1、炎性肌病的诊疗进展炎性肌病的诊疗进展 历史回顾n18861886年德国医生年德国医生 Wagner Wagner 报道并命名了多肌炎报道并命名了多肌炎(polymyositispolymyositis,PM),PM)n18911891年德国医生年德国医生UnverrichtUnverricht报道皮肌炎报道皮肌炎(dermatomysitisdermatomysitis,DM)DM)n19351935年把年把DMDM和和PMPM联系在一起。联系在一起。流行病学研究流行病学研究1.1.PM/DMPM/DM发病率为发病率为0.58.4/100.58.4/10万，成人男女发病率比为万，成人男女发病率
2、比为1 1：2.52.52.2.发病高峰分布在发病高峰分布在10151015岁和岁和45604560岁两个时期岁两个时期3.3.伴发恶性肿瘤者的平均年龄约为伴发恶性肿瘤者的平均年龄约为6060岁岁4.4.合并其他结缔组织病者平均年龄为合并其他结缔组织病者平均年龄为3535岁岁5.5.儿童期发病以儿童期发病以DMDM为主，男女比例接近为主，男女比例接近。病因和发病机制病因和发病机制n环境因素：病毒感染可能是环境因素：病毒感染可能是PM/DMPM/DM的发病的诱因的发病的诱因n遗传学易感因素：同卵双生子共患率、一级亲属的遗传学易感因素：同卵双生子共患率、一级亲属的患病率较高。患病率较高。MHC-B
3、8/DR3MHC-B8/DR3相关相关n由免疫介导的，以横纹肌为主要的靶组织，可以多由免疫介导的，以横纹肌为主要的靶组织，可以多系统受累的自身免疫性弥漫性结缔组织病。系统受累的自身免疫性弥漫性结缔组织病。特发性炎性肌病特发性炎性肌病其他类型炎性肌病多发性肌炎多发性肌炎肌炎伴嗜酸细胞增多症皮肌炎皮肌炎 典型皮肌炎 无肌病性皮肌炎 无皮炎的皮肌炎骨化性肌炎局限性肌炎巨细胞肌炎感染引起的肌病儿童皮肌炎或多发性肌炎药物和毒素引起的肌病肌炎伴发结缔组织病肌炎合并恶性肿瘤包涵体肌炎临床分类PM/DMPM/DM发病机制不同发病机制不同 PM PM DM DM外周血外周血活化活化T T细胞明显增多细胞明显增多
4、,但功能下降但功能下降活化活化B B细胞明显增多细胞明显增多肌细胞和肌内膜肌细胞和肌内膜大量大量CD8+TCD8+T细胞细胞CD8+TCD8+T细胞少细胞少肌束膜和血管周围区肌束膜和血管周围区B B细胞少细胞少大量大量B B细胞细胞,CD4+T,CD4+T细细胞，血管壁膜攻击复胞，血管壁膜攻击复合物合物(MAC)(MAC)沉积沉积肌细胞表面肌细胞表面抗原类型抗原类型MHC-MHC-MHC-MHC-免疫异常免疫异常细胞免疫为主细胞免疫为主体液免疫为主体液免疫为主损伤组织损伤组织肌纤维肌纤维小血管损伤在先小血管损伤在先,继发肌肉损伤继发肌肉损伤血管和肌束膜周围以血管和肌束膜周围以B B细胞和细胞和
5、CD4CD4+T T浸润为主浸润为主肌内膜以肌内膜以CD8CD8+T T浸润为主浸润为主肌组织病理肌组织病理nPMPM病理特征病理特征 多为肌纤维大小不一、变性、坏死、再生及炎细胞浸润 免疫组化：MHC-类分子上调；CD8+TCD8+T淋巴细胞淋巴细胞浸润成灶性分布在肌纤维周围及肌纤维内；nDMDM病理特征病理特征 皮肤可出现液化和空泡变性；肌肉束间隔及血管周围炎：肌肉束间隔及血管周围炎：以B B细胞及细胞及CD4+TCD4+T淋巴细胞淋巴细胞浸润为主；毛细血管床减少：毛细血管床减少：纤维蛋白血栓和毛细血管闭塞密度减低、剩余的扩张；束周萎缩是特征；束周萎缩是特征；PM/DM病理 D MMACM
6、AC在血管壁沉积及对血管内皮细胞直接损伤在血管壁沉积及对血管内皮细胞直接损伤,有有CD4+TCD4+T和和B B细胞参与，肌肉损伤细胞参与，肌肉损伤前，小血管即出现内皮细胞肿胀，坏死，栓塞，管腔堵塞前，小血管即出现内皮细胞肿胀，坏死，栓塞，管腔堵塞 DM DM血管周围炎血管周围炎肌束周围血管壁上有肌束周围血管壁上有膜攻击复合物膜攻击复合物(C5b-9)(C5b-9)DM病理特点病理特点-束周萎缩束周萎缩DM正常正常DM病理特点病理特点-毛细血管床减少毛细血管床减少正常肌肉正常肌肉 P M CD8+TCD8+T细胞识别肌细胞表面细胞识别肌细胞表面MHC-,MHC-,分泌穿孔素和颗粒酶，损伤肌细胞
7、分泌穿孔素和颗粒酶，损伤肌细胞 PM所形成MHC-/CD8复合物多肌炎病理特点多肌炎病理特点慢性炎细胞浸润，伴肌纤维坏死及再生慢性炎细胞浸润，伴肌纤维坏死及再生无肌病性皮肌炎(ADM)n具有皮肌炎特征性皮损具有皮肌炎特征性皮损,即即GottronGottron征和眶周紫红色皮损征和眶周紫红色皮损(向阳性皮疹向阳性皮疹)n皮肤活检皮肤活检HEHE染色符合皮肌炎的病理改变染色符合皮肌炎的病理改变n皮损出现至少皮损出现至少2 2年年,无肌肉肌无力、肌痛和吞咽困难症状无肌肉肌无力、肌痛和吞咽困难症状n肌酸磷酸激酶和醛缩酶至少肌酸磷酸激酶和醛缩酶至少2 2年无异常年无异常已被广泛认可已被广泛认可;临床上
8、不少见临床上不少见易并发易并发ILDILD和内脏肿瘤和内脏肿瘤-Euwer等(1991年)无皮炎的皮肌炎 DM/PMDM/PM的临床表现的临床表现肌肉病变肌肉病变n对称性四肢近端肌肉，肌无力以近端明显。颈屈肌，脊旁肌，咽部肌，呼吸肌等亦可受累。晚期可出现肌萎缩n面肌与眼外肌受累极少见n50%患者肌肉有压痛n罕见暴发型表现为横纹肌溶解，肌红蛋白尿，肾功能衰竭n包涵体肌炎以远端肌为主。呼吸系统呼吸系统n胸膜炎及胸水胸膜炎及胸水罕见罕见n呼吸肌受累呼吸肌受累呼吸困难、吸入肺炎呼吸困难、吸入肺炎n肺泡炎和肺间质病变肺泡炎和肺间质病变 1 1）进行性弥漫性肺泡炎：）进行性弥漫性肺泡炎：严重，干咳，进行性
9、呼吸困难，抗严重，干咳，进行性呼吸困难，抗tRNAtRNA合成酶抗体，导致合成酶抗体，导致ARDSARDS 2 2）慢性肺间质病变：）慢性肺间质病变：干咳，干咳，X X线显示毛玻璃状、颗粒状、结节线显示毛玻璃状、颗粒状、结节状和网格状改变，肺功能示限制性通气障碍状和网格状改变，肺功能示限制性通气障碍 DM典型皮疹典型皮疹 Gottron皮疹；向阳皮疹；皮疹；向阳皮疹；V区皮疹；披肩征区皮疹；披肩征DM：技工手，技工手，钙质钙质沉着，沉着，皮皮肤异肤异色症色症 DM/PM辅助检查辅助检查肌酶谱肌酶谱n95%-99%患者有肌肉来源的酶活性nCK、AST、ALT、LDH、醛缩酶（ALD）n肌酶改变与
10、肌无力、肌电图和肌活检异常基本平行n肌酶升高在先，肌力改变常滞后3-10周;n肌力恢复正常时CK仍高:可能与细胞膜“漏”有关n少数患者活动期肌酶(特别是CK)可正常,DM比PM更常见肌电图肌电图EMGEMG）n敏感性高但特异性差n示肌源性损害典型表现为低波幅，短程多棘波可有插入性激惹增强，出现正棘波，自发性纤颤波；以及自发性、杂乱、高频放电10%15%患者EMG无明显异常晚期可出现神经源性损害，呈神经源性和肌源性的混合相肌炎特异性抗体（肌炎特异性抗体（MSAs)抗抗Mi-2抗体抗体：抗原220240kDa核蛋白复合物,阳性率520%,多见于典型DM(特异抗体),提示病情轻,不易合并肿瘤,多有“
11、V”形区和甲周红斑,对激素反应好,5年存活率90%。抗抗155/140155/140和抗和抗CADM-140-140：为DM特异性抗体，前者与恶性肿瘤有关，后者与临床无肌病性皮肌炎和快速发展的间质性肺炎相关Arch Dermatol.2011 Apr;147(4):391-8.肌炎特异性抗体（肌炎特异性抗体（MSAs)抗信号识别颗粒抗信号识别颗粒(SRP)抗体抗体：阳性率18岁发作,非特异性肌炎及DM可在儿童期发作B.亚急性或隐匿性发作C.肌无力:对称性近端远端,颈屈肌力颈伸肌肌力D.DM典型的皮疹:眶周水肿性紫色皮疹;Gottron疹,颈部V型疹,披肩症排除标准:A.IBM的临床表现:非对称
12、性肌无力，腕/手屈肌与三角肌同样无力 或更差，伸膝和/或踝背屈与屈髋同样无力或更差B.眼肌无力,特发性发音困难,颈伸肌力颈屈肌力C.药物中毒性肌病,内分泌疾病(甲亢,甲旁亢,低甲),淀粉样变,家族性肌营养不良病或近端运动神经病国际肌病协作组国际肌病协作组(ENMC)建议建议IIMIIM分类诊断标准分类诊断标准(2004)2.2.血清血清CKCK水平升高水平升高3.3.其他实验室标准其他实验室标准 A.A.肌电图检查肌电图检查：包含标准：包含标准：(I)纤颤电位的插入性和自发性活动增加,正相波或复合的重复放电(II)形态测定分析显示存在短时限,小幅多相性运动单位动作电位(MUAPs)排除标准排除
13、标准(I)肌强直性放电提示近端肌强直性营养不良或其他传导通道性病变(II)形态分析显示为长时限，大幅多相性MUAPs(III)用力收缩所募集的MUAP类型减少 B.MRI:STIR B.MRI:STIR显示肌组织内弥漫或片状信号增强显示肌组织内弥漫或片状信号增强(水肿水肿)C.C.肌炎特异性抗体肌炎特异性抗体.国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)D.D.肌活检标准肌活检标准a.炎性细胞(T细胞)包绕和浸润至非坏死肌内膜b.CD8+T细胞包绕非坏死肌内膜但浸润至非坏死肌内膜不确定,或明显的MHC-I分子表达c.c.束周萎缩d.d.小血管MAC沉积,或毛细血管密度降低,或E
14、M见内皮细胞中有管状包涵体,或束周纤维MHC-I表达e.血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润f.肌内膜散在的CD8+T浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定g.大量的肌纤维坏死为突出表现,肌束膜浸润不明显.h.h.MAC沉积于小血管或EM见烟斗柄状毛细管,内皮细胞中管状包涵体不确定i i.可能IBM表现:镶边空泡,碎片性红纤维,细胞色素过氧化物酶染色阴性j.MAC沉积于非坏死肌纤维内膜;免疫病理有关的肌营养不良 多发性肌炎国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断标准诊断标准(PM)(PM)确诊确诊PM:PM:1.符合所有临床标准，除外皮疹2.血清CK升高3.肌活检包括a,除外c
15、,d,h,i拟诊拟诊PM PM（probable PMprobable PM）:1.符合所有临床标准，除外皮疹2.血清CK升高3.其他实验室标准中的1/3条4.肌活检标准包括b,除外c,d,h,i国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断标准诊断标准(DM)(DM)确诊确诊DM:DM:1符合所有临床标准2肌活检包括c c（束周萎缩）拟诊拟诊DM(probableDM(probable DM):DM):1.符合所有临床标准2.肌活检标准包括d或e，或CK升高，或其他实验室指标的1/3条国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断标准（诊断标准（ADMAD
16、M）:1DM典型的皮疹:眶周皮疹或水肿,Gottron征,V型征,披肩征 2皮肤活检证明毛细血管密度降低,沿真皮-表皮交界处MAC沉积,MAC周伴大量角化细胞3没有客观的肌无力4CK正常5EMG正常6如果做肌活检，无典型的DM表现国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)可疑无皮炎性皮肌炎可疑无皮炎性皮肌炎(possible DM sine dermatitis):1.符合所有临床标准，除外皮疹2.血清CK升高3.其他实验室指标的1/3条4.肌活检标准中符合c c 或 d国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)非特异性肌炎非特异性肌炎:1.符合所有临床标准
17、，除外皮疹2.血清CK升高3.其他实验室指标的1/3条4.肌活检包括e或f,并除外所有其他表现(血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润;肌内膜散在的CD8+T浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定)免疫介导的坏死性肌病免疫介导的坏死性肌病:1.符合所有临床标准，除外皮疹2.血清CK升高3.其他实验室指标的1/3条4.肌活检标准包括g,除外所有其他表现 (大量的肌纤维坏死为突出表现,肌束膜浸润不明显.)PM/DMPM/DM的鉴别诊断的鉴别诊断n包涵体肌炎（inclusion body myositis,IBM）中年以上，男性多见。起病隐袭，进展缓慢肌无力表现可累及近端和远端肌肉，可呈不对称性，无肌痛CK正
18、常或呈低水平升高少见肺脏、关节累及，ANA偶可阳性，无MSA出现EMG表现为肌源性损害或合并神经源性损害病理：电镜下可见直径1025nm的丝状包涵体对激素及免疫抑制治疗低反应性治疗抵抗的肌炎应进一步除外IBMn病毒引起的肌炎多为较轻、自限性且可完全恢复。流感、乙肝、柯萨奇、风疹病毒等。肌无力鉴别n非对称性:废用性萎缩,重症肌无力,局灶性神经疾病(脑血管病,脊索和脊索根疾病,脱髓鞘病变,压迫性神经炎,单神经病/多发性单神经炎)n对称性受累 特异性分布特异性分布:遗传性神经病,重症肌无力 近端近端:炎性肌病,代谢性肌病,内分泌性肌病,皮质类固醇性肌病,线粒体肌病,药物性肌病,HIV相关性肌病,Du
19、chenne肌萎缩,重症肌无力 远端远端:外周多神经病,运动神经元疾病,重症肌无力 鉴别诊断-肌营养不良症nX连锁隐性遗传病，抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变引起，表现为缓慢进行的对称性骨骼肌无力和萎缩n无肌压痛,早期腓肠肌及臀大肌假性肥大,之后进行性肌萎缩和无力nMRI:T1WI 及T2WI 上均为高信号DM/PM为T2WI 和压脂T2WI 呈高信号)鉴别诊断-甲状腺功能低下1.甲状腺功能低下：2.引起CK升高的常见原因之一3.临床表现及肌肉病理(HE染色)与PM相似4.也可仅有CK升高而无肌无力表现 鉴别诊断-无症状性CK升高n第一位第一位:糖原累积病糖原累积病n第二位第二位:
20、无症状或临床前期肌营养不良无症状或临床前期肌营养不良Neurology,2006,66:1585-87可以引起肌病症状的药物可以引起肌病症状的药物酒精拉贝洛尔氟伐他汀环孢素环孢素阿司匹林阿司匹林肼苯哒嗪普伐他汀长春新碱青霉素依那普利洛伐他汀苯妥英钠匹氨西林氟卡胺氯喹氯喹丙戊酸萘啶酸乙胺碘呋酮羟基氯喹羟基氯喹左旋多巴依米丁苯扎贝特青霉胺青霉胺色胺酸利福平氯贝特金盐可卡因酮康唑非诺贝特糖皮质激素糖皮质激素-氨基己酸氨基己酸磺胺依托贝特达那唑海洛因甲氰米胍吉非贝齐甘草烟酸雷尼替丁辛伐他汀秋水仙碱秋水仙碱肉毒碱治治 疗疗n一般性治疗n首选糖皮质激素治疗泼尼松12mg/（kg.d）；严重者MP 200m
21、g以上；病情（肌力和）控制后逐渐减量，注意个体化。用药到病情最大程度改善约需16个月，一般为23个月减至pred 0.lmg/（kg.d）后仍需维持数月或数年，疗程一般不应少于2年。激素可引起肌病（CK不高），应与肌炎复发鉴别 治治 疗疗n免疫抑制剂 甲氨蝶呤（MTX 10-15mg/w）和硫唑嘌呤（AZA，2mg/（kg.d）均须定期观察血象和肝功能情况n PM/DM中的激素抵抗和难治性PM/DM 联合使用免疫抑制剂强化治疗：激素+MTX/AZA+CsA/CTXn大剂量静脉丙球冲击（IVIg）IVIg对改善重症DM/PM的呼吸肌、吞咽肌受累有效n其他药物 氯喹(250500mg/d)对DM皮
22、损有一定疗效。蛋白同化激素能促进肌肉蛋白合成，减少尿肌酸的排泄治疗反应（改善或治疗抵抗）激素治疗失败的可能原因1.病程过长2.老年患者3.重要脏器受累，如间质性肺疾病，心脏受累4.合并恶性肿瘤5.肌炎特异性自身抗体阳性，如抗合成酶抗体阳性，抗SRP抗体阳性6.20-30%PM/DM患者对单一激素治疗12周肌力无改善应认为对激素无反应，应加用免疫抑制剂。激素治疗反应不佳的可能原因n诊断是否正确？激素初始剂量是否充分？是否有激素性肌病？n是否包涵体肌炎？n是否合并肿瘤？nDM易合并肿瘤,也仅累及近端肌,特点为：极度肌无力:休息时明显,开始活动时稍恢复,继续活动又下降肌肉易疲劳性影像学和血清学阳性陈
23、晔,王国春.中华风湿病学杂志,2008,12:493-495；Chiony H,et al.Ann Rheum Dis,2007,10:1345;Laurence,et al.Medicine,2009,88:91-97合并肿瘤的危险因素n危险性因素CD125/CA199均阳性抗140kd/155kd阳性发病年龄大,坏死性皮疹,甲周红斑,淋巴细胞计数高及C4低n保护性因素肌炎特异性抗体阳性伴发ILD缓慢进展型激素性肌病特点1.轻度慢性非均匀性近端肌(主要为下肢)无力,常伴激素其他副作用2.肌痛:仅占1/31/23.CK:常正常或轻微升高,尿肌酸增高 4.EMG:可呈肌源性病变(少有纤颤波和正锐
24、波,但有小碎波)5.病理:II型纤维萎缩和肌细胞坏死伴脂肪沉积I I型肌纤维型肌纤维:慢收缩肌纤维慢收缩肌纤维,含大量粒线体含大量粒线体,耐疲劳耐疲劳,含肌蛋白较多而色偏红含肌蛋白较多而色偏红IIII型肌纤维型肌纤维:快收缩肌纤维快收缩肌纤维,粒线体少粒线体少,糖原多糖原多,易产乳酸易产乳酸,含肌蛋白少色偏白含肌蛋白少色偏白免疫抑制剂的应用原则 MTX MTX 7.5-20mg/w 7.5-20mg/w肌病肌病;DM;DM皮疹皮疹(起效快起效快,6-8,6-8周周););耐受性优于耐受性优于AZA;AZA;治疗抗合成酶综合征优于治疗抗合成酶综合征优于AZAAZA AZA AZA 2-3mg/k
25、g/d 2-3mg/kg/d肌病肌病(起效慢起效慢,6-8,6-8个月个月)MTX+AZAMTX+AZA用于用于MTX/AZAMTX/AZA单用无效，联合应用优于静单用无效，联合应用优于静脉单用脉单用MTXMTXArthritis Rheum.2007 May;15;57(4):694-702难治性PM/DM的治疗 IVIgIVIg1g/kg/d1g/kg/d2d2d2g/kg/d2g/kg/d1d1d(每月每月1 1次次)肌病肌病;DM;DM皮疹皮疹,食管受累食管受累 MMF MMF 1g BID 1g BID肌病肌病;DM;DM皮疹皮疹,ILD,ILD早期病变治疗早期病变治疗 CTX CT
26、X 0.3-0.8/m2/M 0.3-0.8/m2/MILDILD诱导治疗诱导治疗,偶用于偶用于DMDM；对肌病无效对肌病无效 HCQ HCQ 0.2-0.4/d 0.2-0.4/dDMDM皮疹皮疹;对肌病无效对肌病无效 CsACsA 3-5mg/kg/d 3-5mg/kg/d肌病肌病;ILD;ILD维持治疗维持治疗;常用于常用于MTXMTX或或AZAAZA无效者无效者难治性PM/DM的治疗nIVIg:可预防膜攻击复合物的产生及其继发的组织损伤。用于激素、MTX和/或AZA均无效的患者,或不能耐受免疫抑制剂治疗的患者。n环孢素A：环孢素A对激素抵抗的间质性肺疾病可能有效，应用剂量为5-7.5m
27、g/kg/d。环孢素有肝、肾、骨髓毒性，使用期间需密切监测肾功，使用最初几个月需监测血药浓度（100-200mg/ml）。难治性PM/DM的二线治疗nCTX：对肌病无效，大部分专家认为CTX仅限于用于PM/DM合并ILD，尤其是爆发性ILD(如弥漫性肺泡损伤)nMMF：对肌病，皮疹有效，是否对ILD有效尚有争议，可能对ILD早期病变有效n他克莫司：极少数研究表明他克莫司对难治性PM/DM合并ILD及抗合成酶综合征有效n血浆置换：评价不一。生物制剂TNF-拮抗剂1.曾有报道认为对PM/DM有效2.新近研究发现TNF-拮抗剂不能使PM/DM患者获益，且可能加重间质性肺疾病及肌炎，并增加罹患严重化脓
28、性感染及机会性感染的可能Ann Rheum Dis.2008;67:16707.Arch Dermatol 2010;146:7804.其他治疗n康复锻炼n口服肌酸可改善DM/PM的肌肉功能n维生素D 增加调节性T细胞活性 抑制IL-1,IL-2,IL-6,TNF 抑制B细胞增生及抗体合成Autoimmun Rev 2010;9:50710.PM/DM预后不良因素1.年龄2.肺脏受累3.心脏受累4.吞咽困难5.恶性肿瘤6.血清肌酶特异性抗体阳性（包括抗Ro52，抗Jo-1抗体，抗SRP抗体，抗155/140，抗CADM-140抗体）Curr Rheumatol Rep.2012 Jun;14(3):275-85.肺部病变nILD的治疗效果常不理想.初始治疗可用强的松60-80mg/d,分次服用n快速进展而无感染证据者可用激素冲击治疗(1g/d）n同时应尽早加IS如 CTX,CsA,AZA.
