1、心肌的能量代谢治疗1心力衰竭的流行病学心衰已成为一个亟待解决的全球性问题 约510万人有临床表现的心衰 在过去的几十年内，每年新诊断的心衰病例超过65万例2013年ACCF/AHA心衰指南1中国流行情况中国流行情况 35-75岁成年人中约有400多万的心衰患者2 5年存活率与恶性肿瘤相仿3 心衰住院率只占同期心血管病的20%，但死亡率却占40%4美国Framingham研究5 从症状开始后5年病死率约50%NYHA 2-3级2年病死率约30%，4级则约为75%1.Yancy CW,et al.Circulation,2013.128(16):p1810-52.2.顾东风,等.中国心血管病杂志,
2、2003.31(1):3-6.3.荣梅,等.山东医药,2004,44(31):72 4.桂芬,等.中国老年学杂志，2008,28(17):1752-3.5.Creager MA.Drugs,1990,39 Suppl 4:4-9.2心力衰竭的病理生理进展与靶向治疗的演变Cognition of pathophysiology and targeting therapy in haert failure Fluid retentionHemodynamicabnormityNeurohormoneabnormityWilliam Withering 40-60 era 70-80 era80-9
3、0 era1875Neurohormone antagonistExpand vessel/cardiotonic Diuretic Digitalis 3是否我们忽视了什么？是否我们忽视了什么？ew things in life are more irritating than failing to recognize the obvious.A case in point is energy substrate metabolism as a potential target of pharmacological agents for improving function of the f
4、ailing heart.The complexities of hemodynamics,coronary flow,and cardiac structure obscure the simple fact that the heart is an efficient converter of energy.没有什么比忽略显而没有什么比忽略显而易见的事物更让人恼火的易见的事物更让人恼火的,比如能量底物代谢比如能量底物代谢,后者早后者早应作为改善衰竭心脏心功能应作为改善衰竭心脏心功能的潜在药物治疗靶点。血流的潜在药物治疗靶点。血流动力学、冠脉血流以及心脏动力学、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化
5、掩盖了这一结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实显而易见的事实,即即心脏是心脏是个高效的能量转换器个高效的能量转换器Circulation.2004;110:894-896 Heinrich Taegtmeyer 教授F4被忽视的被忽视的“能量饥饿能量饥饿”Braunwalds Heart Disease,8th edition,P558左室重构左室重构进行性扩张进行性扩张凋亡凋亡坏死坏死心肌牵拉心肌牵拉适应不良适应不良性肥厚性肥厚生长因子生长因子细胞外基细胞外基质变性质变性ATP合成减少合成减少能耗增加能耗增加能量饥饿能量饥饿Braunwald心脏病学第八版5心脏是一个高耗能的器官心肌细胞必
6、须不断再合成心肌细胞必须不断再合成ATP以维持正常的泵功能和细胞活力以维持正常的泵功能和细胞活力每天搏动约10万次，泵到全身8000L左右的血液每天消耗 35 kg ATP心肌细胞ATP浓度极低，成年心室组织ATP约为5mol/g这个ATP仅维持50次心跳8.李佳蓓,等.心血管康复医学杂志,2009,18(1):85-88.9.Ingwall JS，et a1.USA:Churchill Livigstone,1997:75-85.6主要内容心肌能量代谢1心衰能量代谢治疗27心脏的能量来源脂肪酸脂肪酸氧化氧化葡萄糖葡萄糖脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖酰基辅酶酰基辅酶A 酰基辅酶酰基辅酶A 脂肪酸脂肪
7、酸氧化氧化线粒体线粒体糖酵解途径乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸 丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A 葡萄糖氧化葡萄糖氧化分解分解 氧化脱羧氧化脱羧三羧酸三羧酸循环循环8能量代谢途径12.Neubauer S.NEngl J Med,2007,356(11):1140-51.913.祝善俊,等.中华医学会第十一次全国心血管病学术会议,2009:188-192.第一步：底物利用脂肪酸/葡萄糖途径葡萄糖葡萄糖游离脂肪酸游离脂肪酸能量能量(ATP)(ATP)丙酮酸丙酮酸乳乳酸酸有有氧氧氧氧化化糖酵解糖酵解有有氧氧氧氧化化乙酰辅酶A 10线粒体外膜线粒体内膜Q10H+H+H+O2H2OH+ATP合酶ADP+PiATP
8、NADHHNADFADH2FAD三羧酸循环三羧酸循环游离脂肪酸游离脂肪酸氧化氧化14.Ingwall JS.MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002:197-216.第二步氧化磷酸化线粒体电子传递链中的重要辅酶11心脏收缩心脏收缩肌肌酸酸激激酶酶穿穿梭梭机机 制制 ATPADP+线粒体线粒体肌酸激酶肌酸激酶+肌酸（肌酸（Cr）磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCr）肌纤维肌纤维肌酸激酶肌酸激酶ADP+磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCr）+肌酸（肌酸（Cr）ATP14.Ingwall JS.MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002:197-21
9、6.第三步ATP的转移和利用12心肌重构导致心衰发生发展心肌重构心肌重构特征特征心肌重构心肌重构概述概述心肌损伤与心肌重构心肌损伤与心肌重构心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化心肌细胞肥大，心肌细胞收缩力降低，寿命缩短心肌细胞凋亡是心衰从代偿走向失代偿的转折点心肌细胞过度纤维化或降解增加导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构，治疗心衰的关键导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构，治疗心衰的关键就是阻断心肌重构就是阻断心肌重构心肌损伤交感神经和RAAS兴奋性增高神经内分泌和细胞因子激活心肌重构恶性循环15.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志,2007,35(
10、12):1076-1093.13心肌重构与能量饥饿假说Braunwalds心脏病学指出，心肌能量缺乏可导致左室重构的恶性循环16.Braunwalds Heart Disease:A Textbook of Cardiovascular Medicine,Eighth Edition.14能量代谢过程的紊乱主要表现主要表现 氧化磷酸化氧化磷酸化的损伤的损伤高能磷酸化合物高能磷酸化合物代谢的改变代谢的改变底物利用底物利用的改变的改变15氧化磷酸化的损伤表现心衰时心肌线粒体结构异常，数量增加，且氧化呼吸功能减退衰竭心肌的氧衰竭心肌的氧耗和能量生成耗和能量生成显著降低显著降低心衰患者辅酶心衰患者辅酶
11、Q10降低，干扰心降低，干扰心肌细胞电子传递，氧化磷酸化调肌细胞电子传递，氧化磷酸化调节能力受损节能力受损20.Casademont J,et al.Heart Fail Rev,2002,7(2):131-139.21.Lewandowski ED.J Nucl Cardiol,2002,9(4):419-428.16主要内容心肌能量代谢1心衰能量代谢治疗217 不改变心率、血压和冠脉血流的前提 通过改善心肌细胞的能量代谢过程 使心肌细胞获得更多的能量，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能 定义定义 促进人体自身产生更多的能源 消除代谢产物的不良影响 是对传统治疗的补充与完善，从而改善治疗心
12、力衰竭症状、预后 作用作用能量代谢治疗概述181920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s2010s1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用1962年，极化液首次被用于治疗AMIl 70年代初，发现辅酶Q10具有心脏保护作用l1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗l 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用l 2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛l 2000年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用l 1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率l 1988年，Dichlo
13、roacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能l 1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关l 动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能Eur Heart J Supplements,1999,(1):29Heart J,1999,(suppl 1):22Eur Heart J,1999,1(suppl 0):1Current Pharmaceutical Design,2009,15,841-849l 2014年中国年中国心衰指南明心衰指南明确了辅酶确了辅酶Q10等能量代谢等能量代谢药物对心衰药物对心衰治疗的有益治疗的有益作用作用19能量代谢治疗机制及现状调节底物利
14、用促进ATP转运和利用刺激氧化磷酸化能量代谢能量代谢治疗的关治疗的关键点键点能量代谢治疗现状能量代谢治疗现状之前，国内外心衰指南将能量代谢治疗归入“心肌营养药”的行列随着近年来发展，能量代谢治疗相关研究取得了长足进展2014中国心衰防治指南指出心中国心衰防治指南指出心肌细胞能量代谢障碍可能导致肌细胞能量代谢障碍可能导致心衰的发生发展心衰的发生发展20心脏能量代谢过程1.Neubauer S.N Engl J Med.2007 Mar 15;356(11):1140-51.21能量代谢治疗代表药物调节底物（第一调节底物（第一环节）环节）曲美他嗪左卡尼汀促进氧化磷酸促进氧化磷酸化（第二环节）化（第
15、二环节）辅酶辅酶Q10 增加高能磷酸增加高能磷酸化合物（第三化合物（第三环节）环节）磷酸肌酸22针对氧化磷酸化环节辅酶Q1023CoQ10作用1：呼吸链的重要组成部分直接参与ATP生成过程辅酶辅酶Q10Q10传递电子给传递电子给CytCCytC促进促进ATPATP生成生成恢复心肌能量恢复心肌能量李伟静.生物技术通讯.2007,18(5):882-884.24角色2：调节线粒体氧化应激中和能量代谢过程中产生的氧自由基辅酶辅酶Q10Q10通过传递氢给自由通过传递氢给自由基，从而消除氧自由基基，从而消除氧自由基保护心肌细胞保护心肌细胞李伟静.生物技术通讯.2007,18(5):882-884.25心
16、衰者心肌中CoQ10含量与心衰程度呈负相关一项基础研究显示：充血性心力衰竭患者心肌辅酶Q10 含量较正常人低，且心衰程度越严重辅酶Q10含量越低 Folkers K,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.1985;82(3):901-426 IV级患者的辅酶Q10水平显著低于I级患者（P0.01），III级和IV级患者的辅酶Q10的含量显著低于I和II级患者（P0.001）CoQ10是心衰死亡风险的独立预测因子27Sarah L.Molyneux,et al,Journal of the American College of Cardiology 2008;18(52
17、).心衰患者血浆辅酶Q10浓度的受试者工作特征曲线（ROC）（左图）及ROC分界点上下患者的生存率（右图）。一项纳入236例心衰患者的队列研究显示：当CoQ100.73 mol/L时，心衰患者的生存率显著更高（P0.001），全因死亡率显著更低（P=0.007）外源性补充辅酶Q10显著提高动物受损心肌细胞内辅酶Q10含量曲润波,等.中华医学杂志,2012,92(26):1854-1857.28补充CoQ10显著改善人体心肌的ATP生成心肌组织ATP含量（m/g）C2：术前接受CoQ10或安慰剂治疗14天；CC：心脏冷却阶段；CW：心脏复温再灌注阶段；*：与对照组比较，P0.01；#：与C2比较
18、，P0.01*Judy WV,Stogsdill WW,Folkers K.Clin Investig.1993;71(8 Suppl):S155-61.一项针对20例高风险心脏手术患者的随机双盲研究显示：心脏手术时，心肌细胞的ATP含量明显降低，而术前补充CoQ10显著抑制ATP生成的减少29*#Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart failure:a meta-analysis.辅酶Q10补充治疗对心力衰竭的作用：一项Meta分析Fotino AD,Thompson-Paul AM,Bazzano LA.The American J
19、ournal of Clinical Nutrition2013 Feb;97(2):268-75.影响因子：6.669Fotino AD,et al.Am J Clin Nutr.2013 Feb;97(2):268-75.30研究结果：辅酶Q10可有效改善患者NYHA分级 共纳入13项随机对照研究（395例患者）综合分析的NYHA分级净改变为-0.30Fotino AD,et al.Am J Clin Nutr.2013 Feb;97(2):268-75.31Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q
20、10 as adjunctive therapy in heart failure.辅酶Q10用于心力衰竭辅助治疗的安全性和有效性：一项意大利多中心研究Baggio E,Gandini R,Plancher AC,et al.Molecular Aspects of Medicine 1994;15 Suppl:s287-94.影响因子：10.375Baggio E,et al.Mol Aspects Med.1994;15 Suppl:s287-94.32研究结果：辅酶Q10可显著改善患者临床体征及症状 Baggio E,et al.Mol Aspects Med.1994;15 Suppl
21、:s287-94.33First drug to improve heart failure mortality in over a decade:coenzyme Q10 decreases all-cause mortality by half in randomized double blind trial.近10年内首个可改善心衰死亡率的药物：随机双盲试验证实辅酶Q10可减半心血管死亡事件European Heart Journal2013 Aug;34(32):2496-7.影响因子：14.097Q-SYMBIO.Eur Heart J.2013 Aug;34(32):2496-7.
22、34研究结果：辅酶Q10可减半心衰患者的全因死亡率和主要不良心脏事件发生率Q-SYMBIO.Eur Heart J.2013 Aug;34(32):2496-7.35欧洲心脏病学心衰论坛指出欧洲心脏病学心衰论坛指出辅酶辅酶Q10Q10应加入心衰标准治疗应加入心衰标准治疗http:/www.escardio.org/about/press/press-releases/pr-13/Pages/first-drug-in-decade-improves-heart-failure-mortality.aspx36总 结12据临床流行病学研究报道，心衰发病率与死亡率与据临床流行病学研究报道，心衰发病
23、率与死亡率与日俱增，已成为一个亟待解决的全球性问题；能量日俱增，已成为一个亟待解决的全球性问题；能量饥饿假说指出，能量缺乏是导致心肌重构的根本原饥饿假说指出，能量缺乏是导致心肌重构的根本原因，因此能量代谢问题的解决可进一步阻止心肌重因，因此能量代谢问题的解决可进一步阻止心肌重构，这一理论为心衰治疗提供了新的思路。构，这一理论为心衰治疗提供了新的思路。能量代谢的三个重要环节（调节底物利用、刺激氧化能量代谢的三个重要环节（调节底物利用、刺激氧化磷酸化以及磷酸化以及ATPATP转运和利用），是能量代谢治疗的三个转运和利用），是能量代谢治疗的三个关键点。能量代谢疗法是治疗心衰的一种有前景的新关键点。能量代谢疗法是治疗心衰的一种有前景的新方法，目前已经取得部分令人鼓舞的临床效果。方法，目前已经取得部分令人鼓舞的临床效果。237Thank you for your attention!Thank you for your attention!38
