1、糖尿病肾脏疾病的血糖管理 解放军总医院解放军总医院 老年内分泌科老年内分泌科 李李 春春 霖霖提纲糖尿病肾脏疾病概述糖尿病肾脏疾病概述糖尿病肾脏疾病的诊断与分期糖尿病肾脏疾病的诊断与分期糖尿病肾脏疾病的降糖药物治疗糖尿病肾脏疾病的降糖药物治疗肾皮质肾髓质肾盂输尿管肾动脉肾静脉两个，蚕豆状，拳头大小；分为皮质，髓质，肾盂两个，蚕豆状，拳头大小；分为皮质，髓质，肾盂集合管肾小球肾小管入球小动脉出球小动脉肾脏过滤生成尿液的基本单位，200万潜力巨大，但受损后很难再生一部动力强大的超自动化机器！一部动力强大的超自动化机器！通过排泌尿液，清除(蛋白质)代谢废物和进入人体的有害物质通过产生尿液，调节体内水
2、，电解质和酸碱平衡具有内分泌功能，产生和分解某些激素（肾素、促红素、维生素D3等）肾脏病变的患病率中华医学会糖尿病学会慢性并发症调查组全国30个省市自治区2万4千余例住院糖尿病患者早期肾病：18.0%临床肾病：13.2%肾功能不全：5.3%尿毒症：1.2%肾脏病变总计：33.6%糖尿病肾病已经成为我国血液透析患者的主要病因之一糖尿病肾病已经成为我国血液透析患者的主要病因之一DEMAND研究结果2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约50l微量白蛋白尿 39l大量白蛋白尿 1055的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低为40.6%H-H Parving,JB Lewis.et al.Ki
3、dney International 2006;69:2057H-H Parving,JB Lewis.et al.Kidney International 2006;69:205763.63.功能改变功能改变*糖尿病肾病的自然病程临床蛋白尿临床蛋白尿终末期肾病终末期肾病临床临床2型糖尿病型糖尿病结构改变结构改变血压升高血压升高血肌酐升高血肌酐升高心血管死亡心血管死亡微量白蛋白尿微量白蛋白尿出现糖尿病出现糖尿病25102030年年*肾脏血流动力学改变，肾小球高滤过肾脏血流动力学改变，肾小球高滤过 肾小球基底膜增厚肾小球基底膜增厚 ,系膜扩张系膜扩张 ,微血管改变微血管改变+/-.美国ESRD发
4、病率 150150 100100 5050 0 0198819888989909091919292939394949595969619971997糖尿病糖尿病高血压高血压其他其他肾小球肾炎肾小球肾炎ESRDESRD发病率年份发病率年份 经年龄、性别及种族调整经年龄、性别及种族调整发病率发病率/百万人口百万人口/年年JoslinJoslin糖尿病学糖尿病学 第第1414版版:977:977美国最新的糖尿病患者ESRD发病率Robert N,et al.JASN Express.Published on July 26,2007:1-5Robert N,et al.JASN Express.Pub
5、lished on July 26,2007:1-5根据年龄和种族统计的ESRD发病率20-2920-29岁岁60-6960-69岁岁亚洲人亚洲人Robert N,et al.JASN Express.Published on July 26,2007:1-5Robert N,et al.JASN Express.Published on July 26,2007:1-5微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（MAUMAU）组别组别例数例数例数例数患病率患病率(%)(%)糖耐量正常糖耐量正常(NGT)(NGT)1332133274745.65.6单纯空腹血糖受损单纯空腹血糖受损(I-IFG)(I-IFG)
6、18618610105.85.8单纯糖耐量低减单纯糖耐量低减(I-IGT)(I-IGT)470470505011.711.7糖耐量低减合并空腹血糖糖耐量低减合并空腹血糖受损受损(IGT/IFG)(IGT/IFG)236236313113.113.1新诊断新诊断2 2型糖尿病型糖尿病(T2DM)(T2DM)71071013413420.720.7肾脏损害在糖代谢异常早期已经出现肾脏损害在糖代谢异常早期已经出现Wang xl,et al.Diabet Med(2005)22,332Wang xl,et al.Diabet Med(2005)22,332335335提 示I-IGTI-IGT人群已经
7、出现人群已经出现UAEUAE水平和水平和MAUMAU患病率的升高患病率的升高IGT/IFGIGT/IFG和新诊断的和新诊断的2 2型糖尿病人群升高更为明显型糖尿病人群升高更为明显在糖代谢异常早期在糖代谢异常早期,与空腹血糖的升高相比与空腹血糖的升高相比,餐后高餐后高血糖对血糖对UAEUAE的影响更大的影响更大Wang xl,et al.Diabet Med(2005)22,332Wang xl,et al.Diabet Med(2005)22,332335335提纲糖尿病肾脏疾病概述糖尿病肾脏疾病概述糖尿病肾脏疾病的诊断与分期糖尿病肾脏疾病的诊断与分期糖尿病肾脏疾病的降糖药物治疗糖尿病肾脏疾病
8、的降糖药物治疗糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南及专家建议糖尿病肾病（Diabetic nephropathy,DN）应当被糖尿病肾脏疾病(Diabetic Kidney Disease,DKD)所替代DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变，如果肾脏穿刺病理检查证实则称为糖尿病肾小球病变（Diabetic glomerulopathy）Am J Kidney Dis 2007:49:s1-s180Am J Kidney Dis 2007:49:s1-s180DKD的筛查与诊断糖尿病人出现CKD并不一定是DKD 在未明确前要考虑非糖尿病的原因所致Diabetic Kidney Disease(D
9、KD)的评价 尿白蛋白肌苷比值（ACR mg/g）GFR的评价糖尿病肾脏疾病的筛查病程大于5年的1型糖尿病患者所有的2型糖尿病患者 每年测一次尿白蛋白/肌酐 每年至少测一次血肌酐和GFR 微量白蛋白尿的筛查测定尿微量白蛋白测定尿微量白蛋白尿微量白蛋白阳性尿微量白蛋白阳性是否存在影响因素是否存在影响因素是是影响因素消除后，重复测试影响因素消除后，重复测试尿微量白蛋白阳性尿微量白蛋白阳性是是否否3-63-6个月内重复两次测定微量白蛋白尿个月内重复两次测定微量白蛋白尿3 3次中有两次阳性？次中有两次阳性？一年内重新筛查一年内重新筛查是是否否否否否否微量白蛋白尿，开始治疗微量白蛋白尿，开始治疗ADAA
10、DA，DIABETES CARE,VOLUME 27,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2004:S79-S83DIABETES CARE,VOLUME 27,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2004:S79-S83糖尿病肾脏疾病的筛查如下情况，大部分糖尿病患者的慢性肾脏疾病是由糖尿病导致：l有大量白蛋白尿；l有微量白蛋白尿，且有糖尿病视网膜病变l10年以上的1型糖尿病糖尿病肾脏疾病的筛查如有以下情况，糖尿病患者的慢性肾脏疾病很可能不是糖尿病导致：l没有视网膜病变l低或快速下降的GFRl快速增加的蛋白尿或肾损害症状l难治性高血压l存在急性尿沉渣l其他系统性疾病的症状或ACEI
11、或ARB治疗后2-3个月内GFR减少30%白蛋白尿的定义 尿白蛋白排泄率 尿白蛋白 尿白蛋白/肌酐 mg/24hr g/min g/mg正常白蛋白尿 30 20 200 ug/分,临床糖尿病肾病24h尿蛋白定量：尿蛋白0.5g/天，临床糖尿病肾病尿素氮、肌酐、肌酐清除率测定：肾功能不全肾穿：特征性改变为肾小球硬化症（肾小球基底膜增厚，系膜基质增生）特点：尿蛋白排出量不因肾功能（GFR）好坏而改变,且应 除外泌尿系感染、糖尿病酮症酸中毒、心力衰 竭，肾小球肾炎等因素。糖尿病肾病的临床特点肾功能进行性下降大量持续蛋白尿伴发严重高血压血糖控制困难/胰岛素抵抗血脂代谢紊乱代谢产物聚集引起尿毒症症状心血
12、管并发症的致残率及死亡率高患者合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难DM合并慢性肾脏疾病的分期分期GFR、（ml/min/1.73m2）Stage 190Stage 260-89Stage 330-59Stage 415-29Stage 515提纲糖尿病肾脏疾病概述糖尿病肾脏疾病概述糖尿病肾脏疾病的诊断与分期糖尿病肾脏疾病的诊断与分期糖尿病肾脏疾病的降糖药物治疗糖尿病肾脏疾病的降糖药物治疗糖尿病肾病的治疗原则低盐低蛋白优质蛋白（0.8g/kg）饮食。摄盐过多会导致血压增高，水肿，长期大量摄入蛋白质会加重糖尿病患者肾脏负担。严格控制血糖，尽可能使血糖控制在正常水平。严格控制血压，优先使用血管紧张素
13、转换酶抑制剂，最好使血压控制到/0mmHg以下。戒烟、抗凝、适度调脂、改善微循环等早期和晚期糖尿病肾病的治疗早期晚期血糖控制血压控制蛋白限制使血糖正常的强化治疗能保护肾功能维持正常血压能保护肾功能，CEI为首选药物能减轻高血糖引起的血液动力学异常，保护肾功能，蛋白摄入量限于0.8g/kg/天强化治疗不能改变病变的进展有效治疗使血压维持正常可减慢病变的进展，CEI为首选药物同左。蛋白限制应更严格饮食治疗饮食治疗是糖尿病患者降糖治疗中的重要环节；蛋白质饮食可以增加肾小球滤过率，加重肾脏病变，因此蛋白质限制的饮食可以减少肾小球的高滤过，降低白蛋白尿；因此，我们在限制患者总热量的同时，还要限制患者的蛋
14、白质含量，并且以优质蛋白质为主。Suzuki H,Kimmel PL(eds):Nutrition and Kidney Disease:A New Era.Suzuki H,Kimmel PL(eds):Nutrition and Kidney Disease:A New Era.Contrib Nephrol.Basel,Karger,2007,vol 155,pp 50Contrib Nephrol.Basel,Karger,2007,vol 155,pp 505858DKD患者血糖控制目标HbA1c%FBG（mmol/L）2hPPG（mmol/L）糖尿病肾脏疾病7.04.4-6.77.
15、8内生肌酐清除率10ml/min7.55.6-6.77.8-8.9血液透析7.5-8.05.6-7.811.1肾移植6.54.4-6.77.8降糖药与肾脏功能在规定剂量范围内应用降糖药未见到肾脏损害的报道（无肾毒性）。肾脏排泄能力下降，影响经肾排出的口服降糖药的出路，可造成药物超过最大治疗剂量在体内蓄积，引起相应副反应和/或低血糖；影响胰岛素的分解和排出，增加低血糖的发生机会。与其它经肾脏排出药物合用时，可减少口服降糖药的排出、胰岛素的代谢。肾脏在调节血糖代谢过程中起着很重要的作用。尽管直到目前为止，针对此方面的干预调节还未广泛受到关注及考虑。口服降糖药的代谢途径l肝脏代谢，肾脏排出l肝脏代谢
16、，胆道排出l原形经肾脏排出 l肠道水解后排出 降糖药的种类口服降糖药磺酰脲类：格列本脲，格列齐特，格列吡嗪，格列美脲 格列奈类：那格列奈 磺酰脲类：格列喹酮格列奈类：瑞格列奈格列酮类：罗格列酮，吡格列酮 双胍类：二甲双胍 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖，伏格列波糖 A 1B 12130精氨酸甘氨酸glargin32天门冬氨酸降糖药的种类胰岛素胰岛素的种类l动物来源：普通胰岛素 R （短效）鱼精蛋白锌胰岛素 PZI（长效）l基因合成：普通胰岛素 R （短效）速效胰岛素*门冬胰岛素 赖辅胰岛素（速效）中效胰岛素 N（中效）长效胰岛素*甘精胰岛素 地特胰岛素（长效）预混胰岛素 25R 30R 50R（10-
17、90R）代谢途径l胰岛素主要在肝脏（60%）、其次为肾脏（35%）被分解，血浆中的半衰期仅有几分钟。*人胰岛素类似物不同肾脏病变状态降血糖药的选择l有其它肾脏病变的异常指标，Ccr正常；l单纯Ccr轻度降低（60ml/min）以降血糖需要为主，可选择任何降糖药l有其它肾脏病变的异常指标，Ccr轻度降低；l单纯Ccr中度降低（30-60ml/min）选择非肾脏代谢为主降糖药或胰岛素（慎用二甲双胍）l有其它肾脏病变的异常指标，Ccr中度降低；l单纯Ccr明显降低（30ml/min）选择非肾脏代谢为主降糖药或胰岛素（忌用二甲双胍）肾脏病降糖药治疗的注意事项注意全面评估患者的病情和肾脏承受能力l糖尿病
18、损害程度和控制水平l肾脏病变性质及肾脏功能分级l总体治疗顺应性（智能水平，依从性，经济条件）掌握适应症和禁忌证确立治疗目标，评估风险（防严重低血糖发生）和获益,兼顾其它脏器功能注意合并用药的相互影响鼓励自我监测（血糖、血压、脉率）、自我管理DKD的降糖治疗口服降糖药物治疗口服降糖药物治疗胰岛素治疗胰岛素治疗不同的胰岛素促泌剂的清除途径诺和龙诺和龙 基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积成药物在体内的蓄积DKD口服降糖药物的选择降低HbA1cStage3，4，或肾移植透析患者格列苯脲格列苯脲1.5-2.0禁忌禁忌禁忌禁忌格列奇特格列奇特1.5-2.
19、0禁忌禁忌禁忌禁忌格列吡嗪格列吡嗪1.5-2.0禁忌禁忌禁忌禁忌格列美脲格列美脲1.5-2.0避免使用避免使用避免使用避免使用瑞格列奈瑞格列奈1.5-2.0可用可用可用可用那格列奈那格列奈0.5-1.0可用可用可用可用Michael T.et al.Clinical Medicine&Research 2003;1(3):189-200各产品说明书降低HbA1c%Stage3，4，或肾移植透析患者阿卡波糖阿卡波糖0.5-1.0Scr2ml/min不推荐不推荐避免使用避免使用吡格列酮吡格列酮1.0-1.5不推荐使用不推荐使用禁忌禁忌罗格列酮罗格列酮1.0-1.5禁忌禁忌禁忌禁忌瑞格列奈瑞格列奈1
20、.5-2.0可用可用可用可用那格列奈那格列奈0.5-1.0可用可用可用可用二甲双胍二甲双胍1.5-2.0Scr1.5ml/min（男）（男）Scr1.4ml/min（女）（女）禁忌禁忌避免使用避免使用DKD口服降糖药物的选择口服降糖药物的选择Michael T.et al.Clinical Medicine&Research 2003;1(3):189-200各产品说明书70岁以上发生严重低血糖频率增加结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用诺和龙不显著增加低血糖发生率（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异，在极重度损害的患者中因既往用药后低血糖较多，而换用瑞格列奈后
21、低血糖反而减少）诺和龙诺和龙 具有卓越的肾安全性具有卓越的肾安全性Hasslacher C,et al.Diabetes Care2003;26(3):886-891DKD的降糖治疗口服降糖药物治疗口服降糖药物治疗胰岛素治疗胰岛素治疗外源性胰岛素主要通过肾脏代谢严重肾功能不全改变胰岛素作用和代谢胰岛素清除减少胰岛素分泌异常l继发性甲状旁腺素和维生素D缺乏减少胰岛素分泌胰岛素抵抗加重l各种毒素加重胰岛素抵抗l炎症因子加重胰岛素抵抗l继发性甲状旁腺素外周组织对胰岛素利用减少影响血液透析患者血糖控制的因素尿毒症引起的厌食症食物摄取少而不规则代谢紊乱胃肠道葡萄糖吸收减少各种药物（血液透析带来的）经验G
22、FR下降到10-15ml/min，胰岛素剂量减少25%；GFR小于10ml/min，胰岛素剂量减少50%；每日尿液小于500ml的患者胰岛素需要量减少29%，尿液大于500ml的患者胰岛素需要量没有改变。一旦开始透析治疗，胰岛素剂量减少（胰岛素抵抗改善）；腹膜透析时，腹腔内注射胰岛素，血糖控制效果更好。治疗现状目前无明确的指南推荐针对不同的GFR胰岛素的剂量及剂型很多学者推荐，肾功能不全的患者避免使用中效和长效胰岛素或胰岛素类似物，尽量用短效或速效胰岛素或胰岛素类似物ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGly
23、CysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐诺和锐 的化学结构的化学结构诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素(0.2 U/kg)血浆胰岛素血浆胰岛素（mmol/l）葡萄糖输注率葡萄糖输注率(mg/kg x min)时间时间(分分)健康志愿者葡萄糖钳夹实验健康志愿者葡萄糖钳夹实验 诺和锐诺和锐 VsVs人胰岛素人胰岛素6018030042054060180300420540Heinemann L et al.Di
24、abet Med 1996;13:683-4.时间时间(分分)诺和锐 Vs 人胰岛素 -长期改善HbA1c水平P.D.Home et al.Diabetes Research and Clinical Practice 2006;71,131-139可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素7.588.50612182430诺和锐诺和锐 时间（月）时间（月）*P0.05*n=669糖化血红蛋白糖化血红蛋白(%)诺和锐减少低血糖事件的发生次数患者年次数患者年0.800.861.122.700.580.8501.02.03.0总数总数夜间夜间日间日间诺和锐诺和锐 人胰岛素人胰岛素NS*P=0.001NS严重低血
25、糖事件严重低血糖事件35.838.201020304050总数总数*P0.05轻度低血糖事件轻度低血糖事件Heller et al.Diabet Med 2004;21(7):769775夜间严重低血糖夜间严重低血糖危险性降低危险性降低72*次数患者年次数患者年诺和锐餐时注射,餐后血糖控制良好*p 0.05 vs.其它治疗方式其它治疗方式010111213141516人胰岛素人胰岛素(15 分钟分钟)人胰岛素人胰岛素(0 分钟分钟)诺和锐诺和锐(0 分钟分钟)诺和锐诺和锐(+15 分钟分钟)最大血糖浓度最大血糖浓度(mmol/l)胰岛素注射时间胰岛素注射时间*Brunner et al.Diabet Med.2000 May;17(5):371-5.1098n=20总结糖尿病是ESRD的重要原因；良好地血糖控制可以减少早期和透析期的糖尿病肾脏疾病的发展；糖尿病肾脏疾病的治疗要根据不同期的患者选择合适的药物治疗；l口服药中诺和龙无肾功能禁忌症，有B细胞功能的患者均可安心使用；l诺和锐比人胰岛素R更有效、安全和方便，适合肾功能不全患者灵活应用。致谢
