1、抗血管生成剖析抗血管生成剖析目 录2021/1/122目 录2021/1/123血管生成是肿瘤生长的关键机制Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制2021/1/124血管生成理论的进展历程180019711983&19891787最初描述血管生成byDrJohnHunter里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管
2、化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990sFerrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows On
3、cogene,6(9)(1991),p.16772021/1/125持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关Clin Oncol,2001;19:1207-1225.肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成2021/1/126抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管肿瘤生长肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成Folkman J.N Engl J Med.1971;285:1182-6.2
4、021/1/127VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路l VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology 7,359-371(May 2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。2021/1/128VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等
5、多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。Holmes K,et al.Cell Signal.2007;19(10):2003-12.2021/1/129胃癌中VEGFR2呈广泛高表达Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2阳性率2021/1/1210VEGFR2高表达的患者预后不良Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素
6、，与患者的生存密切相关。2021/1/1211抗血管生成的靶向治疗策略l 抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 l 抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs2021/1/1212抗VEGF/VEGFR的主要药物类型Ferrara N,Kerbel RS.Nature.2005;438:967-974.配体抑制VEGFR(2)的抗体内皮细胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs(e.g.Apatinib)抑制VEGF的抗体VEGF2021/1/121
7、3抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的 VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断 VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的 VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGF Trap（AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit,Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞
8、格非尼）Apatinib（阿帕替尼）2021/1/1214目 录2021/1/1215VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路Grothey A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.血管生成淋巴管生成VEGF-AVEGF-R2VEGF家族及其受体2021/1/1216作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170-210VEGFR-22901030VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1.Li et al.BMC
9、Cancer 2010,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度2021/1/1217阿帕替尼已获CFDA批准批准文号国药准字H20140103（规格 0.25g）国药准字H20140104（规格 0.375g）国药准字H2
10、0140105（规格 0.425g）http:/ 二线治疗失败 晚期胃癌患者B：阿帕替尼850mgPOQD(n=181)疾病进展或符合终止标准随访至死亡80%死亡事件进行统计分析ASCO 2014.Abstract#40032021/1/1219阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期ASCO 2014.Abstract#4003PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组显著延长2.6个月分组例数mOS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)对照组715.0(4.3-5.9)2021/1/1220阿帕替尼有效控制肿
11、瘤进展*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR*42.05%8.79%0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR*31.82%10.99%0.0002ASCO 2014.Abstract#40032021/1/1221药物PFS（月）HR（95%CI，P值）瑞格非尼1.50.40(0.28-0.59,P0.0001)雷莫卢单抗0.80.483(0.376-0.620,P0.0001)阿帕替尼0.80.444(0
12、.331-0.595,P0.05P0.05组别第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850 mg10.058.68.648.6750 mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05 两组的ORR及DCR比较：治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果 两组的mTTP及mOS比较：2014 ASCO annual meeting.Abstract 4019.2021/1/1230不良事件组别合计不良事件n(%)度不良事件n(%)转氨酶升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5125（49.0）7（13.7）胆红素升高850mg7044
13、（62.9）8（11.4）750mg5124（47.1）8(15.7)高血压850mg7036(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺转移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)750mg516（31.4）5(9.8)手足综合征850mg7029（41.4）4（5.7）750mg5115（29.4）4（7.8）血小板计数降低850mg7027(38.6)6(8.6)750mg5123(45.1)7(13.7)白细胞计数降低850mg7021(30.0)3(4
14、.3)750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒细胞计数降低850mg7018(25.7)4(5.7)750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018（25.7）4(5.7)750mg517（13.7）0（0.0）乏力850mg7017（24.3）3（4.3）750mg519（17.7）2（3.9）治疗晚期肝细胞癌的期安全性结果2014 ASCO annual meeting.Abstract 4019.2021/1/1231二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者RBSC+阿帕替尼750mg qd（28天为1周期）BSC+安慰剂（28天为1周期）随访至疾病进展80%中位
15、PFS进行统计分析随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究阿帕替尼治疗晚期肺癌临床研究分层因素：对主要疗效指标OS按照转移灶累及器官数（2个，2个）进行亚组分析。主要研究终点：无进展生存期（PFS）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL）2012 ASCO annual meeting.Abstract 7548.2021/1/12321.000.750.500.250.000 50 100 150 200 250 300阿帕替尼对照时间（天）无进展生存患者比例研究关键结论：l明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月V.
16、S安慰剂1.9个月l不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究分组例数mOS（月）P值HR(95%CI)试验组904.700.00010.278(0.170-0.455)对照组451.902012 ASCO annual meeting.Abstract 7548.2021/1/1233阿帕替尼治疗晚期结直肠癌临床研究随机、开放、单中心的试验设计主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性二线化疗失败的晚期结直肠癌患者ECOG 评分0-1预
17、计生存期3月R阿帕替尼 500mg qd（28天为1周期）（N=20）阿帕替尼 750mg qd（28天为1周期）（N=20）随访至疾病进展或符合终止标准Data on file.2021/1/1234阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较研究类型阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib期(CORRECT)评价指标500 mg qd750 mg qd结直肠癌结直肠癌不可评价341CR0000PR0125SD10515202PD7107未评价即死亡001客观反应率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%总计202032505Dat
18、a on file.2021/1/1235与I期合并后的初步分析纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守与I期合并后的初步分析结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力药物阿帕替尼Regorafenib指标500 mg组（N=24）750 mg组（N=35）（N=505/255)ORR（%）42.81/0.4DCR（%）585745/15PFS（月）32.21.9/1.7OS（月）8.87.86.4/5.0Data on file.2021/1/1236安全性分析不良事件阿帕替尼阿帕替尼750 mg(n=40)
19、500 mg(n=40)总发生率 重度发生率*总发生率 重度发生率高血压14(70.0%）6(30%)16(80.0%)5(25.0%)蛋白尿16(80.0%)4(20.0%)14(70.0%）2(10.0%)手足综合症8(40.0%)2(10.0%)9(45.0%)3(15.0%)皮疹6(30%)1(5.0%)2(10.0%)0ALT升高4(20.0%)1(5.0%)4(20.0%)1(5.0%)AST升高总胆红素升高4(20.0%)08(40.0%)0贫血3(15.0%)03(15.0%)0PLT下降6 (30.0%)1(5.0%)11(55.0%)4(20.0%)WBC下降7(35.0%
20、)012(60.0%)1(5.0%)中性粒细胞下降5(25.0%)012(60.0%)1(5.0%)乏力4(20.0%)2(10.0%)10(50%)1(5.0%)食欲不振5(25.0%)1(5.0%)6(30%)2(10.0%)腹泻5(25.0%)1(5.0%)3(3.3%)2(10%)阿帕替尼治疗晚期结直肠癌主要不良事件Data on file.2021/1/1237阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究 单中心安全性、耐受性剂量探索性研究二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者(N=25)阿帕替尼750mgqd（28天为1周期，最多2次剂量减少）p 33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到50
21、0mg qd随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药 药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax)Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2014).2021/1/1238受试者ECOG评分0或1开放、单臂、多中心研究 主要终点指标：PFS次要终点指标：ORR、CBR、OS、药物安全性和PK/PD相关性阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌b期临床研究Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2014).2021/1/1239阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和
22、安全性Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2014).主要研究终点：PFS次要研究终点：OSl 中位OS为10.6个月。l 56位中位PFS为3.3个月。l 56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25%l 常见3/4级治疗相关不良事件为手足皮肤反应,蛋白尿,高血压血小板减少,白细胞减少等。mPFS=3.3月月mOS=10.6月月2021/1/1240小结l 血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关，抗血管生成是肿瘤治疗的核心。VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路。l 阿帕替尼对VEGFR2具有高度选择性，已获CFDA批准，用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。l VEGFR2在多数人类肿瘤中均呈过表达。阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、肾癌等）肿瘤的I/II期临床研究中均获得较好疗效，是集聚潜力和希望的靶向药物。2021/1/12412021/1/1242
