1、 运动神经元病（运动神经元病（MNDMND）是病因及发病机）是病因及发病机制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角细制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及大脑皮层椎体细胞胞、脑干运动神经核及大脑皮层椎体细胞的慢性细胞的慢性进行性疾病。大多数为的慢性细胞的慢性进行性疾病。大多数为散发病例，散发病例，5%5%10%10%为遗传性。为遗传性。MND的命名 18501850年年AranAran首先根据临床表现提出进首先根据临床表现提出进行性肌萎缩（行性肌萎缩（PMAPMA），认为是肌肉病变），认为是肌肉病变（18491849年年DuchenneDuchenne也曾描述）。也曾描述）。185
2、31853年年BellBell发现脊髓前根变细认为是发现脊髓前根变细认为是脊髓病变所致。脊髓病变所致。18601860年法国（巴黎）的年法国（巴黎）的LuysLuys和英国和英国（伦敦）（伦敦）LockLock发现脊髓前角细胞变性。发现脊髓前角细胞变性。18601860年年DuchenneDuchenne提出提出PBPPBP 1869 1869年年CharcotCharcot和和JoffroyJoffroy将临床和病理结将临床和病理结合提出合提出ALSALS（也称（也称Charcot ALSCharcot ALS）。还发现部）。还发现部分病人只有锥体束损害（分病人只有锥体束损害（1904190
3、4年年SpillerlSpillerl提提出出PLSPLS）。）。19621962年年BrainBrain将将ALSALS、PBPPBP和和PLSPLS称称MNDMND。19821982年年RowlandRowland提出用提出用MNDsMNDs囊括前角细胞囊括前角细胞和运动系统病包括和运动系统病包括SMASMA。20002000原发性原发性MNDMND新分类新分类原发性MND分类l肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（ALSALS）l进行性球麻痹（进行性球麻痹（PBPPBP）l进行性脊髓性肌萎缩（进行性脊髓性肌萎缩（PMAPMA）l原发性侧索硬化症（原发性侧索硬化症（PLSPLS）l家族性家族
4、性ALSALSl青少年青少年ALSALSlMadras MNDMadras MNDl单肢单肢MND MND（或单肢肌萎缩、平山病等）（或单肢肌萎缩、平山病等）ALS综合征分类l散发ALS综合征l（1 1）Charcot ALSCharcot ALS、PMAPMA、PBPPBP、PLSPLSl（2 2）ALS+ALS+痴呆和痴呆和/或锥体外系损害或锥体外系损害l（3 3）Madras ALSMadras ALSl（4 4）单肢肌萎缩（平山病）单肢肌萎缩（平山病）l（5 5）ALSALS伴有伴有NFNF基因突变和缺失基因突变和缺失l（6 6）关岛）关岛ALSALS 家族性ALS综合征 （1 1）2
5、121号染色体连锁（号染色体连锁（SODlSODl基因突变）基因突变）（2 2）2 2号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）（3 3）常染色体显性遗传，与染色体）常染色体显性遗传，与染色体2121无关无关 （4 4）9 9号染色体连锁的青少年号染色体连锁的青少年ALSALS （5 5）1515号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）（6 6）家族性关岛）家族性关岛ALSALS ALS/MND研究热点 病因及发病机制方面的研究进展病因及发病机制方面的研究进展 SODlSODl基因突变基因突变 蛋白质与神经变性病蛋白质与神经变性病 转基因动物的研究
6、转基因动物的研究 兴奋性氨基酸毒性作用兴奋性氨基酸毒性作用 线粒体过氧化损害在发病机制中线粒体过氧化损害在发病机制中 的作用的作用 MND的流行病学 好发年龄好发年龄 中年人中年人 发发 病病 率率 1-5/101-5/10万，万，80%80%为为ALSALS，致残，致残 率极高率极高 病病 程程 一般为一般为2-52-5年年 死亡原因死亡原因 呼吸肌麻痹或其它并发症所呼吸肌麻痹或其它并发症所 致的呼吸衰竭致的呼吸衰竭肌萎缩侧索硬化ALS 一、概况：一、概况：18691869年年CharcotCharcot首次报告，本病为全首次报告，本病为全球分布，患病率约为球分布，患病率约为4-6/104-
7、6/10万，年发病万，年发病率约为率约为0.4-1.8/100.4-1.8/10万，死亡率则为万，死亡率则为2/102/10万。万。二、发病机制：二、发病机制：（一）兴奋性氨基酸毒性作用学说（一）兴奋性氨基酸毒性作用学说 1.脑内正常的兴奋性氨基酸 中枢神经元之间的兴奋突触传递主要由中枢神经元之间的兴奋突触传递主要由NMDANMDA受体和受体和AMPAAMPA受体介导，受体介导，NMDANMDA受体对受体对Ca2Ca2+有有高通透性，由高通透性，由NMDANMDA受体介导的突触反应十分缓受体介导的突触反应十分缓慢；慢；AMPAAMPA受体一般只通透受体一般只通透Na+Na+和和K+,K+,但也
8、有少数但也有少数对对Ca2+Ca2+有较高的通透性，有较高的通透性，AMPAAMPA受体介导的突触受体介导的突触反应非常迅速。反应非常迅速。正常情况下，神经细胞胞浆中正常情况下，神经细胞胞浆中GluGlu浓度为浓度为10mmol/L,10mmol/L,而胞外而胞外GluGlu的浓度只有的浓度只有lumol/Llumol/L。胞。胞外外GluGlu低浓度的维持是由高亲和性低浓度的维持是由高亲和性NaNa+/K/K+依赖的依赖的GluGlu转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性GluGlu转运蛋白已被克隆，其中转运蛋白已被克隆，其中GLAST1GLAST1和和GLTl
9、GLTl分布在分布在胶质细胞，胶质细胞，EAAC1EAAC1主要分布于神经元。主要分布于神经元。2.19781978年，年，OlneyOlney等人发现向未成年动物注射等人发现向未成年动物注射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁，某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生兴奋性电位的能力有关。兴奋性电位的能力有关。OnleyOnley将这种由于暴露将这种由于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为“兴兴奋毒性奋毒性”。当胞外当胞外GluGlu浓度过高时，主要通过两方面作浓度过
10、高时，主要通过两方面作用使神经元受损。首先，用使神经元受损。首先，AMPAAMPA受体激活导致受体激活导致NaNa+大量内流，继发大量内流，继发ClCl-和水份的内流，使神经元严和水份的内流，使神经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程较快；重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程较快；其次，其次，NMDANMDA受体激活使受体激活使Ca2Ca2+大量内流，胞内大量内流，胞内Ca2Ca2+浓度持续增高而引起一系列毒性反应，这一过浓度持续增高而引起一系列毒性反应，这一过程相对较慢。程相对较慢。当胞内游离钙过多时，当胞内游离钙过多时，Ca2Ca2+可进入并聚集在可进入并聚集在线粒体内，损伤氧化磷酸化
11、，造成线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成ATPATP合成不足；合成不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙依赖性依赖性ATPATP酶的超常活动，酶的超常活动，ATPATP消耗增多，两者消耗增多，两者均能使均能使ATPATP耗竭，从而导致细胞结构和功能的破耗竭，从而导致细胞结构和功能的破坏。坏。胞内胞内Ca2Ca2+超负荷还能激活各种降解酶，包超负荷还能激活各种降解酶，包括蛋白激酶括蛋白激酶C C、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损伤细胞结构，有的促使
12、自由基生成过多，通过伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通过氧化作用破坏细胞膜，氧化作用破坏细胞膜，RNARNA和蛋白质，使细胞死和蛋白质，使细胞死亡。亡。3.(1)1)北医三院鲁明等发现北医三院鲁明等发现ALSALS病人脑脊液病人脑脊液中中GluGlu水平增高，这为水平增高，这为ALSALS的兴奋毒性作用机的兴奋毒性作用机制提供了直接证据。制提供了直接证据。(2)Rothstein(2)Rothstein等人发现等人发现ALSALS病人脑和脊病人脑和脊髓存在高亲和性钠依赖髓存在高亲和性钠依赖GluGlu转运蛋白的功能缺转运蛋白的功能缺失，这种缺失是针对转运蛋白失，这种缺失是针对转运蛋白GLT
13、-1GLT-1的。这种的。这种GluGlu再摄取功能的缺陷只特异性的出现于再摄取功能的缺陷只特异性的出现于ALSALS病人。病人。(3)(3)多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量代谢障碍，使胞外经元能量代谢障碍，使胞外GluGlu水平增高，水平增高，GluGlu受体敏感性增加，从而引致神经元损伤。受体敏感性增加，从而引致神经元损伤。(4)Glu(4)Glu受体亚基的基因缺陷可导致受体亚基的基因缺陷可导致GluGlu受受体功能的异常。体功能的异常。(5)(5)某些外源性兴奋性毒素也对神经元有某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用。损伤作用。BOAABOAA（
14、-N-N-乙二酰一氨基乙二酰一氨基L L丙丙氨酸）是一种非氨酸）是一种非NMDANMDA受体激动剂，它可引起受体激动剂，它可引起锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。死亡。BMAABMAA（-N-N-甲基甲基-L-L-丙氨酸）是丙氨酸）是NMDANMDA受受体、非体、非NMDANMDA受体和代谢型受体共同的激动剂，受体和代谢型受体共同的激动剂，它可通过兴奋毒性作用或直接干拢它可通过兴奋毒性作用或直接干拢mRNAmRNA代谢代谢使神经元死亡。使神经元死亡。(6)(6)少数家族性少数家族性ALSALS病人可发现病人可发现SOD1SOD1基基因的错义突变。
15、突变因的错义突变。突变SOD1SOD1转基因鼠转基因鼠MNMN对对GluGlu介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的鼠的MNMN增高。增高。SOD1SOD1基因突变后，细胞内基因突变后，细胞内自由基产生增多、线粒体功能丧失是可自由基产生增多、线粒体功能丧失是可能是能是MNMN对对GluGlu毒性敏感性增加的原因。毒性敏感性增加的原因。(7)一系列大规模临床实验显示，一系列大规模临床实验显示，GluGlu受体拮抗剂受体拮抗剂riluzoleriluzole可延长可延长散发性散发性ALSALS病人的生存期，这从另一病人的生存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与个侧面证实
16、了兴奋毒性与ALSALS的发病的发病密切相关。密切相关。(二）自由基氧化损伤学说 1.ALS 1.ALS与与SOD1SOD1基因突变：基因突变：ALSALS病人病人90%90%为散发性（为散发性（SALSSALS），），10%10%为家为家族性（族性（FALSFALS）。）。20%20%的的FALSFALS病人和病人和3%3%4%4%的的SALSSALS病人可检测到病人可检测到SOD1SOD1基因的错义突变。基因的错义突变。SOD1SOD1基因基因位于位于2121常染色体，迄今为止，共发现常染色体，迄今为止，共发现8383种错义种错义突变。突变。SOD1SOD1基因突变的基因突变的ALSALS
17、病人与其它病人与其它ALSALS病人无病人无论在临床表现还是病理方面均十分相似，因此，论在临床表现还是病理方面均十分相似，因此，研究这部分研究这部分ALSALS的发病机制有助于全面了解的发病机制有助于全面了解ALSALS的发病机理。的发病机理。2.SOD1基因突变Cu暴露：早先认为，早先认为，SOD1SOD1基因突变后，基因突变后，SOD1SOD1的活性降低，的活性降低，其清除其清除O2O2-的能力下降，的能力下降，O2O2-增多，通过氧化途径损增多，通过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作用机制不清，且无法伤运动神经元。但其具体的作用机制不清，且无法解释为何选择性的损伤运动神经元。解释为何选
18、择性的损伤运动神经元。现在的观点认为，现在的观点认为，SOD1SOD1基因突变后，相应酶的基因突变后，相应酶的结构改变而产生了毒性。正常的结构改变而产生了毒性。正常的SOD1SOD1由两个结构相由两个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基各含一个原子同、方向相反的亚基组成，每个亚基各含一个原子的的CUCU和一个原子的和一个原子的Zn.Zn.。SOD1SOD1有许多有许多折叠，肽链折叠，肽链折叠成袋形，折叠成袋形，CuCu位于袋底，位于袋底，ZnZn位于袋口，位于袋口，ZnZn对于维对于维持袋形并维持持袋形并维持CuCu的稳定具有重要作用。的稳定具有重要作用。SOD1SOD1基因突变后，相应酶的
19、三维结构改基因突变后，相应酶的三维结构改变，其与变，其与ZnZn的亲和力下降，无法维持袋形，的亲和力下降，无法维持袋形，CuCu暴露。突变的暴露。突变的SOD1SOD1如果敲除了如果敲除了CuCu，则其毒，则其毒性作用消失，进一步说明性作用消失，进一步说明“CuCu的暴露的暴露”在突在突变变SOD1SOD1的毒性中起关键作用。的毒性中起关键作用。O2O2-在被在被SOD1SOD1清除的同时，可与清除的同时，可与NONO反应生成反应生成过硝酸根（过硝酸根（ONOOONOO-），这一反应速度是），这一反应速度是SOD1SOD1清除清除O2O2-速度的速度的3 3倍。倍。ONOOONOO一具有很强的
20、硝化能力，它可将蛋白一具有很强的硝化能力，它可将蛋白中的酪氨酸（中的酪氨酸（TyrTyr）硝化为）硝化为3 3-硝基酪氨酸硝基酪氨酸（NTYRNTYR）。这一过程需要）。这一过程需要CuCu的参与，正常的参与，正常SOD1SOD1的的CuCu位于袋底，不会与位于袋底，不会与ONOOONOO-反应，而突变反应，而突变SOD1SOD1由于与由于与ZnZn的亲和力低下，使的亲和力低下，使CuCu暴露，故可诱导暴露，故可诱导ONOOONOO-对对TyrTyr的硝化反应。的硝化反应。4.蛋白酷氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡：运动神经元轴索有的长达运动神经元轴索有的长达1 1米，轴索可占米，轴索可占细胞
21、总体积的细胞总体积的99%99%以上。轴索最重要的结构蛋以上。轴索最重要的结构蛋白是神经微丝（白是神经微丝（NFNF），），NFNF由由3 3个亚单位组成，个亚单位组成，分别为：轻链（分别为：轻链（NF-LNF-L）、中链（）、中链（NF-MNF-M）和重链）和重链（NF-HNF-H）。）。NF-LNF-L的主要功能是聚集连接，在其中起关的主要功能是聚集连接，在其中起关键作用的是键作用的是Tyr,Tyr,每条每条NF-LNF-L含含2020个个TyrTyr，其中头，其中头段段9696个氮基酸中有个氮基酸中有9 9个是个是TyrTyr，它通过疏水键连，它通过疏水键连接不同的接不同的NF-LNF-
22、L。一旦一旦TyrTyr被硝化，则疏水健被破坏，被硝化，则疏水健被破坏，NF-NF-L L失去连接功能，不同的失去连接功能，不同的NF-LNF-L彼此解聚，彼此解聚，NFNF的结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体的结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧失，运动神经元死亡。此外，功能丧失，运动神经元死亡。此外，TyrTyr还还对信号转导有一定作用。由于对信号转导有一定作用。由于NTYRNTYR不能被酪不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速氨酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的死亡。了神经元的死亡。因为运动神经元是含因为运动神经元是含NF-LNF-L最丰富的神经最丰富的神经元
23、，元，NF-LNF-L又与又与ZnZn有高亲和力，故可使突变有高亲和力，故可使突变SOD1SOD1与与ZnZn的亲和力进一步减低，加重的亲和力进一步减低，加重ONOO-ONOO-对对TyrTyr的硝化，从而选择性的使运动神经元的硝化，从而选择性的使运动神经元变性、死亡。变性、死亡。BealBeal等人和等人和FerranteFerrante等人分别发现等人分别发现FALSFALS病人和突变病人和突变SOD1SOD1转基因鼠脊髓前角细转基因鼠脊髓前角细胞胞NTYRNTYR含量和免疫源性都明显增高，从而含量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损伤在证实了氧化损伤在FALSFALS发病机制中的作用。
24、发病机制中的作用。BealBeal等人发现，等人发现，SALSSALS病人前角细胞病人前角细胞NTYRNTYR含量明显增高。北医三院鲁明等发现，含量明显增高。北医三院鲁明等发现，SALSSALS病人脑脊液中病人脑脊液中NTYRNTYR含量较正常人增高。含量较正常人增高。从而证实了从而证实了SALSSALS与自由基氧化损伤同样有与自由基氧化损伤同样有密切关系。密切关系。对于无对于无SOD1SOD1基因突变的基因突变的ALSALS，其具，其具体的作用机制仍不十分清楚。某些环境体的作用机制仍不十分清楚。某些环境毒素可能会直接损伤毒素可能会直接损伤SOD1SOD1，使其结构改，使其结构改变，产生与变，
25、产生与SOD1SOD1基因突变类似的后果。基因突变类似的后果。（三）自身免疫学说：（1 1）细胞免疫：）细胞免疫：（2 2）体液免疫：）体液免疫：8080年代未期，应用不同的实验技术发年代未期，应用不同的实验技术发现现10%-75%10%-75%的的ALSALS病人神经苷酯（病人神经苷酯（GM1GM1）抗）抗体滴度增高。但许多周围神经病、多灶性体滴度增高。但许多周围神经病、多灶性运动神经病等均可见该抗体滴度增高。现运动神经病等均可见该抗体滴度增高。现在的观点认为在的观点认为GM1GM1抗体与抗体与ALSALS的关系不大。的关系不大。（四）神经营养因子与ALS 神经营养因子（神经营养因子（NTF
26、NTF）是一类由靶细胞提供的特殊）是一类由靶细胞提供的特殊多肽或蛋白质。多肽或蛋白质。NTFNTF比较突出的特性为有选择地作用于比较突出的特性为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特定神经元，增强其存活、生外周和中枢神经系统的特定神经元，增强其存活、生长和分化的生物效应。因而可防止神经细胞的自然死长和分化的生物效应。因而可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元的再生。亡，促进受损神经元的再生。主要的主要的NTFNTF包括神经生长因子（包括神经生长因子（NGFNGF）、睫状神经）、睫状神经细胞营养因子（细胞营养因子（CNTFCNTF）、脑源性神经细胞营养因子）、脑源性神经细胞营养因子（BDNFBD
27、NF）、胰岛素样生长因子（）、胰岛素样生长因子（IGFIGF）、及成纤维细胞）、及成纤维细胞生长因子（生长因子（FGFsFGFs）等。）等。这些这些NTFNTF通过结合于细胞表面的受体而发通过结合于细胞表面的受体而发挥各自的作用。挥各自的作用。BDNFBDNF能有效保护因切断轴索所能有效保护因切断轴索所引起的下运动神经元的减少。引起的下运动神经元的减少。IGFIGF能促进脊髓能促进脊髓前角细胞的生长，在前角细胞的生长，在ALSALS脊髓脊髓IGFIGF结合密度减低，结合密度减低，ALSALS的的NGFNGF受体异常。受体异常。19931993年，美国、加拿大和年，美国、加拿大和欧洲进行了欧洲进
28、行了IGF-IIGF-I治疗治疗ALSALS的大规模多中心的大规模多中心IIIIII期临床双盲实验，经过期临床双盲实验，经过9 9个月的冶疗，受试组个月的冶疗，受试组的的AppelAppel量表评分好于对照组，提示量表评分好于对照组，提示IGF-IIGF-I可减可减缓病人运动功能的丧失。缓病人运动功能的丧失。近年来对近年来对CNTECNTE的研究较多，它主要在雪旺的研究较多，它主要在雪旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动物氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动物试验显示试验显示CNTFCNTF基因的破坏可产生肌萎缩及运动基因的破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失，在神经元的消失，在ALSAL
29、S脊髓侧角其免疫活性显脊髓侧角其免疫活性显著下降。著下降。19931993年，美国和加拿大开始进行年，美国和加拿大开始进行CNTFCNTF治疗治疗ALSALS的多中心的多中心II/IIIII/III期临床双盲实验。但因期临床双盲实验。但因CNTFCNTF产生明显的副作用且受试病人肌力反而较产生明显的副作用且受试病人肌力反而较未受试病人差，此实验被迫终止。有人分析未受试病人差，此实验被迫终止。有人分析CNTFCNTF疗效不好的主要原因是其半衰期太短。此疗效不好的主要原因是其半衰期太短。此外，外，CNTFCNTF本身就可以作为致热源使病人产生恶本身就可以作为致热源使病人产生恶病质。如何延长病质。如
30、何延长CNTFCNTF作用的有效时间并减少其作用的有效时间并减少其副作用是副作用是CNTECNTE治疗治疗ALSALS的关键。的关键。（五）环境因素：（六）病毒感染：英国某些地区的英国某些地区的ALSALS患病人群中，既往患病人群中，既往有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在ALSALS患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在质炎病毒抗体。在ALSALS患者的神经
31、组织中亦患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。及核酸系列。三、大脑皮层双侧中央前回大锥体细胞呈现部大脑皮层双侧中央前回大锥体细胞呈现部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核仁分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁内不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁内或血管周围可有淋巴细胞浸润。皮质延髓束及或血管周围可有淋巴细胞浸润。皮质延髓束及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓低皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓低位，以后可向高位或脑干内发展。位，以后可向高位或脑干内发展。脑干运动神经核的变
32、性，以舌下神经、迷脑干运动神经核的变性，以舌下神经、迷走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和早期受累部位，随病情发展可至胸段或腰早期受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊髓。脊髓前角细胞大量脱失，固缩，段脊髓。脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变小，伴有不同程度的胶质细胞增生。体积变小，伴有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根内有变性，重者可见轴索变性及脊髓前根内有变性，重者可见轴索变性及髓鞘脱失。髓鞘脱失。肌肉为神经源性萎缩
33、，周围神经在严肌肉为神经源性萎缩，周围神经在严重病例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。重病例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。四、临床表现：ALSALS可分为三型，即散发型（或称经典型）、可分为三型，即散发型（或称经典型）、家族型（家族型（5%10%5%10%）、西太平洋型（又称关岛）、西太平洋型（又称关岛型）。型）。起病以中年或中年以后多见，起病以中年或中年以后多见，4040岁以下起岁以下起病者亦不少见。国内报告最早发病为病者亦不少见。国内报告最早发病为1818岁。发岁。发病年龄与发病高峰均较国外稍早。男性多于女病年龄与发病高峰均较国外稍早。男性多于女性。起病隐袭，呈慢性进展病程，部分患者为性。起病
34、隐袭，呈慢性进展病程，部分患者为亚急性病程，少数者起病后呈急剧进展，可于亚急性病程，少数者起病后呈急剧进展，可于病后半年左右死亡。病后半年左右死亡。l 早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束颤动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自颤动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一侧手肌开始，数月后可波及对侧；也可一侧手肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧手肌同时受累，随后波及前臂的肌肉双侧手肌同时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或冈上下肌无力开始，造成肩胛下垂，肌或冈上下肌无力开始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上举无力。少
35、数病人可以下肢起抬肩或臂上举无力。少数病人可以下肢起病，表现下肢无力、沉重、走路无力，骨病，表现下肢无力、沉重、走路无力，骨盆带肌肉受累后可有上台阶、楼梯、蹲下盆带肌肉受累后可有上台阶、楼梯、蹲下起立的困难能，下肢肌肉萎缩。起立的困难能，下肢肌肉萎缩。随着病情的发展，肌无力和萎缩可延随着病情的发展，肌无力和萎缩可延至颈部、躯干、面肌及延髓支配的肌肉，至颈部、躯干、面肌及延髓支配的肌肉，表现为抬头困难，转颈障碍，呼吸肌受累表现为抬头困难，转颈障碍，呼吸肌受累出现呼吸困难，延髓支配肌肉受累则有吞出现呼吸困难，延髓支配肌肉受累则有吞咽困难、咀嚼费力、发音障碍等。延髓麻咽困难、咀嚼费力、发音障碍等。延
36、髓麻痹通常出现于疾病晚期，但也可于手肌萎痹通常出现于疾病晚期，但也可于手肌萎缩不久后出现，少数情况下为首发症状。缩不久后出现，少数情况下为首发症状。肌束颤动为常见的症候，可在多个肢肌束颤动为常见的症候，可在多个肢体中发生。在舌体由于肌膜薄而可看到肌体中发生。在舌体由于肌膜薄而可看到肌纤维颤动。纤维颤动。本病为上下运动神经元同时受累的疾病，本病为上下运动神经元同时受累的疾病，因而在肌肉萎缩的同时，出现腱反射亢进，因而在肌肉萎缩的同时，出现腱反射亢进，手部可引出手部可引出HoffmanHoffman及及RosolimmoRosolimmo等病理征。等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可现肌肉痉挛，在
37、以上肢起病的患者，下肢可现肌肉痉挛，肌张力增高，反射亢进，肌张力增高，反射亢进，BabinskiBabinski征及征及ChaddockChaddock征阳性。在皮质延髓束受累的情况征阳性。在皮质延髓束受累的情况下，可出现下颌反射亢进及强哭强笑。下，可出现下颌反射亢进及强哭强笑。本病很少有感觉障碍，客观感觉异常少本病很少有感觉障碍，客观感觉异常少见，有少数病人可有痛性痉挛。绝大多数患见，有少数病人可有痛性痉挛。绝大多数患者无括约肌障碍。者无括约肌障碍。五辅助检查（一）常规肌电图（一）常规肌电图：1.1.安静状态：插入电位延长，出现纤颤电位，安静状态：插入电位延长，出现纤颤电位，正锐波，束颤电位
38、。正锐波，束颤电位。2.2.轻收缩状态：运动单位电位（轻收缩状态：运动单位电位（MUAPMUAP）时限）时限延长，波幅增高，多相电位增多。延长，波幅增高，多相电位增多。3.3.重收缩状态：由于运动单位数量减少，不重收缩状态：由于运动单位数量减少，不出现干扰相，而为单纯相。在慢性进展，病程长，出现干扰相，而为单纯相。在慢性进展，病程长，芽生能力强时可出现巨大电位，但并非前角细胞芽生能力强时可出现巨大电位，但并非前角细胞病变所特有。病变所特有。4重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在萎缩和有束颤的肌肉中多见。在萎缩和有束颤的肌肉中多见。5.5.单纤维肌电图：出现肌纤
39、维密度增加，单纤维肌电图：出现肌纤维密度增加，颤抖（颤抖（JitterJitter）值上升。）值上升。值得提出的是，在肌电图检查时选择肌肉值得提出的是，在肌电图检查时选择肌肉应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况下，应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况下，阳性率会受到影响。阳性率会受到影响。（二）神经电图：（二）神经电图：感觉传导速度（感觉传导速度（SCVSCV）正常，运动传导速）正常，运动传导速度（度（MCVMCV）可有波幅的减慢，）可有波幅的减慢，F F波异常。波异常。（三）胸锁乳突肌肌电图：（三）胸锁乳突肌肌电图：胸锁乳突肌的神经支配为胸锁乳突肌的神经支配为C2C2及及C3C3的运动神经的
40、运动神经核及延髓的副神经核，其中以核及延髓的副神经核，其中以C2C2为主，为主，ALSALS的最早的最早及好发部位为颈膨大，随着病情的发展，邻近的及好发部位为颈膨大，随着病情的发展，邻近的上部颈段应是最早累及的部位，这种向邻近部位上部颈段应是最早累及的部位，这种向邻近部位发展的情况，使该肌的受累早于舌肌及下肢等肌发展的情况，使该肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉。国内康、樊二氏于肉。国内康、樊二氏于19901990年对胸锁乳突肌年对胸锁乳突肌EMGEMG进进行研究，发现在行研究，发现在ALSALS的阳性率为的阳性率为97%97%。其异常率。其异常率 四四肢肌肢肌 舌肌，该肌神经性损害能明显提高舌肌，
41、该肌神经性损害能明显提高ALSALS亚临亚临床的检出率。且对床的检出率。且对ALSALS与其他疾病的鉴别诊断有显与其他疾病的鉴别诊断有显著的意义。该肌位于颈部浅层，易于操作，较之著的意义。该肌位于颈部浅层，易于操作，较之舌肌因痛苦而应用受限等，提示胸锁乳头肌肌电舌肌因痛苦而应用受限等，提示胸锁乳头肌肌电图为一有价值的测定手段。图为一有价值的测定手段。（四）诱发电位：（四）诱发电位：1.VEP1.VEP、BAEPBAEP：正常。：正常。2.SEP2.SEP：无论正中神经还是胫神经，均呈两无论正中神经还是胫神经，均呈两种截然不同的表现，阳性率高者上、下种截然不同的表现，阳性率高者上、下肢异常率分别
42、为肢异常率分别为54%54%和和60%60%，另一种为阴，另一种为阴性结果。性结果。五、辅助检查 （五）脑脊液检查：（五）脑脊液检查：多正常，少数可有蛋白轻度增高。多正常，少数可有蛋白轻度增高。（六）血液生化：（六）血液生化：血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中可有血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中可有增高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少。增高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少。（七）免疫学检查：（七）免疫学检查：血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。血血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。血清中球蛋白增高可见于少数病人，推测与组织清中球蛋白增高可见于少数病人，推测与组织及细胞坏死有关。及细胞坏死有关。六
43、、诊断（一）必须有下列神经症状和体征：（一）必须有下列神经症状和体征：1 1下运动神经元病损特征（包括目下运动神经元病损特征（包括目前临床表现正常，肌电图异常）；前临床表现正常，肌电图异常）；2.2.上运动神经元病损特征；上运动神经元病损特征；3.3.病情逐步进展病情逐步进展 肯定肯定ALSALS：全身四区域（脑，颈，胸，腰骶神：全身四区域（脑，颈，胸，腰骶神经支配区）的肌群中，三个区域有上、下运动神经经支配区）的肌群中，三个区域有上、下运动神经元病损的症状和体征。元病损的症状和体征。2.2.拟诊拟诊ALSALS：在两个区域有上、：在两个区域有上、下运动神经元病损的症状和体征，伴有上运动神经下
44、运动神经元病损的症状和体征，伴有上运动神经元损害并向上端发展。元损害并向上端发展。3.3.可能可能ALSALS：在一个区域有上、：在一个区域有上、下运动神经元病损的症状和体征，或在二下运动神经元病损的症状和体征，或在二-三个区域三个区域有上运动神经元病损的体征。有上运动神经元病损的体征。（三）下列依据支持ALS诊断：一处或多处肌束震颤，一处或多处肌束震颤，EMGEMG提示广泛的神经提示广泛的神经元损害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下元损害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下运动神经元损害，运动神经元损害，20002000年国外已将胸锁乳突年国外已将胸锁乳突EMGEMG作为脑区下运动神经元损
45、害的证据。作为脑区下运动神经元损害的证据。MCVMCV及及SCVSCV正正常，但常，但MCVMCV远端潜伏期可以延长，波幅低；远端潜伏期可以延长，波幅低；F F波异波异常。常。（四）（四）ALSALS不应有的症状和体征：不应有的症状和体征：感觉、括约肌、视觉和眼肌自主神经、锥体感觉、括约肌、视觉和眼肌自主神经、锥体外系、外系、AlzheimerAlzheimer病、可由其它疾病解释的类病、可由其它疾病解释的类ALSALS综合征的症状和体征综合征的症状和体征（五）下列检查有助于诊断（五）下列检查有助于诊断 肌电图、肌电图、脑和脊髓的脑和脊髓的MRIMRI、肌肉活检、肌肉活检七、鉴别诊断七、鉴别诊
46、断 1 1 颈椎病颈椎病 2 2 多灶性运动神经病多灶性运动神经病 3 Kenedy 3 Kenedy 病病 4 4 进行性肌萎缩进行性肌萎缩 5 5 进行性脊肌萎缩症进行性脊肌萎缩症 6 6 运动轴索性周围神经病运动轴索性周围神经病 7 7 副肿瘤性运动神经病副肿瘤性运动神经病 8 8 脊髓空洞症脊髓空洞症 9 9 脊髓灰质炎后遗症脊髓灰质炎后遗症 10 10 其它其它（七）鉴别诊断：（七）鉴别诊断：1.1.颈椎病性脊髓病颈椎病性脊髓病 （CSMCSM）：）：CSMCSM系因颈椎骨质和系因颈椎骨质和/或间盘的退行或间盘的退行性改变，导致相应部位脊髓受压，或影性改变，导致相应部位脊髓受压，或影
47、响局部脊髓的血液供应而引起的一种脊响局部脊髓的血液供应而引起的一种脊髓病变。髓病变。CSMCSM与与ALSALS均好发于中华或以后人群，均好发于中华或以后人群，可呈现类似的临床表现。但在可呈现类似的临床表现。但在CSMCSM，肌萎，肌萎缩局限在上肢肌肉，常伴有感觉的异常缩局限在上肢肌肉，常伴有感觉的异常和括约肌功能障碍，而肌束颤动少见。和括约肌功能障碍，而肌束颤动少见。CSMCSM的影象学（不论的影象学（不论MRIMRI或或CTMCTM）应有与临）应有与临床相一致的病变。然而由于床相一致的病变。然而由于ALSALS与与CSMCSM发病年龄发病年龄近似，此年龄多有颈椎退行性的影象学改变，近似，此
48、年龄多有颈椎退行性的影象学改变，因此两病在诊断、鉴别诊断长期存在一定困难。因此两病在诊断、鉴别诊断长期存在一定困难。而两病在预后和处理方面又截然不同，而两病在预后和处理方面又截然不同，CSMCSM如如经手术减压后可以从根本上去除病因，使脊髓经手术减压后可以从根本上去除病因，使脊髓功能恢复，病人得以康复或痊愈，而功能恢复，病人得以康复或痊愈，而ALSALS做为做为一种至今仍未明确病因的变性病，如误施手术一种至今仍未明确病因的变性病，如误施手术由于手术的机械刺激或牵拉可加速病情，甚而由于手术的机械刺激或牵拉可加速病情，甚而引起死亡。引起死亡。通过脑锁乳突肌肌电图及上肢皮节体通过脑锁乳突肌肌电图及上
49、肢皮节体感诱发电位两项电生理检查，证实其在感诱发电位两项电生理检查，证实其在ALSALS与与CSMCSM两病中的鉴别诊断价值。而两病中的鉴别诊断价值。而DSSEPDSSEP包包括了括了C4C4T1T1皮节，可以反映皮节，可以反映CSMCSM的全部病损的全部病损范围，且此段皮节体感诱发电位与影象学范围，且此段皮节体感诱发电位与影象学存在极好的定位相关性。在存在极好的定位相关性。在CSMCSM患者中，其患者中，其阳性率达阳性率达94%94%。值得提出的是。值得提出的是ALSALS与与CSMCSM两病两病可以共存。国外为可以共存。国外为1-10%1-10%，国内报告为，国内报告为3%3%，因此胸锁乳
50、突肌肌电图与上肢因此胸锁乳突肌肌电图与上肢DSSEPDSSEP亦可为亦可为两病共存提出诊断的依据。两病共存提出诊断的依据。2 2根性颈椎病：根性颈椎病：本病多有主观的感觉异常，沿着本病多有主观的感觉异常，沿着受累的神经呈现放射性疼痛和异常感。受累的神经呈现放射性疼痛和异常感。有客观的感觉障碍依据，根性病损范有客观的感觉障碍依据，根性病损范围的无力及萎缩。伴有腱反射的降低，围的无力及萎缩。伴有腱反射的降低，无括约肌障碍。颈部屈曲时上肢放射无括约肌障碍。颈部屈曲时上肢放射性的疼痛征。影象学显示有相应的神性的疼痛征。影象学显示有相应的神经受压表现。经受压表现。3 3多灶性脱髓鞘性运动神经病：多灶性脱
