1、新生儿呼吸衰竭新生儿呼吸衰竭的诊治的诊治新生儿呼吸衰竭的定义(assisted ventilation of the neonate,2003)临床表现:三凹征呻吟呼吸频率60中心性发绀难治性呼吸暂停活动减少新生儿呼吸衰竭的定义 实验室 指标:PaCO260mmHgPaO250mmHg或SaO280%FiO2=1.0pH80mmHg，PaCO2 30-35mmHg 纠正酸中毒及碱化血液,将血pH值增高达7.45-7.55 维持体循环压力(维持正常血压),可用的蛋白血浆或输血；使用正性肌力药物 如多巴胺及或多巴酚丁胺扩血管药物的应用 硫酸镁 硝酸甘油 硝普钠 PGE1 NO吸入治疗 磷酸二酯酶抑
2、制剂 其他NO吸入血管舒张HbHbNOMetHb亚硝酸根硝酸根尿液排出（血管内）（肺）NONO吸入治疗吸入治疗为什么为什么NONO是选择性肺血管扩张剂？是选择性肺血管扩张剂？吸入NO治疗低氧性呼吸衰竭的有关问题 一氧化氮吸入是目前唯一的高度选择的肺血管扩张剂 在降低肺动脉压的疗效比较时，它是“金标准”；国内外资料均提示该治疗方法有效 美国FDA 2000年正式批准用于新生儿（34周）；常用于34周的新生儿。在国内NO气源来源还是比较困难；关于关于NONO最佳剂量最佳剂量 过去推荐用20ppm，因为大于20ppm一般不会进一步改善氧合，而NO2和高铁血红蛋白水平将会增加 研究显示用5ppm时，5
3、8%有效；有作者认为2ppm无效。故推荐用5ppm。小剂量有利于撤离NO，减少自由基的暴露（NO为自由基）。什么时候用NO？是否应该更早些 早年的资料多推荐在OI大于25使用NO，但这样如无效再做ECMO的死亡率达40%，目前研究显示在OI40的机会。故有作者推荐在OI=15至20时即用NO。NO停药后的反跳问题机理是内源性的NOS活性降低。避免方法：逐渐将NO降至1ppm，也 有 报 道 可 口 服 西 地 那 非0.3mg/kg或吸入前列环素预防。早产儿应用NO问题 NO吸入在RDS并发肺高压时有效 因吸入NO有一定的抗炎作用（我们也做过有关胎粪肺损伤时NO吸入对中性粒细胞及细胞因子影响的
4、研究），减少炎症因子的产生 已有研究提示早产儿NO吸入者CLD的发生减少。早产儿吸入NO的主要担心是：IVH、过氧化损伤、肺阻力降低时的L-R分流增加（PDA）。我们在应用中也偶见出血情况，故应引起重视。前列腺素与前列环素（prostacyclin,PGI2）PPHN病人在前毛细血管存在前列环素合成酶缺乏 PGI2能增加牵张引起的肺表面活性物质的分泌；在低氧时，PGI2对降低肺血管阻力尤其重要 近年来证实气管内应用PGI2能选择性降低肺血管阻力 PGI2与磷酸二酯酶5抑制剂联合应用有协同作用 应用PGI2使cAMP增加，血管舒张膜磷脂花生四烯酸PGG2PGH2PGI2PLA2环氧化酶PGI2-
5、S内皮细胞内皮细胞PGI2受体ACATPcAMP吸入吸入 PGI2肺泡上皮细胞肺泡上皮细胞cAMP-依赖的蛋白激酶血管平滑肌舒张血管平滑肌舒张PDE3AMP血管平滑肌血管平滑肌PGI2-cAMP 信号转导信号转导-米力农米力农(PDE3-I)cAMP和cGMP是磷酸二酯酶的共同底物，故PGI2与NO同时应用有协同作用。雾化吸入应用PGI2已成功的用于PPHN，因其半衰期短而显示出肺血管的选择性。雾化吸入剂量为：20-28ng/kg/min。5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂与肺动脉高压的治疗cGMP与NO的作用L-L-精氨酸精氨酸L-L-瓜氨酸瓜氨酸O2NO鸟苷酸环化酶GTPGTPcGMPcGM
6、P 血管舒张血管舒张NO吸入GMP磷酸二酯酶各种磷酸二酯酶（PDE）的分布Sildenafil扩张肺血管的临床应用 FDA尚未将Sildenafil作为扩张肺血管的药物治疗新生儿持续肺动脉高压（PPHN）有关Sildenafil治疗肺动脉高压至少有155篇报道,多数为欧洲的报道(新生儿13篇)作用机理:Sildenafil对肺局部血管已作出的调节进行放大而起选择性扩张作用Sildenafil扩张肺血管的存在问题 剂量问题:1mg/kg vs 0.3mg/kg 起效时间50min左右 与吸入NO联合应用问题 体循环影响问题 副作用问题 ROP?2004;88;306-307 Br.J.Ophth
7、almol.三、新生儿低氧性呼吸衰竭与三、新生儿低氧性呼吸衰竭与肺表面活性物质肺表面活性物质关于表面活性物质治疗的扩展应用(Expanded use of surfactant)表面活性物质替代治疗RDS已被公认是有效的，但已知临床上有多种呼吸衰竭的情况可引起表面活性物质的损害，这就为表面活性物质替代提供了依据，对这些非RDS的表面活性物质应用常称为表面活性物质治疗的扩展应用(Expanded use of surfactant replacement therapy)表面活性物质用于PPHN有气无血（死腔）有气无血（死腔）有血无气（分流）有血无气（分流）V/Q=1V/Q=1V/Q=1肺泡萎陷
8、肺泡萎陷反射性血管收缩反射性血管收缩Surf应用应用表面活性物质治疗胎粪吸入性肺炎表面活性物质治疗胎粪吸入性肺炎 胎粪使表面活性物质灭活，降低SP-A，SP-B的产生。胎粪越多，表面活性物质功能越差。胎粪稀释到低至1：6500也会降低表面张力 胎粪在吸入1-2小时肺部即可产生炎症反应，中性粒细胞的进入，产生蛋白酶，进一步灭活表面活性物质。表面活性物质治疗胎粪吸入性肺炎（续）表面活性物质治疗胎粪吸入性肺炎（续）多数病人在应用第二及第三剂表面活性物质后临床才出现显著改善。表面活性物质应用后患儿气胸的发生及体外膜肺（ECMO）应用的机会减少 国内16家儿童医院进行的表面活性物质治疗MAS多中心随机对
9、照临床试验结果见在应用200mg/kg固而苏后有较多的病例6小时及24小时动脉血氧合显著提高，两组通气时间、存活率及并发症无显著差别 表面活性物质治疗胎粪吸入性肺炎（续）表面活性物质治疗胎粪吸入性肺炎（续）对MAS表面活性物质的其他用法：将表面活性物质制成5-6mg/ml悬液，分5次给以气道灌洗，每次1-2ml/kg 将多聚体（polymers）如聚乙二醇（polyethyline glycol）和葡聚糖（dextran）结合到表面活性物质，然后用作气道灌洗治疗 表面活性物质灌洗后给以液体通气治疗 将表面活性物质结合高频通气、抗蛋白酶及抗氧化制剂及与吸入联合应 SurfSurf用于新生儿肺出血
10、用于新生儿肺出血 新生儿肺出血高危因素包括动脉导管的开放、极低体重、低体温等 对表面活性物质应用是否会增加肺出血的机会存在争议 较早的荟萃分析显示，表面活性物质应用后肺出血危险性平均可增加47%，尽管肺出血总的发生率很低（J Pediatrics 1993,123:603)近年来较研究提示表面活性物质应用对治疗肺出血有利。其机理是：血红蛋白和红细胞脂质可抑制天然表面活性物质(Paediatr Respir Rev.2004;5 Suppl A:S289-97)其他新生儿呼吸衰竭与Surf的关系胎龄较大早产儿或足月儿RDS应注意：糖尿病母亲所生婴儿（IDM）（注意：即使只是妊娠期糖尿）羊水较少的
11、新生儿 表面活性物质产生异常(遗传性缺陷)：近足月有呼吸窘迫，对Surf治疗有反应 需反复给药，呼吸窘迫不能完全缓解遗传性 SP-B 缺乏SP-B 缺乏的组织学特征病理发现病理发现 弥漫性肺泡损伤弥漫性肺泡损伤 肺泡萎陷和肺泡萎陷和RDS 肺泡蛋白沉积肺泡蛋白沉积 肺泡巨噬细胞增多肺泡巨噬细胞增多 II型细胞增生型细胞增生 间质增厚间质增厚组织病理学诊断组织病理学诊断肺泡蛋白沉积肺泡蛋白沉积脱皮性间质性肺炎脱皮性间质性肺炎遗传性 SP-B 缺乏其他 SFTPC(SP-C)突变 ABCA3突变ATP-Binding Cassette(ABC)Shulenin,et al NEJM 2004;35
12、0:1296 Shulenin在在337337例严重新生儿呼吸困难中例严重新生儿呼吸困难中,21,21例有不明原因的严重表面活性物质缺乏例有不明原因的严重表面活性物质缺乏,其中其中发现发现1616例有例有ABCA3突变(占占76%)76%)83%有家族性有家族性 板层体缺陷，影响表面活性物质的生成板层体缺陷，影响表面活性物质的生成四、低氧性呼吸衰竭的其他治疗抗氧化剂治疗问题 PPHN时由于ROS和ONOO-的增加而使血管舒张功能障碍 实验研究显示，应用超氧化物清除剂能改善PPHN患儿的舒血管反应。此外，应用SOD能减少肺的过氧化损伤。我们在实验性胎粪肺损伤的研究中也发现了气管内应用rhSOD可
13、抑制胎粪诱导的肺组织IL-1、MIP-1mRNA 及iNOS蛋白表达，减少肺内硝基酪氨酸形成，有一定的抗炎和抗氧化作用。实验用rhSOD的剂量为5mg/kg。机械通气 CPAP 常频通气 高频通气图：极低体重儿HFOV 和SIMV时的撤机成功率(Sherry,N Engl J Med 2002)图：极低体重儿HFOV 和SIMV后成活率(Sherry,N Engl J Med 2002)五、新生儿呼吸治疗时的高碳酸和低碳酸血症高碳酸血症和低碳酸血症 对于新生儿，高碳酸血症尚无一致的标准，目前认为PaCO2在45-55mmHg是安全的 低碳酸血症常指 PaCO225-30mmHg 允许性高碳酸血
14、症是肺保护策略的重要手段 低碳酸血症是降低颅内压、降低低肺动脉压的有效方法允许性高碳酸血症（Permissive Hypercapnia,PHC）的优点 由于降低了潮气量,减少肺牵拉，减少容量损伤，减少了呼吸机应用时间 使氧离曲线右移(Bohr effect)，增加氧下载，使组织供氧增加 由于平均气道压的降低，使心输出量及静脉回流改善PHC的缺点 增加PaCO2使PaO2和SaO2降低，增加PaCO2使Hb摄氧能力降低 PaCO2增高使肺血管阻力增加 使颅内血流（CBF）增加，脑水肿加重，颅内压增加，脑室内出血（IVH）和ROP的机会增加低碳酸血症（Hypocapnia)一般将PaCO2维持在
15、25-30mmHg称为低碳酸血症 临床上常通过机械通气的高通气(Hyperventilation)达到低碳酸血症目的 临床主要用于：降低颅内压 新生儿持续肺动脉高压低碳酸血症的优点 对颅内高压采用该治疗有时起较大的作用(life-saving)能改善脑血流的自动调节功能 能减少生发基质(Germinal Matrix)的出血和出血性梗塞的机会 短期应用于控制患儿在机械通气时对呼吸机的对抗低碳酸血症的潜在危害 脑室周白质软化（PVL）发生率增加 在早产儿，尤其在生后72小时内，低碳酸血症可引起脑萎缩，神经、认知发育异常 脑瘫发生率增加 听力障碍 早产儿慢性肺疾病（CLD）发病增加低PaCO2与P
16、VL发生的关系(Laffey,NEJM,2002)CBF降低，脑血流及供氧减少 长期严重低PaCO2引起脑血管收缩，脑缺血，特别是Watershed部位的缺血可致早产儿脑白质损伤 正常PaCO2的恢复可使脑血管扩张，引起或加重IVHWatershed低碳酸血症与听力和神经发育（Graziani,J Child Neurol 1997)46例患儿曾接受高通气治疗 PaCO2最低为15-19mmHg者,听力异常比正常高6倍 PaCO2最低为生后28d（达36W）CLD激素治疗的背景：传统的方法用激素的目的是对呼吸机依赖2-3周以上者，减少炎症及纤维化，常用地塞米松0.5mg/d 分2次，3天，然后
17、在5-6周内撤完，或在第一周由于需较多的呼吸支持而即开始用，用2-6周。（Manual of Neonatal Care,Boston,1998)关于CLD激素的应用（摘自Cochrane data base,2003)3周后使用：周后使用：未见明显的神经系统副作用未见明显的神经系统副作用 但仅推荐用于有呼吸机撤离困难者但仅推荐用于有呼吸机撤离困难者 7-14天应用天应用（治疗或预防）（治疗或预防）降低新生儿死亡率，减少降低新生儿死亡率，减少CLD，有利早拔管，有利早拔管 但可引起近期的副作用：如高血压、高血糖、但可引起近期的副作用：如高血压、高血糖、GI出血、肥出血、肥厚性心肌病和感染厚性心
18、肌病和感染 早期应用（早期应用（96h）：）：便于拔管、降低便于拔管、降低CLD的危险的危险 近期的副作用：如高血压、高血糖、近期的副作用：如高血压、高血糖、GI出血、肥厚性心肌出血、肥厚性心肌病、生长障碍和感染病、生长障碍和感染 长期副作用：神经系统异常、脑瘫长期副作用：神经系统异常、脑瘫关于CLD激素的应用 吸入治疗并不比全身应用好 美国及加拿大儿科学会目前并不推荐级激素作为呼吸机依赖的标准治疗方法 目前的荟萃分析显示：激素应用可引起脑瘫和神经发育损害，表现为皮层灰质容量的降低。但有研究显示：生后4天起，用激素7天（0.5mg/kg/d3d,0.25mg 3d,0.125 1d)，随访3年并未见神经发育异常。（Pediatrics,2002;109)产后应用激素对学龄期神经系统的影响（台湾，叶纯甫，NEJM，2004，3，1304）（产后应用激素对学龄期神经系统的影响）主要结果：身材小(P=0.03-0.01)头围小(P=0.04)运动技能差(P=0.001)视-运动整合功能差(P=0.02)低IQ 78.2 vs 84.4,P=0.008)Disabilities发生率：(39%vs 22%,P=0.04)谢谢
