1、第十二章第十二章 治疗治疗帕金森病和帕金森病和老老年性痴呆症年性痴呆症.帕金森病帕金森病又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。疾病。面具脸面具脸 姿势反射受损姿势反射受损:慌张步态慌张步态 写字过小征写字过小征植物神经功能障碍：植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便泌顽固性便泌 精神症状和智能障碍：精神症状和智能障碍：抑郁抑郁 智能缺陷，严重时痴呆智能缺陷，严重时痴呆病因分类：病因分类：原发性：原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、慢性进行变性，病因不
2、明，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关环境因素或家族遗传因素有关继发性继发性：脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部 分表现。分表现。纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动功能调节运动功能DAAChDADAAChACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人ACh功能功能相对增强相对增强DA功能减弱功能减弱.一一.拟多巴胺类药拟多巴胺类药 左旋多巴左旋多巴(levodopa,L-多巴）多巴）【体内过程】【体内过程】1.口服吸收，口服吸收，T1/2 13小时。小
3、时。2.肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺(99%)3.多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴1%进入中枢。进入中枢。.【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】1治疗帕金森病药治疗帕金森病药 机理机理 脱羧酶脱羧酶 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺 终止作用终止作用.特点特点 起效慢，作用持久：起效慢，作用持久：用药用药23周后才周后才出现体征的改善，出现体征的改善，16个月后才获得最大疗个月后才获得最大疗效效 疗效好：疗效好：轻症好，重症差；年轻好，年老差轻症好，重症差；年轻好，年老差 肌强直和运动障碍好，肌震颤差肌强直和运动障碍好，
4、肌震颤差 对氯丙嗪引起的锥体外系反应效差。对氯丙嗪引起的锥体外系反应效差。2治疗肝昏迷治疗肝昏迷改善脑功能（肝改善脑功能（肝性脑病）性脑病）【不良反应不良反应】胃肠道反应胃肠道反应(80%)：厌食、恶心、呕吐或厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等上腹部不适等心血管反应：体位性低血压（心血管反应：体位性低血压（30%）、心）、心律失常等律失常等3神经系统反应：神经系统反应：不自主异常运动：舞蹈症。服用不自主异常运动：舞蹈症。服用2年以上年以上发生率达发生率达90 “开开-关现象关现象”：患者突然多动不安患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两
5、种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动4精神障碍：妄想、躁狂、失眠、焦虑、和情精神障碍：妄想、躁狂、失眠、焦虑、和情感抑郁等感抑郁等.【药物相互作用】【药物相互作用】1VitB6 可增强外周多巴脱羧酶的作用可增强外周多巴脱羧酶的作用 2抗精神病药，利血平可对抗左旋多巴抗精神病药，利血平可对抗左旋多巴作用作用.卡比多巴（卡比多巴（Carbidopa）外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。血脑屏障。单独应用对单独应用对PD无治疗作用，主要与无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴
6、制剂供临床应用。制剂供临床应用。.司来吉兰司来吉兰1.选择性选择性MAO-抑制剂，降低纹状体内抑制剂，降低纹状体内DA降解降解2.抗氧化剂，保护黑质抗氧化剂，保护黑质DA神经元神经元3.增加疗效，减少不良反应，消除增加疗效，减少不良反应，消除“开开-关关现象现象”溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）机制：多巴胺受体激动剂。机制：多巴胺受体激动剂。.金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】一一.抗帕金森病作用抗帕金森病作用 特点；特点；1抗帕金森病见效快而持效短，疗效不及抗帕金森病见效快而持效短，疗效不及左旋多巴。左旋多巴。2与左旋多巴合用有协
7、同作用与左旋多巴合用有协同作用。.机理：机理：1、促进多巴胺释放、促进多巴胺释放 2、抑制多巴胺再摄取、抑制多巴胺再摄取 3、直接激动多巴胺受体、直接激动多巴胺受体 （二）抗病毒作用（二）抗病毒作用【不良反应】【不良反应】下肢皮肤出现网下肢皮肤出现网状青斑，踝部水状青斑，踝部水肿，一日剂量超肿，一日剂量超过可引过可引起中枢症状起中枢症状.二二 中枢胆碱受体阻断药中枢胆碱受体阻断药 苯海索（苯海索（trihexyphenidyl,安坦）安坦）【机理】【机理】通过阻断胆碱受体而减弱黑质通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体纹状体通路中通路中ACh的作用的作用 【用途】帕金森病的震颤好少用【用途】帕金森
8、病的震颤好少用 【不良反应】【不良反应】与阿托品相似，但较轻。窄角型青光与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用眼、前列腺肥大者慎用 1.1.定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆（默痴呆（Alzheimer disease，AD）、血）、血管性痴呆（管性痴呆（vascular dementia，VD）和和混合性混合性痴呆，其中痴呆，其中AD最为常见，约最为常见，约占占70%。老年性痴呆症老年性痴呆症 AD AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的为主的CNSCNS退行性疾病。退行性疾病。其主要病理特征：中枢的胆碱能
9、功能不足，其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，AChACh能神经能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-RAch-R变性及神变性及神经元数目减少等。经元数目减少等。2.2.药物分类：药物分类：胆碱能增强药。胆碱能增强药。脑代谢脑代谢激活药。激活药。神经保护药。神经保护药。一、胆碱酯酶抑制药一、胆碱酯酶抑制药 是目前常用于治疗是目前常用于治疗ADAD的药物之一。按药物研制的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代：开发
10、的顺序，大致分为三代：1 1第一代第一代 如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、口服口服F F低、个体差异大、作用低、个体差异大、作用h h短、不良反应多以短、不良反应多以及化学不稳定等。及化学不稳定等。2 2第二代第二代 如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择性高且作用时间较长的优点。性高且作用时间较长的优点。3 3第三代第三代 如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗ADAD较常用药物。较常用药物。他克林他克林 tacrine 【体内过程体内过程】口服个体差异大，食物可明显影口服个体差异大，食物可明显影响其吸收。饭
11、后服，响其吸收。饭后服，t t1/21/2约约2 24h4h。【药理作用药理作用】临床使用始于】临床使用始于19931993年。脂溶性高，年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常有抑制作用，是常用药物。用药物。机制：机制：抑制脑内抑制脑内AChE，增加脑内，增加脑内ACh含含量。量。增加大脑皮质和海马的增加大脑皮质和海马的N-R密度。密度。促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。忆能力的降低。【临床应用】【临床应用】治疗阿尔茨海默痴呆治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱与磷脂酰胆碱合用合用)，可延缓病程，可延缓病程
12、6 61212个月，提高个月，提高患者的认知能力和自理能力。患者的认知能力和自理能力。【不良反应不良反应】最常见的不良反应为肝毒性最常见的不良反应为肝毒性及消化及消化道反应。道反应。多奈哌齐多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。肝脏毒性较低，患者耐受较好。石杉碱甲石杉碱甲 【药理作用】为可逆性第三代抗【药理作用】为可逆性第三代抗AChE药，有很药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。功能有良好作用。【临床应用】【临床应用】可用于各型痴呆症的治疗。
13、对老年性记忆功可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。知能力。二、胆碱受体激动药二、胆碱受体激动药占诺美林占诺美林 占诺美林为占诺美林为M M1 1受体激动药，易透过血受体激动药，易透过血脑屏障。用药后，脑屏障。用药后，ADAD患者的认知和动患者的认知和动作行为可明显改善，但有胃肠道及心作行为可明显改善，但有胃肠道及心血管方面（心动过缓、低血压血管方面（心动过缓、低血压 ）的不）的不良反应。良反应。一、神经营养因子一、神经营养因子 属基因工程药物，包括神经生长因子（属基因工程药物，包括神经生长因子（NGFNG
14、F）、）、脑源性神经营养因子（脑源性神经营养因子（BDNFBDNF）、成纤维细胞生长）、成纤维细胞生长因子（因子（BFGFBFGF）和神经营养素等，是一类能促进神）和神经营养素等，是一类能促进神经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质。同时经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质。同时具有保护和促进神经元生长、分化、存活、修复具有保护和促进神经元生长、分化、存活、修复损伤以及延缓中枢神经退行性病变等作用，有望损伤以及延缓中枢神经退行性病变等作用，有望成为新的抗老年痴呆药。成为新的抗老年痴呆药。二、神经保护药二、神经保护药 主要是钙通道阻滞药，如尼莫地平、主要是钙通道阻滞药，如尼莫地平、海特琴等。因为海
15、特琴等。因为CaCa2+2+的超载，可导致线的超载，可导致线粒体膜破坏和过度活化蛋白激酶、磷酯粒体膜破坏和过度活化蛋白激酶、磷酯酶，触发神经细胞的凋亡。酶，触发神经细胞的凋亡。该类药物抑制该类药物抑制CaCa2+2+内流，起到保护神内流，起到保护神经的作用。经的作用。第三节第三节其他治疗药其他治疗药 一、脑代谢增强药：一、脑代谢增强药：如吡拉西坦、奥拉西坦、奈如吡拉西坦、奥拉西坦、奈非西坦、非西坦、V-BV-B类等。类等。能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活性和大脑性和大脑ATP/ADPATP/ADP的比值，改善脑血流量和增加的比值，改善脑血流量和增
16、加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。氨基酸、葡萄糖的吸收利用。人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显增加小鼠海马部位的突触数目，对多种化学药品增加小鼠海马部位的突触数目，对多种化学药品造成的记忆障碍有显著改善作用。造成的记忆障碍有显著改善作用。二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药 关键在于阻止关键在于阻止淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（-AP-AP）产生）产生和促进和促进-AP-AP代谢。合用非类固醇消炎镇痛药抗代谢。合用非类固醇消炎镇痛药抗炎治疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。炎治疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。三、抗氧化治疗药三、抗氧化治疗药 药物干预可提高药物干预可提高ADAD患者体内抗氧化系统患者体内抗氧化系统水平，改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑水平，改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑素、维生素素、维生素E E被认为是内源性抗氧化物质。近被认为是内源性抗氧化物质。近年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧化效果。化效果。
