1、1世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划 REACHREACH策略策略 ACEI和ARB在治疗中是否联合使用问题 糖尿病肾病如何选择降糖药物世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划3世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划4世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划5世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划61 R（Risk factors management）多重危险因素的综合干预多重危险因素的综合干预 INTERHEART研究通过对研究通过对29972例初次心例初次心肌梗死患者的
2、研究发现，随着患者所存肌梗死患者的研究发现，随着患者所存在的心血管危险因素（吸烟、糖尿病、在的心血管危险因素（吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常）数量的增加，其心高血压、血脂异常）数量的增加，其心肌梗死的危险性呈现指数级递增。肌梗死的危险性呈现指数级递增。Lancet,2004,364(9438)：937-952.世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划7综合干预：合理饮食、增强运动、降综合干预：合理饮食、增强运动、降糖、降压、调脂、抗血小板等可以显糖、降压、调脂、抗血小板等可以显著减少微血管事件、大血管事件的发著减少微血管事件、大血管事件的发生并显著降低患者全因死亡率。生并
3、显著降低患者全因死亡率。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划8IDF(2007)IDF(2007)1 1ACE/AACEACE/AACE(2007)(2007)2 2ADA(2006)ADA(2006)3 3HbA1cHbA1c目标目标6.5%6.5%7%FPGFPG目标目标5.5mmol/L6mmol/L5-7.2mmol/LPPGPPG目标目标7.8mmol/L7.8mmol/L10mmol/L1 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose:IDF,2007 2 ACE/AACE Diabetes Road M
4、aps：AACE,20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划9ACCORDAction to Control Cardiovascular Risk in Diabetes N Engl J Med 358:2545-2559,2008世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划10多中心随机对照(RCT)10251例 2型糖尿病，平均年龄62.2岁，平均HbA1c 8.1强化治疗组：HbA1c目标值 6.0%标准治疗组：HbA1c目标值 7.07.9主要复合终点：非致
5、死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划11结 果强化治疗组HbA1c 6.4标准治疗组HbA1c 7.53.5年中复合终点事件发生：强化治疗组352例，标准治疗组371例（p=0.16）3.5年中死亡：强化治疗组257例，标准治疗组203例（p=0.04）需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组（P0.001）世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划12结结 论论与标准治疗组相比，强化治疗组有更高与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，的死亡率，主要的心血管事件并未明显减少。主要的心血管事
6、件并未明显减少。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划13新近一项荟萃分析发现，磺脲类与双胍新近一项荟萃分析发现，磺脲类与双胍类药物联合应用可能增加不良心血管事类药物联合应用可能增加不良心血管事件的危险性，由于件的危险性，由于2型糖尿病患者常常型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此在选择治疗药物并存心血管疾病，因此在选择治疗药物时亦应注意降糖药物与心血管活性药物时亦应注意降糖药物与心血管活性药物之间的相互影响。之间的相互影响。Diabetes Care 2008;31,1672-1678世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划14ADVANCEAct
7、ion in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation N Engl J Med 358:2560-2572,2008糖尿病和心血管疾病行动研究世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划15多中心多中心RCT11140例例2型糖尿病，型糖尿病，平均年龄平均年龄66岁，岁，平均平均HbA1c 7.5强化治疗组：强化治疗组：HbA1c目标值目标值 6.5%标准治疗组：标准治疗组：HbA1c目标值目标值 根据当地指南根据当地指南世 健 会
8、中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划16主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中风。主要微血管事件：新发或加重的肾病及视网膜病变。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划17结 果平均随访5年后：强化治疗组 HbA1c 6.5标准治疗组 HbA1c 7.3 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划18主要微血管事件发生率:强化治疗组 9.4%p=0.01标准治疗组 10.9肾病发生率:强化治疗组 4.1%p=0.006标准治疗组 5.2严重低血糖发生率：强化治疗组 2.7%p 0.001标准治疗组 1.5结 果世 健 会
9、 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划19结论结论强化治疗组未能减少大血管事件发生率强化治疗组未能减少大血管事件发生率主要是减少了微血管事件中的肾病发生主要是减少了微血管事件中的肾病发生率率21世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划202 E（Early intervention）早期血糖干预早期血糖干预 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划21N Engl J Med,2009,360(2):129-139.世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划22早期干预高血糖有助于降低其心脑血管早期干预高血糖有助于降
10、低其心脑血管事件的危险性，而干预时机过晚则难以事件的危险性，而干预时机过晚则难以使患者获益，甚至会增加不良终点事件使患者获益，甚至会增加不良终点事件的危险性。的危险性。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划23所谓全面血糖控制，不仅是一个点、一个面，更是一个整体。所谓全面血糖控制，不仅是一个点、一个面，更是一个整体。一项糖尿病流行病学调查，发现约有八成患者是以餐后血糖一项糖尿病流行病学调查，发现约有八成患者是以餐后血糖增高为主。增高为主。在各个年龄阶段，都有相同的表现。当糖化血红在各个年龄阶段，都有相同的表现。当糖化血红蛋白越接近正常值，餐后血糖的贡献就越大。因此餐后血
11、糖蛋白越接近正常值，餐后血糖的贡献就越大。因此餐后血糖的控制非常重要。的控制非常重要。3 A（All-aspect glucose control）全面血糖控制全面血糖控制 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划2450%线HbA1cHbA1c越接近达标，越要重视控制越接近达标，越要重视控制PPGPPGMonnier L et al.Diabetes Care 2003;26:881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%10.2HbA1c的范围空腹血糖餐后血糖对HbA1c的贡献(%)0餐后血糖对整体血糖
12、的升高有70的贡献，从糖化血红蛋白的角度餐后血糖是可靠的指标。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划25但并不能取代其他血糖检测数值而但并不能取代其他血糖检测数值而作为唯一的反映血糖水平的指标。亚洲作为唯一的反映血糖水平的指标。亚洲餐后血糖与心血管疾病危险餐后血糖与心血管疾病危险(DECODA)研究显示研究显示，餐后高血糖是心血管死亡，餐后高血糖是心血管死亡的独立危险因素。的独立危险因素。：Diabetologia,2004,47(3):385394.世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划264C（Combination rationality）
13、合理的联合用药合理的联合用药 ：将将不同不同作用机制的降糖药物联合使用，作用机制的降糖药物联合使用，以使以使不同不同药物的作用达到互补效果药物的作用达到互补效果。同类药物合用会导致严重低血糖。同类药物合用会导致严重低血糖。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划27强化降糖组强化降糖组3种以上种以上降糖药联用的比例达近降糖药联用的比例达近60%,且胰岛素、且胰岛素、磺脲类、噻唑烷二酮类药物均有增加体磺脲类、噻唑烷二酮类药物均有增加体重的作用重的作用,受试者平均体重指数受试者平均体重指数30kg/m2，研究结束时研究结束时30%患者体重增加患者体重增加10kg以上。以上。在
14、体重增加同时，收缩压、舒张压、血在体重增加同时，收缩压、舒张压、血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均升高，增加心血管危险。均升高，增加心血管危险。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划28 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划29研究发现：与单用二甲双胍相比，胰岛研究发现：与单用二甲双胍相比，胰岛素与磺脲类联用显著增加低血糖风险素与磺脲类联用显著增加低血糖风险（P0.0001），由于二者均可提高体内），由于二者均可提高体内胰岛素水平而大大增加低血糖发生率。胰岛素水平而大大增加低血糖发生率。世 健 会 中 国
15、基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划305 H(Hypoglycemia prevention)预防低血糖预防低血糖 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划31血血糖控制应因人而异，因时而异，注重患者的糖控制应因人而异，因时而异，注重患者的个体化治疗个体化治疗，灵灵活掌握降糖治疗的目标值活掌握降糖治疗的目标值，最大程度地减少或避免低血糖事，最大程度地减少或避免低血糖事件的发生。件的发生。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划32在新近一项研究中发现，在已经发生心在新近一项研究中发现，在已经发生心力衰竭的糖尿病患者中，力衰竭的糖尿病患者中，H
16、bA1c与患者与患者死亡率之间存在死亡率之间存在U形曲线关系，形曲线关系，即血糖水即血糖水平过低或过高时或血糖水平正常或接近平过低或过高时或血糖水平正常或接近正常时患者死亡率均增加。正常时患者死亡率均增加。与与ACCORD试验结果相一致试验结果相一致,提示对于心血管高危人提示对于心血管高危人群，过于严格的血糖控制可能对患者预群，过于严格的血糖控制可能对患者预后产生不良影响，甚至增加其死亡率。后产生不良影响，甚至增加其死亡率。J Am Coll Cardiol,2009,54(5):422-428.世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划33世 健 会 中 国 基 层 糖
17、尿 病 教 育 拓 展 计 划34HbA1c世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划35在积极关注病人血糖控制的同时，在积极关注病人血糖控制的同时，不再不再提提 倡对已经明确多年的糖尿患者进行强倡对已经明确多年的糖尿患者进行强化降糖化降糖，转而强调管理患者转而强调管理患者，而并非要，而并非要把血糖降到很低。其次，降糖策略也与把血糖降到很低。其次，降糖策略也与过去不同，需要采用逐步降低的方法，过去不同，需要采用逐步降低的方法，而非很短而非很短 的时间内通过所有的措施把糖的时间内通过所有的措施把糖降到很低或达标。降到很低或达标。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育
18、拓 展 计 划36IDF(2007)IDF(2007)1 1ACE/AACEACE/AACE(2007)(2007)2 2ADA(2006)ADA(2006)3 3HbA1cHbA1c目标目标6.5%6.5%7%7%FPGFPG目标目标5.5mmol/L100mg/dL6mmol/L110mg/dL5-7.2mmol/L5-7.2mmol/L90-130mg/dL90-130mg/dLPPGPPG目标目标7.8mmol/L140mg/dL7.8mmol/L140mg/dL10mmol/L10mmol/L180mg/dL180mg/dL1 IDF Guideline for Management
19、 of Postmeal Glucose:IDF,2007 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE,20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划37二、二、糖尿病肾病按阶段选择降糖药糖尿病肾病按阶段选择降糖药世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划38世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划39肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用。衰的潜在危险，需慎用。世 健 会
20、中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划40世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划41 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划42 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划43糖适平的特点是口服吸收快，糖适平的特点是口服吸收快，23小小时血中浓度可达高峰，主要在肝脏代时血中浓度可达高峰，主要在肝脏代谢，代谢产物谢，代谢产物95%经胆管从肠道排出，经胆管从肠道排出，仅仅5%从肾脏排泄，是磺脲类药中对肾从肾脏排泄，是磺脲类药中对肾脏功能影响最小的药物。脏功能影响最小的药物。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育
21、 拓 展 计 划44 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划45 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划46 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划47 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划48三、三、ACEI与与ARB用于治疗肾脏病的机制用于治疗肾脏病的机制 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划49Ang 能改变肾小球滤过膜孔径屏障,增加大孔物质通透性。ACEI与ARB 阻断了Ang的效应,故能减少尿蛋白的滤过.世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计
22、 划50ACEI与ARB可抑制细胞增殖、肥大，减少肾小球细胞外基质（ECM）蓄积，延缓肾纤维化进展。其中、均属于非降压机制。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划51ACEI通过阻滞ACE使Ang 向Ang转化减少，可抑制所有AT1、AT2受体效应，并加强内源性降压系统降压作用，使缓激肽（BK）降解减少，此外ACEI可使血管紧张素的另一条代谢途径中具有利尿扩血管作用的Ang-(17)水平增加。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划52而ARB则完全阻断 Ang 与AT1受体结合的效应，同时增强AT2受体结合后效应（有利于降压），AT2受体的活化也
23、可使激肽释放酶活性增加，缓激肽水平升高，但程度较ACEI明显弱。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划53 ACEI与ARB的疗效作用可以区分为血压与非血压依赖性二类，而且在肾脏病的治疗中后者比前者更为重要，因此，简单地把ACEI或ARB的作用局限在降压药显然不够全面。抑制或阻断肾素血管紧张素系统(RAS)固然不是病因性疗法，但 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划54也不是简单地症状性治疗，其治疗目的是干扰(缓解)疾病发病机制，阻断疾病的进展，是治疗上的一个新概念。ACEI及ARB在肾脏病的疗效可以归纳为降低血压及肾内灌注压；降低蛋白尿；保护
24、肾功能；防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展等四个方面。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划55ReninAngiotensinogen(血管紧张素原)Angiotensin IAngiotensin IIACEClassicAlternativeAT1ACEIARB(肾脏局部血管紧张素II的生成途径)ChymasePathologic activities(病理活动)世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划56理论上ARB对AT1有更强的阻断作用，伴随有AT2的刺激加强，并避免了ACEI的逃逸现象。但在临床试验对两种药物的比较中，ARB并未表现出优势。
25、世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划57肾脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS)活力远较系统RAS活力高需要更高浓度ARB或ACEI来阻断Curr Med Res Opin.2008;24(5):1285-1293Kidney Int.2005 Sep;68(3):1190-1198世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划58安慰剂厄贝沙坦片 150mg安博维300mg更多肾脏保护需要更大剂量ARB？厄贝沙坦片 300mg降低UAE更显著*随访时间(月)*P50%不需不需不需不需减量减量停药停药常规常规1014天后复查，天后复查，如仍在如仍在15%
26、30%值内，继续常规值内，继续常规监测监测每每57天天复查直至复查直至恢复至恢复至30%以内以内 每每57天天复查直至复查直至恢复至恢复至15%以内以内不需不需不需不需需要需要需要需要K/DOQI：American Journal of Kidney Diseases,February 2002 世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划62ARB与AECI是否需要联用？世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划63 The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
27、 Endpoint TrialN Eng J Med April 10,2008世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划64世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划65目 的世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划66结果1.主要终点事件发生率：联合治疗组16.3，替米沙坦组16.7，雷米普利组16.5,三组间无统计学差异。2.副作用低血压症、晕厥、肾功能不全：联合治疗组雷米普利组（p0.001，p=0.03，p0.001）世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划671.替米沙坦与雷米普利相比在该研究中疗效
28、相当，且咳嗽、血管性水肿较少。2.两药联合治疗组不良事件较多（低血压、高血钾、晕厥及肾功能恶化等不良反应增加），而效益并未增加。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划68在此之前在此之前,人们一直对人们一直对RAS系统双重阻系统双重阻断作用寄予厚望。然而断作用寄予厚望。然而ONTARGET研研究结果表明，在高危患者中联合治疗疗究结果表明，在高危患者中联合治疗疗效并不比单一用药的好效并不比单一用药的好,而且副作用增而且副作用增加。加。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划69世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划70加拿大高血压教育计划(CHEP)曾发布公告，力戒医师和患者合用上述两类药物。加拿大心脏与卒中基金会也发布警告，建议联合用药者尽快与其家庭医师商议调整用药方案。世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划71世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划72世 健 会 中 国 基 层 糖 尿 病 教 育 拓 展 计 划73
