1、无菌医疗器械生产企业质量体系无菌医疗器械生产企业质量体系国家食品药品监督管理局培训中心国家食品药品监督管理局培训中心二二八年十一月八年十一月.北京北京一一 产品的质量与质量体系产品的质量与质量体系-控制产品质量的有效措施控制产品质量的有效措施二二 质量体系标准各章节的系统性质量体系标准各章节的系统性-一个案例的分析一个案例的分析三三 过程确认过程确认-无菌医疗器械质量体系的薄弱环节无菌医疗器械质量体系的薄弱环节四四 纠正与预防措施的重要性纠正与预防措施的重要性-质量体系的自我完善机制质量体系的自我完善机制五关于五关于“GMP”GMP”一一 产品的质量与质量体系产品的质量与质量体系-建立有效的质
2、量体系是控制产品质量的有效措施建立有效的质量体系是控制产品质量的有效措施质量管理的发展质量检验全面质量管理质量保证体系用于第三方质量认证的标准：用于第三方质量认证的标准：质量管理要求质量管理要求 GB/T19001(ISO9001)GB/T19001(ISO9001)医疗器械质量管理体系用于法规的要求医疗器械质量管理体系用于法规的要求YY/T0287 YY/T0287（ISO13485ISO13485）建立质量体系的起点：建立质量体系的起点：医疗器械的使用必然带来某种程度的风险。医疗器械的使用必然带来某种程度的风险。制造商应该在医疗器械的整个寿命期内，实制造商应该在医疗器械的整个寿命期内，实施
3、风险管理。（包括风险分析、风险评价、风险施风险管理。（包括风险分析、风险评价、风险控制以及生产和生产后的信息）控制以及生产和生产后的信息）质量管理体系是风险控制重要组成。质量管理体系是风险控制重要组成。生产者应该了解质量的形成过程，有效实施质量生产者应该了解质量的形成过程，有效实施质量控制控制无菌医疗器械的质量要求无菌医疗器械的质量要求生物性能生物性能化学性能化学性能物理性能物理性能硬件控制：（硬件控制：（6.36.3基础设施；基础设施；6.46.4工作环境）工作环境）软件控制：软件控制：(7.1(7.1产品实现的策划；产品实现的策划；7.47.4采购；采购；7.5.1.37.5.1.3生产的
4、控制；生产的控制；7.5.2.27.5.2.2生产过程的确认生产过程的确认)例：一次性使用输液器（例：一次性使用输液器（GB8368-2005)物理要求（使用性能）：物理要求（使用性能）：微粒污染、组件之间的连接、输液流速等微粒污染、组件之间的连接、输液流速等化学要求：化学要求：还原物质、金属离子、酸碱度滴定、蒸发残还原物质、金属离子、酸碱度滴定、蒸发残渣等渣等生物要求：生物要求：灭菌、热源、溶血等灭菌、热源、溶血等按产品的要求建立质量体系：按产品的要求建立质量体系：质量管理要求是对产品要求的补充。质量管理要求是对产品要求的补充。（ISO9001引言引言0.1）启示：启示：认识质量体系与产品质
5、量的关系，避免质量认识质量体系与产品质量的关系，避免质量认证的形式化。认证的形式化。二二 质量体系标准各章节的系统性质量体系标准各章节的系统性-一个案例的分析一个案例的分析质量体系之七个子系统质量体系之七个子系统设计控制设计控制（7.3）物料控制物料控制（7.4）文件、与记录文件、与记录变更控制变更控制（4.0）设施与设备控制设施与设备控制（6.3生产与过程控制生产与过程控制（7.5）纠正与预防纠正与预防措施控制措施控制（8.0）管理控制管理控制（5.0）产品要求的变化，质量体系随之需要做的修产品要求的变化，质量体系随之需要做的修改，例如：改，例如：一次性使用麻醉包标准的技术要求修改：一次性使
6、用麻醉包标准的技术要求修改：麻醉导管的显影（麻醉导管的显影（6.3.2）；）；导管流量（导管流量（6.3.5）；）；导管强度（导管强度（6.3.6）；）；标准修改标准修改显影6.3.2流量6.3.5断裂力6.3.6检测方法检测方法检验规则检验规则连接牢固6.3.9密封性6.3.10包装包装技术要求技术要求设计控制7.3采购控制7.4产品实现7.1文件控制4.2测量8.2.4产品实现7.1设计控制7.3产品实现7.1测量8.2.4采购控制7.4一次性使用输液器一次性使用输液器GB8368GB83686.86.8流速为流速为条件下，滴管滴出条件下，滴管滴出2020滴蒸馏水滴蒸馏水应为（应为（1 1
7、0.10.1）mLmL1.0mL1.1mL0.9mL产品的缺陷：产品的缺陷：管径、管壁的尺寸不能使滴重达到产品的要求。管径、管壁的尺寸不能使滴重达到产品的要求。质量体系的缺陷：质量体系的缺陷：(一一)、8.2.48.2.4产品的监视和测量产品的监视和测量组织应对产品的特性进行监视和测量，以验组织应对产品的特性进行监视和测量，以验证产品要求已得到满足。这种监视和测量应依据证产品要求已得到满足。这种监视和测量应依据所策划的安排和形成文件的程序，在产品的实现所策划的安排和形成文件的程序，在产品的实现过程的适当阶段进行。过程的适当阶段进行。只有在策划的安排已圆满完成时，才能放行只有在策划的安排已圆满完
8、成时，才能放行产品和交付服务。产品和交付服务。(二二)、8.4数据分析数据分析组织应建立形成文件的程序，确定、收集和组织应建立形成文件的程序，确定、收集和分析适当的数据，以证实质量体系的适宜性和有分析适当的数据，以证实质量体系的适宜性和有效性，。效性，。数据分析应提供一些有关方面的信息：数据分析应提供一些有关方面的信息：过程和产品特性及趋势，包括采取预防措施过程和产品特性及趋势，包括采取预防措施的机会；的机会；(三三)、7.3.77.3.7设计和开发更改的控制设计和开发更改的控制。适当时，应对设计和开发的更改进。适当时，应对设计和开发的更改进行评审、验证和确认，。行评审、验证和确认，。启示：启
9、示：每一个产品质量事件的背后都存在质量体系每一个产品质量事件的背后都存在质量体系的缺陷；的缺陷；质量体系与产品质量紧密相关；质量体系与产品质量紧密相关；质量体系的各个过程的要求有内在的联系。质量体系的各个过程的要求有内在的联系。三三 过程确认过程确认-无菌医疗器械质量体系的薄弱环节无菌医疗器械质量体系的薄弱环节ISO9000-2000 3.8.5 ISO9000-2000 3.8.5 验证验证verificationverification通过提供客观证据通过提供客观证据对规定要求对规定要求已得到满足的认定已得到满足的认定注注1:”1:”已验证已验证”一词用于表示相应的状态一词用于表示相应的状
10、态.注注2:2:认定可包括下述活动认定可包括下述活动,如如:-变换方法进行计算变换方法进行计算;-将新设计规范与已证实的类似设计规范进行比较将新设计规范与已证实的类似设计规范进行比较;-进行试验和演示进行试验和演示;-文件发布前的评审文件发布前的评审.ISO9000-2000 3.8.6 ISO9000-2000 3.8.6 确认确认validationvalidation通过提供客观证据对通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求特定的预期用途或应用要求已已得到满足的认定得到满足的认定.注注1:“1:“已确认已确认”表示相应的状态表示相应的状态.注注2:2:确认所使用的条件可以是实际的或是模
11、拟的确认所使用的条件可以是实际的或是模拟的.案例：案例：洁净厂房的洁净度是否达到十万级洁净厂房的洁净度是否达到十万级,是需要验是需要验证的证的,可以用测试的方法来验证可以用测试的方法来验证.但洁净度十万级但洁净度十万级的环境是否能满足生产的需要的环境是否能满足生产的需要,是要通过对生产过是要通过对生产过程进行确认的程进行确认的.案例：案例：厂房熏蒸是个过程厂房熏蒸是个过程,应该用多少时间应该用多少时间,用多少用多少剂量可以达到预期目的剂量可以达到预期目的,对这过程需要确认对这过程需要确认,而每而每次的熏蒸应该验证是否是用了这些时间和剂量次的熏蒸应该验证是否是用了这些时间和剂量.案例：案例：产品
12、设计后产品设计后,各技术指标是否达到各技术指标是否达到(标准的标准的)要要求求,要进行设计验证要进行设计验证,一般用检测的方法验证一般用检测的方法验证,如心如心电监护仪的电监护仪的”频率响应频率响应”,超声诊断仪的超声诊断仪的”分辨分辨率率”,输液器的输液器的”连接牢固度连接牢固度”等等。等等。但但“频率响应频率响应”能否满足临床监护的需要、能否满足临床监护的需要、“分辨率分辨率”能否满足临床诊断的需要、能否满足临床诊断的需要、“连接牢连接牢固度固度”能否满足临床使用的需要，是需要通过设能否满足临床使用的需要，是需要通过设计的确认来证实计的确认来证实,一般要通过临床的评估来确认。一般要通过临床
13、的评估来确认。长期混淆的原因长期混淆的原因在我们医药行业内在我们医药行业内,引入国外的引入国外的GMPGMP管理经验管理经验,但在翻译时但在翻译时,并没有仔细推敲并没有仔细推敲,所以把所以把validation validation 翻译成了翻译成了”验证验证”。包括许多资料也是这样翻译。包括许多资料也是这样翻译的的,如如Validation of Aseptic Pharmaceutical Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes Processes 翻译为翻译为”无菌制药工艺的验证无菌制药工艺的验证”(美美 弗里德里克弗里德里克.卡利登
14、编卡利登编 上海医药行业协会译上海医药行业协会译)。这样长期以来对这二个不同的定义混淆在一这样长期以来对这二个不同的定义混淆在一起起,在执行在执行GMPGMP中也有模糊的理解。中也有模糊的理解。ISO9000ISO9000对这二个概念进行了不同的定义。对这二个概念进行了不同的定义。GB/T19000GB/T19000很准确地翻译成我们现在所用的验很准确地翻译成我们现在所用的验证和确认证和确认,包括包括YY/T0287 YY/T0287 所用到的这二个定义。所用到的这二个定义。如如“设计的验证设计的验证”和和“设计的确认设计的确认”。如如”当生产和服务提供过程的输出不能有后当生产和服务提供过程的
15、输出不能有后续的监视和测量加以验证时续的监视和测量加以验证时,组织应对任何这样的组织应对任何这样的过程实施确认过程实施确认”。不是咬文嚼字：不是咬文嚼字：如果应该确认的过程用验证所替代，质量保如果应该确认的过程用验证所替代，质量保证的水平大为降低。证的水平大为降低。制水制水(工艺用水工艺用水)是个特殊过程是个特殊过程,这过程的结果这过程的结果是水达到预期的要求是水达到预期的要求(如纯水如纯水/注射用水注射用水),),是否能是否能够达到要求够达到要求,可以用检测的方法来验证可以用检测的方法来验证,但生产中但生产中用检测的方法是不可能的用检测的方法是不可能的,如某个技术要求的检测如某个技术要求的检
16、测(试验试验)需要较长的周期需要较长的周期(无菌检测需要无菌检测需要1414天天),),所以所以这样的制水过程是个特殊的过程这样的制水过程是个特殊的过程,需要对这过程进需要对这过程进行确认。行确认。应该通过客观证据证明这个制水过程能够在应该通过客观证据证明这个制水过程能够在相当长的时间持续地制备出符合要求的工艺用水相当长的时间持续地制备出符合要求的工艺用水,这确认过程包括了设备的安装验证这确认过程包括了设备的安装验证(IQ)(IQ)、制水系、制水系统的运行验证统的运行验证(OQ)(OQ)和制水结果的性能验证和制水结果的性能验证(PQ)(PQ)QualificationQualification
17、直译是直译是“资格资格”,这里译为验证更这里译为验证更准确准确,其中的其中的”PQ”PQ”是可以用检验的方法来验证是可以用检验的方法来验证的。这样经过确认的。这样经过确认,这系统运行的结果认为是能够这系统运行的结果认为是能够满足要求的不需要再经过检验而投入生产。满足要求的不需要再经过检验而投入生产。验证取代了确认验证取代了确认,往往只检验了某次制水过程往往只检验了某次制水过程的结果，不能保证长期和持续制水的结果符合要的结果，不能保证长期和持续制水的结果符合要求。求。无菌医疗器械包装的确认；无菌医疗器械包装的确认；灭菌过程等等。灭菌过程等等。四四 纠正与预防措施的重要性纠正与预防措施的重要性-质
18、量体系的自我完善机制质量体系的自我完善机制医疗器械产品的生产过程中、产品上医疗器械产品的生产过程中、产品上市后的使用中和质量体系的运行中会因市后的使用中和质量体系的运行中会因为各种原因产生一些产品的缺陷和体系为各种原因产生一些产品的缺陷和体系运行的缺陷，这些缺陷会导致影响产品运行的缺陷，这些缺陷会导致影响产品在临床使用的安全和有效性能，对于一在临床使用的安全和有效性能，对于一个正常的生产企业来说，也许这些产品个正常的生产企业来说，也许这些产品缺陷或体系运行的缺陷的发生概率很低，缺陷或体系运行的缺陷的发生概率很低，但对于提高产品的质量和提高体系的管但对于提高产品的质量和提高体系的管理质量是很重要
19、的。理质量是很重要的。审核纠正和预防措施系统的目的是证实生产审核纠正和预防措施系统的目的是证实生产企业质量体系中的各过程信息（包括产品销售到企业质量体系中的各过程信息（包括产品销售到市场后或在使用后的信息）已被收集和分析，以市场后或在使用后的信息）已被收集和分析，以鉴别已发生的和潜在的产品和质量问题，并且对鉴别已发生的和潜在的产品和质量问题，并且对这些已开展了调查和分析，采取了合适的和有效这些已开展了调查和分析，采取了合适的和有效的纠正与预防措施。的纠正与预防措施。“亡羊补牢亡羊补牢”和和“未雨绸缪未雨绸缪”很多的企业对这一系统的认识很浮浅，不少很多的企业对这一系统的认识很浮浅，不少的企业只编
20、写了文件，或象征性地用一、二个纠的企业只编写了文件，或象征性地用一、二个纠正措施来表明开展了活动，这样简单的活动往往正措施来表明开展了活动，这样简单的活动往往对自我完善机制来说是无效的。对自我完善机制来说是无效的。五、关于医疗器械五、关于医疗器械“GMP”GMP”GMPGMP是行政强制的要求，是医疗器械产品符是行政强制的要求，是医疗器械产品符合性评价的一个组成部分合性评价的一个组成部分与与ISO13485ISO13485比较：比较：一、法规的强制要求；一、法规的强制要求；二、基本等效二、基本等效ISO13485ISO13485；三、检查方法更注重有效性。三、检查方法更注重有效性。与与一次性使用
21、无菌医疗器械生产实施细则一次性使用无菌医疗器械生产实施细则的区的区别：别：一、适用的范围；一、适用的范围；二、更接近二、更接近ISO13485ISO13485；三、强调原则、不限制方法。避免教条。三、强调原则、不限制方法。避免教条。“规范规范”的文件框架的文件框架医疗器械生产医疗器械生产质量管理规范质量管理规范(总则总则)无菌医疗器械实施细则无菌医疗器械实施细则无菌医疗器械检查指南无菌医疗器械检查指南植入性医疗器械实施细则植入性医疗器械实施细则植入性医疗器械检查指南植入性医疗器械检查指南有源医疗器械实施细则有源医疗器械实施细则有源医疗器械检查指南有源医疗器械检查指南无源医疗器械实施细则无源医疗
22、器械实施细则无源医疗器械检查指南无源医疗器械检查指南一般医疗器械实施细则一般医疗器械实施细则一般医疗器械检查指南一般医疗器械检查指南医疗器械生产质量管理规范检查管理办法医疗器械生产质量管理规范检查管理办法“规范规范”(总则总则):):参照参照ISO13485,ISO13485,包括了四大过程包括了四大过程,在文本结构和语言表在文本结构和语言表述上有所区别述上有所区别,更考虑到我国的法规更考虑到我国的法规.医疗器械的通用要求医疗器械的通用要求,将无菌医疗器械等专用要求在将无菌医疗器械等专用要求在实施细则中做要求实施细则中做要求.第一章第一章 总则总则第二章第二章 管理职责管理职责第三章第三章 资
23、源管理资源管理第四章第四章 文件和记录文件和记录第五章第五章 设计和开发设计和开发第六章第六章 采购采购第七章第七章 生产管理生产管理第八章第八章 监视和测量监视和测量第九章第九章 销售和服务销售和服务第十章第十章 不合格品控制不合格品控制第十一章第十一章 顾客投诉和不良事件监测顾客投诉和不良事件监测第十二章第十二章 分析和改进分析和改进第十三章第十三章 附则附则根据不同产品制订根据不同产品制订“实施细则实施细则”目前已制订目前已制订“无菌医疗器械实施细则无菌医疗器械实施细则”和和“植植入性医疗器械实施细则入性医疗器械实施细则”，并制订了相应的，并制订了相应的“检检查指南查指南”无菌医疗器械检
24、查项目共无菌医疗器械检查项目共253253项，其中项，其中重点检查项目（条款前加重点检查项目（条款前加“*”）3232项，一般项，一般检查项目检查项目221221项。项。进程进程20042004年启动年启动“医疗器械生产质量管理规范医疗器械生产质量管理规范”的起草工作；的起草工作；20062006年完成年完成“总则总则”和二个和二个“细则细则”和配套的和配套的“检查指南检查指南”20062006年底年底,公布公布医疗器械生产企业质量管理规范医疗器械生产企业质量管理规范和实施细和实施细则则,检查指南的试点稿检查指南的试点稿确定了试点企业的名单确定了试点企业的名单开展了试点企业的培训和检查人员的培
25、训开展了试点企业的培训和检查人员的培训20072007年开始试点检查：年开始试点检查：1010个检查组、个检查组、8 8个省市辖区内的个省市辖区内的5151（4545）家企业家企业20082008年报批稿年报批稿培训（审核员）教材培训（审核员）教材医疗器械生产质量管理规范检查管理办法医疗器械生产质量管理规范检查管理办法（试点修改稿）（试点修改稿）第一章总则（第一章总则（14条）条）第二章申请和资料审查（第二章申请和资料审查（58条）条）第三章现场检查（第三章现场检查（919条）条）第四章检查报告（第四章检查报告（2024条）条）第五章监督检查（第五章监督检查（2529条）条）第六章检查员管理（
26、第六章检查员管理（3035条）条）第七章附则（第七章附则（3638条）条）附表：附表：第四条第四条医疗器械生产企业申请产品首次注册医疗器械生产企业申请产品首次注册和重新注册时，应当申请医疗器械和重新注册时，应当申请医疗器械GMP检检查。医疗器械生产企业申领、换发查。医疗器械生产企业申领、换发医疗医疗器械生产企业许可证器械生产企业许可证，或者变更其生产，或者变更其生产企业许可证生产地址、生产范围时，食品企业许可证生产地址、生产范围时，食品药品监督管理部门可以根据生产企业的申药品监督管理部门可以根据生产企业的申请按照本办法进行现场检查。请按照本办法进行现场检查。对对GMPGMP的认识：的认识：名称问题并不重要名称问题并不重要注意实质，提高质量体系管理的有效性注意实质，提高质量体系管理的有效性门槛门槛?台阶台阶?不满足获得证书不满足获得证书-是否发是否发“证书证书”？企业是产品质量的第一负责人企业是产品质量的第一负责人谢谢
