1、主讲教师:李增利1 合理用药合理用药参考教材参考教材:合理用药知识培训教材合理用药知识培训教材主主 编编:本书编写组本书编写组 中国医药科技出版社中国医药科技出版社讲授人讲授人:交大医学院交大医学院 李增利副教授李增利副教授 Tel:029-82655165 Email:2013.91主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利2 日常生活中，人们总是免不了五劳七伤，寻日常生活中，人们总是免不了五劳七伤，寻医问病。古老以来，医生治病手段很多，如中医医问病。古老以来，医生治病手段很多，如中医的针刺、艾灸、推拿、拔火罐、刮痧、熏蒸，然的针刺、艾灸、推拿、拔火罐、刮痧、熏蒸，然而中药治疗
2、总是最主要方法；西医的理疗、红外而中药治疗总是最主要方法；西医的理疗、红外线、激光、核素放射治疗、线、激光、核素放射治疗、射线、手术治疗等射线、手术治疗等,但是，药物治疗总是临床的最主要手段。药物为但是，药物治疗总是临床的最主要手段。药物为什么能治病？如何来研究药物治病的道理？怎么什么能治病？如何来研究药物治病的道理？怎么使用药物才能做到安全有效？回答这些问题的专使用药物才能做到安全有效？回答这些问题的专门学科就是药理学。门学科就是药理学。2主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利3第一篇第一篇 总论总论第一章第一章 合理用药概述合理用药概述3主讲教师:李增利2013.9201
3、3.9主讲教师:李增利4 3.3.毒毒 物物(poison):(poison):安全范围小安全范围小,较小剂量对机体有毒害作用较小剂量对机体有毒害作用的物质的物质,药物与毒物间无明显界限药物与毒物间无明显界限.4.4.药药 品品:加工成剂型加工成剂型,成为特殊商品的药物成为特殊商品的药物,并规定有适并规定有适应症、用法、剂量、注意事项、失效期等应症、用法、剂量、注意事项、失效期等2121相说明相说明 特殊性特殊性:使用的专属性使用的专属性 保存时间的有限性保存时间的有限性 后果的两重性后果的两重性 质量的重要性质量的重要性 5.5.合理用药合理用药：内涵是：安全、有效、经济、方便：内涵是：安全
4、、有效、经济、方便 药物治疗：临床需要；个体需要、正确使用药物治疗：临床需要；个体需要、正确使用第一篇第一篇 总论总论4主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利5造成不合理用药的因素：造成不合理用药的因素：P7P7(1)(1)患者患者 错误信息错误信息 不恰当的要求不恰当的要求(2)(2)医生医生 缺少教育缺少教育 (3)(3)医疗机构医疗机构 患者太多，化验室能力不足，人力不足患者太多，化验室能力不足，人力不足(4)(4)药物供应系统药物供应系统 不可靠的供应商，药品短缺，供应不可靠的供应商，药品短缺，供应过期药物过期药物(5)(5)药品法规药品法规 执行不力执行不力(6)(
5、6)企业企业 推销推销 误导消费误导消费合理用药基础是药理学，涵盖机体与药物相互作用合理用药基础是药理学，涵盖机体与药物相互作用:药物效应动力学和药物代谢动力学药物效应动力学和药物代谢动力学5主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利6常见不合理处方常见不合理处方 （1 1）使用药物而没有适应症）使用药物而没有适应症 （2 2）使用药物错误）使用药物错误 （3 3）使用疗效可疑的药物）使用疗效可疑的药物 （4 4）使用了安全性不高的药物）使用了安全性不高的药物 （5 5）未能及时给与安全有效药物）未能及时给与安全有效药物 （6 6）给药剂量、疗程、不正确）给药剂量、疗程、不正确
6、（7 7）使用不必要的昂贵药物）使用不必要的昂贵药物不合理用药的影响不合理用药的影响 药物治疗质量下降、发病率、病死率上升药物治疗质量下降、发病率、病死率上升 医疗资源浪费医疗资源浪费 非预期风险增加，药物不良反应和耐药的增加非预期风险增加，药物不良反应和耐药的增加6主讲教师:李增利2013.91.1.药效学（药效学（pharmacodynamicspharmacodynamics）：研究药物对机：研究药物对机体的作用规律体的作用规律2.2.药动学药动学(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)：研究机体对药物：研究机体对药物的作用规律的作用规律3.3.影响药物作
7、用的因素影响药物作用的因素2013.9主讲教师:李增利7二、药理学的研究内容：二、药理学的研究内容：第一篇第一篇 总论总论第一章第一章 合理用药概述合理用药概述药效学：药效学：作用作用作用机制作用机制临床应用临床应用不良反应不良反应药物相互作用药物相互作用药动学：药动学：1.药物的跨摸转运药物的跨摸转运2.药物的体内过程药物的体内过程吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄3.血药浓度的动态变化血药浓度的动态变化7主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利8三、药理学的学科任务：三、药理学的学科任务：二、药理学的研究内容：二、药理学的研究内容：一、概念（一、概念（conceptco
8、ncept）1.1.为临床合理用药提供基本理论为临床合理用药提供基本理论 阐明药物作用阐明药物作用,机制机制,改善质量改善质量,提高疗效提高疗效2.2.开发新药，发现新用途开发新药，发现新用途3.3.阐明生理生化及病理过程阐明生理生化及病理过程,揭示生命奥秘。揭示生命奥秘。第一章第一章 合理用药概述合理用药概述第一篇第一篇 总论总论8主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利9 1.1.传统药理学阶段传统药理学阶段 神龙本草经神龙本草经 公元一世纪公元一世纪 365365种药种药 新修本草新修本草 公元公元659659年年 844844种种 唐代唐代 本草纲目本草纲目 公元公元1
9、5961596年年 18921892种种 明代明代 2.2.药理学阶段药理学阶段 创立创立 化学治疗药的发展化学治疗药的发展 铸就辉煌历史铸就辉煌历史第一章第一章 合理用药概述合理用药概述三、药理学的学科任务：三、药理学的学科任务：四、发展简史四、发展简史二、药理学的研究内容：二、药理学的研究内容：一、概念（一、概念（conceptconcept）第一篇第一篇 总论总论9主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利10五、药理学研究方法五、药理学研究方法 药理学属实践性学科药理学属实践性学科 随着学科相互渗透，生理学、生物化学、微生物学、随着学科相互渗透，生理学、生物化学、微生物学
10、、免疫学、病理学、遗传学、生物信息学等学科越来越多地免疫学、病理学、遗传学、生物信息学等学科越来越多地应用于药理学研究。应用于药理学研究。根据研究对象不同分为：根据研究对象不同分为：第一篇第一篇 总论总论10主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利11（一）（一）基础药理学方法（以动物为实验对象）基础药理学方法（以动物为实验对象）（二）（二）临床药理学方法（以人为实验对象）临床药理学方法（以人为实验对象）1.1.生物等效性生物等效性(对象对象:健康人健康人)2.2.临床观察临床观察 (对象对象:病人病人)第一篇第一篇 总论总论11主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师
11、:李增利12三、药理学的学科任务：三、药理学的学科任务：四、发展简史四、发展简史二、药理学的研究内容：二、药理学的研究内容：一、概念（一、概念（conceptconcept）五、药理学研究方法五、药理学研究方法第一章第一章 合理用药概述合理用药概述第一篇第一篇 总论总论12主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利13 药效学研究药物对机体的作用及作用机制。内容包括药效学研究药物对机体的作用及作用机制。内容包括药物与作用靶点之间的相互作用，靶点或靶部位的生物化药物与作用靶点之间的相互作用，靶点或靶部位的生物化学、生理学、解剖结构变化。学、生理学、解剖结构变化。一部药理学研究，就是
12、药物作用靶部位一部药理学研究，就是药物作用靶部位(包括分子机包括分子机制的全过程制的全过程)的研究。的研究。本章内容：本章内容：第一节：药物作用的基本规律第一节：药物作用的基本规律第二节第二节 量效关系量效关系第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制第一篇第一篇 总论总论13主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利14 一）药理作用一）药理作用(pharmacological effect(pharmacological effect）作用作用(action)(action)：指药物对机体细胞的始初作用：指药物对机体细胞的始初作用 效应效应(effect)(effect)：指
13、药物引起机体功能或形态的变化。：指药物引起机体功能或形态的变化。一、药物的基本作用一、药物的基本作用 通常：作用通常：作用=效应效应=药物作用药物作用=药理作用药理作用药物药物第一篇第一篇 总论总论14主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利15二）药理作用的基本表现（效应基本类型）二）药理作用的基本表现（效应基本类型）1.1.兴奋：机体固有机能增强兴奋：机体固有机能增强 抑制：抑制：减弱减弱2.2.局部作用局部作用:药物在吸收入血之前药物在吸收入血之前,在用药在用药 部位所产生的作用部位所产生的作用 全身作用全身作用:药物在吸收入血之后药物在吸收入血之后,在全身在全身 所产生
14、的作用所产生的作用,又称吸收作用又称吸收作用有直接和间接之分有直接和间接之分第一篇第一篇 总论总论15主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利16二）药理作用的基本表现（效应基本类型）二）药理作用的基本表现（效应基本类型）3.3.选择性选择性(selective)(selective)(效应专一性效应专一性)：组织、器官或系统对药物反应的专一性。组织、器官或系统对药物反应的专一性。选择性强：作用面窄，不良反应少选择性强：作用面窄，不良反应少 低：低：宽，宽，多多 差：无药用价值，为毒物差：无药用价值，为毒物 是药物分类的依据是药物分类的依据 特异性特异性(specificity
15、)(specificity)(作用专一性作用专一性):):药物与靶部位的结合或作用专一性药物与靶部位的结合或作用专一性第一篇第一篇 总论总论16主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利17 4.4.治疗作用和不良反应（治疗效果）治疗作用和不良反应（治疗效果）A.A.治疗作用治疗作用(therapeutic effect)(therapeutic effect):符合用药目的符合用药目的,达到防病治病效果达到防病治病效果,强弱与量有关强弱与量有关 对因治疗对因治疗:消除病因的治疗（治本）消除病因的治疗（治本）对症治疗对症治疗:症状症状（治标）（治标）二）药理作用的基本表现（效应基
16、本类型）二）药理作用的基本表现（效应基本类型）B.不良反应(adverse drug reaction,ADR):指上市药品在常规用法、用量情况下出现的，与用药目的无关，并给病人带来痛苦或危害的反应。第一篇第一篇 总论总论17主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利18 副作用副作用(side effect)(side effect):药物在治疗量时产生的与药物在治疗量时产生的与治疗目的无关的作用治疗目的无关的作用(轻度轻度),),大多数病人产生大多数病人产生,单用难以单用难以避免避免.停药可自行消失。停药可自行消失。可预知可预知 不良反应不良反应是药物固有作用，可构成药源性疾
17、病。后是药物固有作用，可构成药源性疾病。后者可在任何剂量出现。用药时权衡利弊，决定取舍，保者可在任何剂量出现。用药时权衡利弊，决定取舍，保证用药的安全性和有效性。证用药的安全性和有效性。不良反应主要有以下几类不良反应主要有以下几类;二）药理作用的基本表现（效应基本类型）二）药理作用的基本表现（效应基本类型）第一篇第一篇 总论总论18主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利19 毒性反应毒性反应：长期大量应用引起的伤害性反应：长期大量应用引起的伤害性反应 A.A.急性毒性急性毒性 大量应用大量应用,立即产生立即产生,常用常用LDLD5050判断判断 B.B.慢性毒性慢性毒性 长期
18、应用逐渐产生长期应用逐渐产生,以长毒来判断以长毒来判断 C.C.特殊毒性特殊毒性 长期用长期用,影响遗传基因影响遗传基因,三致判断三致判断 后遗效应后遗效应:停药后血浓度降至阈浓度以下时所残存停药后血浓度降至阈浓度以下时所残存的效应的效应 变态反应变态反应：药物引起的免疫反应，性质与药物原有：药物引起的免疫反应，性质与药物原有效应无关，与剂量无关，少数人发生。效应无关，与剂量无关，少数人发生。不可预知不可预知二）药理作用的基本表现（效应基本类型）二）药理作用的基本表现（效应基本类型）第一篇第一篇 总论总论一般可预知一般可预知19主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利20 特异
19、质反应特异质反应:与变态反应不同，系遗传因素引起药物与变态反应不同，系遗传因素引起药物效应或药物代谢变化。效应或药物代谢变化。停药反应停药反应:突然停药突然停药,原发病复发加重的现象。原发病复发加重的现象。继发反应继发反应:继发于药物治疗作用之后继发于药物治疗作用之后 药物依赖性药物依赖性:反复应用产生的机能适应状态反复应用产生的机能适应状态 A.A.身体依赖性身体依赖性:机体机能适应机体机能适应,停药产生戒断症状停药产生戒断症状 B.B.精神依赖性精神依赖性:反复用药造成精神上用药的欲望达到愉反复用药造成精神上用药的欲望达到愉快满足快满足,促使产生强迫用药的行为促使产生强迫用药的行为 附附:
20、毒品毒品:国家规定管制的麻醉品及精神药品国家规定管制的麻醉品及精神药品二）药理作用的基本表现（效应基本类型）二）药理作用的基本表现（效应基本类型）第一篇第一篇 总论总论20主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利21药物作用的基本表现药物作用的基本表现 小结小结1.1.兴奋和抑制兴奋和抑制2.2.局部和全身局部和全身3.3.特异性和选择性特异性和选择性4.4.治疗作用治疗作用 对因治疗对因治疗(治本治本)对症治疗对症治疗(指标指标)5.5.不良反应：不良反应：副作用副作用 毒性作用毒性作用 后遗效应后遗效应 变态反应变态反应 停药反应停药反应 特异质反应特异质反应 继发反应继发
21、反应 药物依赖性药物依赖性第一篇第一篇 总论总论21主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利22二、量效关系二、量效关系(dose-effect-relationship)dose-effect-relationship)药理药理效应效应与与剂量剂量或浓度的依赖关系称量效关系或浓度的依赖关系称量效关系,常用常用量效曲线来研究。量效曲线来研究。量效曲线量效曲线:以效应为纵坐标以效应为纵坐标,剂量或浓度为横坐标剂量或浓度为横坐标,所所绘制曲线称之。绘制曲线称之。结论结论:药物剂量在一定范围内药物剂量在一定范围内,效应大小与剂量或浓效应大小与剂量或浓度成正比度成正比.第一篇第一篇 总
22、论总论22主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利23 根据纵坐标根据纵坐标,量效曲线分为量效曲线分为:1.1.量反应量反应:计量资料计量资料,纵坐标表示纵坐标表示可测量数据可测量数据;横坐标表示横坐标表示药物浓度药物浓度,普通剂量曲线常呈直方双曲线普通剂量曲线常呈直方双曲线;改改为对数剂量为对数剂量,曲线呈对称曲线呈对称“S”S”形形 量效关系量效关系第一篇第一篇 总论总论图图 1 -123主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利24量效关系量效关系 量反应特定位点量反应特定位点(概念概念)：斜率斜率：量效曲线直线段与：量效曲线直线段与横坐标夹角的正切值，斜率
23、横坐标夹角的正切值，斜率大，微量药物可引起效应明大，微量药物可引起效应明显改变。显改变。极量极量：药典固定的临床用：药典固定的临床用药剂量的极限药剂量的极限,也就是最大有也就是最大有效量。效量。阈阈剂剂量量最最大大有有效效量量最最小小中中毒毒量量最最小小致致死死量量常常用用量量从从 量效曲线的横坐标上可量效曲线的横坐标上可找到多种参数找到多种参数,如上图所示如上图所示第一篇第一篇 总论总论24主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利2518-2最小有效浓度：阈剂量最小有效浓度：阈剂量 常用量常用量:比最小有效浓度大，比最大有效量小，比最小有效浓度大，比最大有效量小，之间的之间的
24、剂量范围剂量范围。效效 能能:药物产生最大效应的能力，即药物产生最大效应的能力，即EmaxEmax。强强 度度:产生产生50%50%效应时所用药物的剂量，剂量大者强度低；效应时所用药物的剂量，剂量大者强度低；剂量小者强度高。剂量小者强度高。个体差异个体差异：药理效应的个：药理效应的个体差异普遍存在，量效曲体差异普遍存在，量效曲线的任何一点都有四个方线的任何一点都有四个方向的变异。向的变异。第一篇第一篇 总论总论25主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利26 2.2.质反应质反应 以阳性率为纵坐标，以药物浓度以阳性率为纵坐标，以药物浓度(对数对数)为横坐为横坐标，亦为对称标，亦
25、为对称“S”S”形曲线形曲线,特定位点特定位点(参数参数)如下如下 EDED5050：半数有效量：半数有效量 LDLD5050：半数致死量：半数致死量 TI:TI:治疗指数治疗指数 =LD=LD5050/ED/ED5050的比值的比值TITI大大,安全安全TITI小小,不安全不安全图18-418-318-3量效关系量效关系第一篇第一篇 总论总论26主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利27 安全指数安全指数=LD=LD5 5/LD/LD9595(LD(LD1 1/LD/LD9999)。指量效曲线与毒性曲线不平行指量效曲线与毒性曲线不平行时，时，TITI表示不合理，因此常用安全
26、数表示。表示不合理，因此常用安全数表示。3.3.构效关系构效关系 其理论和方法主要用于新药开发其理论和方法主要用于新药开发 药物的结构与药理活性或毒性之间的关系称之。药物的结构与药理活性或毒性之间的关系称之。(structure(structure activity relationship,SAR)activity relationship,SAR)自自2020世纪世纪6060年代，出现定量的结构研究，为新药研究开辟了年代，出现定量的结构研究，为新药研究开辟了新途径。新途径。近年又出现分子空间构象的三维结构定量构效关系近年又出现分子空间构象的三维结构定量构效关系(3 dimension qu
27、antitative-structure relationship,(3 dimension quantitative-structure relationship,3D-QSAR)3D-QSAR)，第一篇第一篇 总论总论27主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利28 影响理化反应影响理化反应 如抗酸药如抗酸药 参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢 如如B B1212 非特异性作用非特异性作用 如消毒防腐如消毒防腐 1.1.受体受体 2.2.酶酶 3.3.离子通道离子通道 4.4.载体载体5.5.免疫系统免疫系统6.6.核酸基因核酸基因7.7.其他其他三、药物的作用机制(作用
28、靶点作用靶点)二）特异性作用二）特异性作用 选择性高，效价强度大选择性高，效价强度大一）非特异性作用一）非特异性作用 选择性差，效价强度小选择性差，效价强度小第一篇第一篇 总论总论28主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利29四、药物与受体四、药物与受体 一）受体（一）受体（receptorreceptor）的概念和特征）的概念和特征 18781878年年LangleyLangley提出提出,1955,1955年证实年证实 1.1.定义定义:是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质,能识能识别生物活性物别生物活性物,并与之结合并与之结合,产生特定效
29、应产生特定效应 2.2.配体配体：能与受体特异结合的物质：能与受体特异结合的物质 内源性配体（第一信使）：递质、激素内源性配体（第一信使）：递质、激素 外源性外源性 ：药物、毒物：药物、毒物 受点受点：受体中与药物结合的部位：受体中与药物结合的部位第一篇第一篇 总论总论29主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利30药物与受体药物与受体3.3.受体的特征：受体的特征：灵敏性：灵敏性：1fmol-1nmol1fmol-1nmol药物产生效应药物产生效应特异性：一类受体结合一种递质特异性：一类受体结合一种递质饱和性：存在竞争抑制饱和性：存在竞争抑制 可逆性：受体配体复合物可解离可逆
30、性：受体配体复合物可解离 多样性：同一受体存在部位不同，效应不同多样性：同一受体存在部位不同，效应不同第四节、药物与受体第四节、药物与受体一）受体（一）受体（receptorreceptor）的概念和特征）的概念和特征第一篇第一篇 总论总论30主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利31二）受体的分类与亚型：根据结合配体命名二）受体的分类与亚型：根据结合配体命名 表表2-1 受体分类与亚型受体分类与亚型受体受体亚型亚型次级亚型次级亚型乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体肾上腺素受体肾上腺素受体多巴胺受体多巴胺受体阿片受体阿片受体组胺受体组胺受体氨基丁酸受体氨基丁酸受体血管紧张素受体血管紧张
31、素受体5-5-羟色胺受体羟色胺受体NM D1-D5 H1 H2 H3GABAA,B,C AT1 AT2 AT35HT1-5HT7Nm,NnM1-m51A 2A1 2 3药物与受体药物与受体第一篇第一篇 总论总论31主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利32三）药物三）药物-受体相互作用及细胞内信号转导受体相互作用及细胞内信号转导 药物或内源性配体与受体结合后，产生一系列生理生化效药物或内源性配体与受体结合后，产生一系列生理生化效应。过程中首先是配体被受体识别，结合，产生效应。根据信应。过程中首先是配体被受体识别，结合，产生效应。根据信息跨膜传递的方式将受体分类：息跨膜传递的方
32、式将受体分类：(一一)G)G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 已知已知4040余种递质是通过余种递质是通过G G蛋白耦联受体机制将配体信息通蛋白耦联受体机制将配体信息通过过cAMP,cGMP,IPcAMP,cGMP,IP3 3 DG Ca DG Ca2+2+等信号途径转导致效应器，产等信号途径转导致效应器，产生生物效应。生生物效应。G G蛋白耦联受体的基本结构，均由蛋白耦联受体的基本结构，均由350-500350-500个氨基酸组成，个氨基酸组成，分子量分子量40-55KD40-55KD，具有，具有7 7个跨膜区段个跨膜区段药物与受体药物与受体第一篇第一篇 总论总论32主讲教师:李增利2013.920
33、13.9主讲教师:李增利33图18-5第一篇第一篇 总论总论33主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利34图18-6第一篇第一篇 总论总论34主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利3518-718-7第一篇第一篇 总论总论35主讲教师:李增利2013.9(二二)配体门控离子通道受体：配体门控离子通道受体：分为：分为：配体门控离子通道配体门控离子通道：通道通道+受体受体 离子内流离子内流 膜电位膜电位 电压门控离子通道电压门控离子通道：通道（受体）开放通道（受体）开放 膜电位膜电位(三三)酶活性受体酶活性受体 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白
34、(四四)转录因子转录因子 类固醇激素、甲状腺激素等类固醇激素、甲状腺激素等2013.9主讲教师:李增利36药物与受体药物与受体第一篇第一篇 总论总论36主讲教师:李增利2013.9 （五）受体的调节（五）受体的调节:向向上上调节：因配体或疾病的影响，受体数目调节：因配体或疾病的影响，受体数目增加增加 向向下下调节：因配体或疾病的影响，受体数目调节：因配体或疾病的影响，受体数目减少减少2013.9主讲教师:李增利37药物与受体药物与受体第一篇第一篇 总论总论37主讲教师:李增利2013.9 四）药物与受体相互作用学说四）药物与受体相互作用学说 1.1.占领学说占领学说(occupation th
35、eory)(occupation theory)：药物效应强弱与被：药物效应强弱与被占领的受体数目成正比，全部占领占领的受体数目成正比，全部占领 最大效应最大效应 2013.9主讲教师:李增利38药物的作用机制 亲和力亲和力(affinity)(affinity)：药物与受体结和的能力，常用：药物与受体结和的能力，常用效应效应达达50%50%时所用药物剂量时所用药物剂量(K KD D)表示，表示，K KD D的负对数的负对数pDpD2 2是衡量激动药亲和力指标。是衡量激动药亲和力指标。pA pA2 2是衡量阻断药亲和力指标。是衡量阻断药亲和力指标。内在活性内在活性(intrinsic acti
36、vity)(intrinsic activity)：表示药物与受体结合：表示药物与受体结合后产生效应的能力后产生效应的能力,常用常用E E maxmax表示。表示。第一篇第一篇 总论总论38主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利39四四)药物与受体相互作用学说药物与受体相互作用学说 2.2.速率学说：作用取决于药物与受体结合、解离的速速率学说：作用取决于药物与受体结合、解离的速率率,与药物占领受体的数目无关。与药物占领受体的数目无关。3.3.二态模型学说二态模型学说:受体分活化态受体分活化态(R(R+)和失活态和失活态(R)(R)激动剂与激动剂与 R R+结合，阻断剂与结合，
37、阻断剂与 R R 结合结合 效应取决于二者的结合比例效应取决于二者的结合比例 药物药物+受体受体复合物复合物k1k2E用用k k2 2的大小区别激动药的大小区别激动药,阻断药阻断药,部分激动药部分激动药第一篇第一篇 总论总论药物的作用机制39主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利40五五)药物与受体相互作用药物与受体相互作用(一一)激动药激动药(agonist)(agonist)有亲和力，有内在有亲和力，有内在活性活性=1=1。再分为：。再分为：完全激动药完全激动药(full agonist)(full agonist)有较强亲和力，较强内在活性有较强亲和力，较强内在活性=1
38、=1部分激动药部分激动药(partial agonist)(partial agonist)有较强亲和力，较弱内在活性有较强亲和力，较弱内在活性1010负性激动药负性激动药(negative agonist)(negative agonist)：有较强亲和力，效应与激动药相反有较强亲和力，效应与激动药相反E%E%lgC激动药激动药拮抗药拮抗药反向激动药反向激动药部分激动药部分激动药第一篇第一篇 总论总论药物的作用机制40主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利41五五)药物分类药物分类 根据内在活性分两类：根据内在活性分两类：(二二)拮抗药拮抗药(antagonist),(an
39、tagonist),又称又称阻断药阻断药(blocker)(blocker)有亲和力，无内在活性有亲和力，无内在活性(=0).(=0).再分为：再分为：1.1.竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitive antagonist)(competitive antagonist)与受体结合可逆，可与激动药竞争受体与受体结合可逆，可与激动药竞争受体 使激动药量效曲线右移，但不影响效能使激动药量效曲线右移，但不影响效能 2.2.非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)(noncompetitive antagonist)与受体结合不可逆，妨碍激动药竞争受体
40、与受体结合不可逆，妨碍激动药竞争受体 激动药效能降低。激动药效能降低。第一篇第一篇 总论总论药物的作用机制41主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利42 竞争性拮抗竞争性拮抗 常用量效曲线来研究常用量效曲线来研究 1)1)激动药与拮抗药的竞争性拮抗激动药与拮抗药的竞争性拮抗 拮抗药存在时，激动药量效曲线发生：拮抗药存在时，激动药量效曲线发生：阈剂量增加阈剂量增加 曲线平行右移曲线平行右移 E Emaxmax不变不变 pA pA2 2：使激动药的使激动药的K KD D值增值增 加一倍时拮抗药摩加一倍时拮抗药摩 尔浓度的负对数尔浓度的负对数 lgCE-2-121-lgCKDPD2
41、第一篇第一篇 总论总论药物的作用机制42主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利43 2)2)激动药与部分激动药的激动药与部分激动药的竞争性拮抗竞争性拮抗 部分激动药存在时，激动药部分激动药存在时，激动药曲线发生：曲线发生：阈剂量减小阈剂量减小 量小时，曲线发生左移量小时，曲线发生左移 量大时，曲线右移量大时，曲线右移ElgC第一篇第一篇 总论总论药物的作用机制43主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利44 3)3)非竞争性拮抗非竞争性拮抗曲线表变化曲线表变化:非平行右移非平行右移 EmaxEmax降低降低 阈剂量不变或略增加阈剂量不变或略增加ElgCpD2K
42、 KD D pA2激动药最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药激动药最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数摩尔浓度的负对数第一篇第一篇 总论总论药物的作用机制44主讲教师:李增利2013.9 药物与受体结合产生效应，还要有内在活性，常用药物与受体结合产生效应，还要有内在活性，常用表表示，示，0100%0 K KD D时时,此时，此时，EmaxE E。51主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利52复习题复习题 1.1.药物作用的基本表现及定义药物作用的基本表现及定义 2.2.什么是量效关系什么是量效关系,分类如何分类如何?3.3.何谓效能何谓效能,强度强度,极量极量,治
43、疗量治疗量,LD LD5050,ED,ED5050,pA,pA2 2,pD,pD2 2,TI,TI,安全指数安全指数 4.4.受体激动药受体激动药,受体拮抗药的概念受体拮抗药的概念 5.pA5.pA2 2,pD,pD2 2概念和意义概念和意义第一篇第一篇 总论总论52主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利53第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学 药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)简称药动学简称药动学,研究机体对药物的作用规律。即研究药物在体内变化研究机体对药物的作用规律。即研究药物在体内变化规律的一门学科
44、，研究内容包括：规律的一门学科，研究内容包括：第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄第二节第二节 药物体内的速率过程药物体内的速率过程 本质是血药浓度随时间变化的过程本质是血药浓度随时间变化的过程第一篇第一篇 总论总论53主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利54第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 指药物从给药部位进入机体至排出体外的全过程，指药物从给药部位进入机体至排出体外的全过程，其间经历其间经历吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄。对药物起效时间、。对药物起效时间
45、、效应强度和持续时间有很大影响。效应强度和持续时间有很大影响。药物跨膜转运药物跨膜转运：包括吸收、分布、排泄：包括吸收、分布、排泄 生物转化生物转化；即代谢；即代谢 药物消除药物消除；包括代谢和排泄；包括代谢和排泄 药物处置药物处置：分布：分布+消除消除54主讲教师:李增利2013.9作用部位作用部位结合药物结合药物 游离药游离药物物2013.9主讲教师:李增利55储存部位储存部位游离药物游离药物 结合药结合药物物血液血液 游离药物游离药物 代谢物代谢物结合药物结合药物肝脏肝脏 游离药物游离药物 代谢药物代谢药物肾肾脏脏体体外外给药部位给药部位游离药物游离药物药物释放药物释放图图2-1 2-1
46、 药物体内过程相互联系示意图药物体内过程相互联系示意图第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学55主讲教师:李增利2013.9一、药物的一、药物的跨膜转运跨膜转运 药物跨膜转运的过程，与药物跨膜转运的过程，与生物膜的结构有关，其速率影生物膜的结构有关，其速率影响药物体内过程。响药物体内过程。转运方式有；被动转运转运方式有；被动转运 主动转运主动转运 1.1.被动转运被动转运 高浓侧高浓侧 低浓侧，不耗能，速率与膜两低浓侧，不耗能，速率与膜两侧浓度成正比，达平衡停止侧浓度成正比，达平衡停止体内过程体内过程2013.9主讲教师:李增利56第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学56主讲教师:李
47、增利2013.92013.9主讲教师:李增利57解离度：药物解离度：药物50%50%解离时的溶液解离时的溶液PHPH值值，用，用pKapKa表示表示各药都有其固定的各药都有其固定的pKapKa值。值。可由可由Henderson-HasselbalchHenderson-Hasselbalch公式计算：公式计算：溶解性：水溶性和脂溶性溶解性：水溶性和脂溶性 解离型解离型药物脂溶性低，不易跨膜转运，药物脂溶性低，不易跨膜转运，称离子障称离子障 非解离型非解离型药物脂溶性高，易跨膜转运药物脂溶性高，易跨膜转运体内过程体内过程第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学1)1)简单扩散简单扩散（脂溶扩散
48、）（脂溶扩散）无饱和、无竞争抑制、多数药物的转运方式无饱和、无竞争抑制、多数药物的转运方式 取决于药物的油取决于药物的油/水分配系数和膜两侧的浓度差。受水分配系数和膜两侧的浓度差。受药物的药物的p pK Ka a和体液和体液PHPH环境的影响。环境的影响。57主讲教师:李增利2013.9酸性药物酸性药物HA HHA H+A+A-Ka=Ka=pKa=pH-logpKa=pH-logpH-pKa=logpH-pKa=log1010pH-pkapH-pka=AA-HAHAAA-HAHAAA-HAHA当当PH=Pka HA=APH=Pka HA=A-B=BH B=BH+Pka Pka：该药物在溶液中：
49、该药物在溶液中50%50%溶解时的溶解时的PHPH值值,碱性药物碱性药物BHBH+H H+B+BKa=Ka=pKa=pH-logpKa=pH-logpH-pKa=logpH-pKa=log1010pH-pkapH-pka=H+B BH+B BH+B BH+BH+B2013.9主讲教师:李增利58体内过程体内过程第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学58主讲教师:李增利2013.92013.9主讲教师:李增利59胃胃PH=1.4 PH=1.4 血血PH=7.4 PH=7.4 尿尿PH=6.4PH=6.4 1 1 1 1 1 1 未解离未解离 0.01 10000 1000 0.01 1000
50、0 1000 解离解离1010pH-pkapH-pka=A-HA体内过程体内过程第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学59主讲教师:李增利2013.9药物的药物的pKapKa与药物的酸碱性无关与药物的酸碱性无关改变溶液改变溶液pHpH值可影响药物解离度，影响跨膜转运值可影响药物解离度，影响跨膜转运各药都有其固定的各药都有其固定的pKapKa值。值。310 310不在其内不在其内 表表2-12-1常用药物的常用药物的pKapKa弱酸性药物弱酸性药物 pKapKa 弱碱性弱碱性 pKapKa对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 9.5 9.5 沙丁胺醇沙丁胺醇 9.39.3阿司匹林阿司匹林 3.5 3.5
