑马鱼、爪蟾、小鼠、大鼠、拟南芥、水稻等。母、秀丽线虫、海胆、果蝇、斑马鱼、爪蟾、小鼠、大鼠、拟南芥、水稻等。v各模式生物各具优点，其研究成果不仅揭示特定物种的特点，还有助于探索生物发育的普遍各模式生物各具优点，其研究成果不仅揭示特定物种的特点，还有助于探索生物发育的普遍规律和机制。规律和机制。Thank2013/464医学遗传学国家重点实验室医学遗传学国家重点实验室State Key Lab of Medical Genetics
