1、第第22章章 抗癫痫药和抗抗癫痫药和抗惊厥药中枢药理惊厥药中枢药理2 思考题思考题 1.各型癫痫发作的最佳药物及次选药物。各型癫痫发作的最佳药物及次选药物。2.应用抗癫痫药的注意事项应用抗癫痫药的注意事项3 我国癫痫我国癫痫患病率患病率7，全国癫痫患者约，全国癫痫患者约800万之多，每年有万之多，每年有40万新发病人。万新发病人。9岁以内患者达岁以内患者达38.5%，10岁到岁到29岁年龄组近岁年龄组近40%。大发作约占大发作约占80%。原因原因：脑损伤、肿瘤、颅内炎症、患者智力发育异常、出生时非顺产、：脑损伤、肿瘤、颅内炎症、患者智力发育异常、出生时非顺产、婴幼儿期发热惊厥等约占婴幼儿期发热
2、惊厥等约占50；遗传因素；遗传因素3040 、原因不明等占、原因不明等占10。4癫痫：大脑局部病灶处的癫痫：大脑局部病灶处的N元异常高频率放电并向周围正常组织扩散所致的慢性脑疾病。元异常高频率放电并向周围正常组织扩散所致的慢性脑疾病。特点：突然性、特点：突然性、反复发作运动、感觉、意识、植物神经反复发作运动、感觉、意识、植物神经(亢进亢进)、精神等障碍。精神等障碍。EEG异常异常分类：分类：局限性发作局限性发作 全身性发作全身性发作单纯性（局部）单纯性（局部）失神性（小发作）失神性（小发作）复合性复合性（精神运动性）（精神运动性）肌阵挛性发作肌阵挛性发作局限性继发大发作局限性继发大发作 强直强
3、直-阵挛性（大发作）阵挛性（大发作）癫痫持续状态（癫痫持续状态（1h）5治疗方法治疗方法珈玛刀珈玛刀手术手术:治愈率较低，为治愈率较低，为3药物药物：西药、中药、中西药结合：西药、中药、中西药结合 效果效果：减少或阻止复发减少或阻止复发 预防和根治效果较差。预防和根治效果较差。6作用及应用作用及应用 作用作用 1.抗癫痫作用：大发作、局限性发作抗癫痫作用：大发作、局限性发作-首选首选 2.镇痛作用：镇痛作用：三叉三叉N痛、舌咽痛、舌咽N痛痛 3.抗心律失常作用：快速型室性心律失常抗心律失常作用：快速型室性心律失常机制：机制：阻止阻止Na+内流内流、Ca 2+内流；阻止内流；阻止K+外流；外流；
4、脑内脑内GABA能能N功能。功能。1.抑制异常高频放电向周围正常组织扩散抑制异常高频放电向周围正常组织扩散 阻阻Ca 2+内流内流 PTP。7l 突触前末梢在接受反复高频电刺激（强直刺激）后突触前末梢在接受反复高频电刺激（强直刺激）后 突触后电位突触后电位（PTP）。l l 强直刺激强直刺激 突触前神经元突触前神经元 Ca 2+积累积累l胞质内钙结合点全被占据，游离胞质内钙结合点全被占据，游离Ca 2+浓度浓度l持续升高持续升高 末梢持续释放神经递质末梢持续释放神经递质 PTP8猫；脊髓保留腹根、背根，刺激背根，从腹根引出电位：猫；脊髓保留腹根、背根，刺激背根，从腹根引出电位：对照对照 PTP
5、试药组试药组 PTP强直刺激强直刺激强直刺激强直刺激苯妥英钠苯妥英钠 40mg/Kg92.抑制病灶的高频放电抑制病灶的高频放电脑内脑内GABA能能N功能功能 抑制神经末梢摄取抑制神经末梢摄取GABA、诱导诱导GABAR增加增加 Cl内流内流突触后膜超极化突触后膜超极化突触后抑制突触后抑制抑制高频放电抑制高频放电 阻止阻止K+内流（大剂量）内流（大剂量）延长延长APD和和ERP：3.膜稳定作用阻膜稳定作用阻Na+内流内流、阻阻Ca 2+内流内流 阻断电压依赖性钠通道阻断电压依赖性钠通道 Na+内流内流或关闭或关闭 AP不易产生不易产生;阻断电压依赖性钙（阻断电压依赖性钙（L、N）通道通道 Ca
6、2+内流内流 递质释放递质释放、IPSP（抑制性突触后电位）抑制突触传递抑制突触传递10 对钙调素激酶系统的影响：对钙调素激酶系统的影响：a.a.抑制钙调素激酶活性抑制钙调素激酶活性 抑制抑制突触传递突触传递；b.b.兴奋性谷氨酸兴奋性谷氨酸 阻止阻止Na+、Ca 2+内流内流；c.抑制抑制突触后膜磷酸化反应突触后膜磷酸化反应 阻止递质与受体结合产生的去极化反应阻止递质与受体结合产生的去极化反应 11体内过程体内过程 1.吸收后迅速分布于脑组织。吸收后迅速分布于脑组织。口服吸收慢（口服吸收慢（610d）且不规则，且不规则，剂量个体化，血药浓度监测。静脉缓注（癫痫持续状态）。剂量个体化，血药浓度
7、监测。静脉缓注（癫痫持续状态）。2.MEC，1020g/mlg/ml；10g/ml g/ml 一级动力学消除一级动力学消除;2;20g/mlg/ml可引起毒性反应。可引起毒性反应。3.3.血浆蛋白结合率高（血浆蛋白结合率高（85859090）。）。不良反应及注意事项不良反应及注意事项1.与剂量有关的毒性反应与剂量有关的毒性反应：2 20g/mlg/ml晕、共济失调、眼球震颤，小脑萎缩、晕、共济失调、眼球震颤，小脑萎缩、精神错乱（精神错乱（440gg）、昏睡、昏迷（、昏睡、昏迷（550gg）。静注过快心律失常、静注过快心律失常、BP。122.慢性毒性：齿龈增生慢性毒性：齿龈增生(预防措施预防措施
8、)、外周神经炎；男性乳房肿大、多毛、淋巴结肿大；低钙血症、软骨病、佝偻病（外周神经炎；男性乳房肿大、多毛、淋巴结肿大；低钙血症、软骨病、佝偻病（Vit D）；）；巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血3.过敏反应过敏反应 皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝损害等（查血常规、肝功）皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝损害等（查血常规、肝功）4.致畸反应致畸反应药物相互作用药物相互作用 为肝药酶诱导剂为肝药酶诱导剂联合用药应调整剂量联合用药应调整剂量13l1.抗癫痫：广谱。复合性局限性（首选）、单纯性局限性抗癫痫：广谱。复合性局限性（首选）、单纯性局限性、大
9、发作有效；小发作有效（？）大发作有效；小发作有效（？）l机制：机制：阻止钠、钙通道阻止钠、钙通道 神经元兴奋性、神经元兴奋性、ERP；l GABA传递功能传递功能抑制病灶放电抑制病灶放电l2.镇痛作用镇痛作用 三叉三叉N痛、舌咽痛、舌咽N痛痛l3.其他：其他：对尿崩症、躁狂症有效对尿崩症、躁狂症有效l不良反应不良反应 l 骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少、血小板较少）。肝脏损害。为肝药酶诱导剂骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少、血小板较少）。肝脏损害。为肝药酶诱导剂14抗癫痫作用：抗癫痫作用：抑制病灶放电及向周围正常组织扩散抑制病灶放电及向周围正常组织扩散 作用于突触后膜上的作用于突触后
10、膜上的GABA-R Cl内流内流 图触后抑制；图触后抑制；抑制突触前膜对钙离子的摄取抑制突触前膜对钙离子的摄取 钙依赖性的神经递质（钙依赖性的神经递质（NA、Ach、谷氨酸）释放；谷氨酸）释放；阻断钠、钙（阻断钠、钙（L、N型）通道型）通道用于：用于：癫痫癫痫大发作、大发作、癫痫癫痫持续状态（多用戊巴比妥钠持续状态（多用戊巴比妥钠iv）；）；单纯性局限性发作、精神运动性发作有效。单纯性局限性发作、精神运动性发作有效。15l抑制钙通道（抑制钙通道（T）癫痫小发作首选。癫痫小发作首选。l其它类型无效。其它类型无效。l粒细胞减少、再生障碍性贫血粒细胞减少、再生障碍性贫血16l广谱。大小混合发作首选，
11、对大发作、小发作、复杂部分性发作有效。广谱。大小混合发作首选，对大发作、小发作、复杂部分性发作有效。l机制：阻止病灶异常放电。机制：阻止病灶异常放电。lGABA能神经突触后抑制。能神经突触后抑制。l 抑制抑制GABA转氨酶和琥珀酸脱氨酶转氨酶和琥珀酸脱氨酶 GABA代谢代谢 GABA;l 谷氨酸脱羧酶活性谷氨酸脱羧酶活性 GABA；l 突触后膜对突触后膜对GABA 反应性反应性l 阻断钠、钙通道阻断钠、钙通道(L)l注意：肝毒性、血小板减少、出血时间延长注意：肝毒性、血小板减少、出血时间延长17地西泮癫痫持续状态（首选地西泮癫痫持续状态（首选,iv）；硝西泮癫痫小发作（肌阵挛性发作、婴儿痉挛效
12、好）硝西泮癫痫小发作（肌阵挛性发作、婴儿痉挛效好）氯硝西泮广谱。小发作、持续状态氯硝西泮广谱。小发作、持续状态iv GABA能神经传递功能和突触后抑制能神经传递功能和突触后抑制18氟桂利嗪（氟桂利嗪（flunarizine）:广谱，阻断钙通道（广谱，阻断钙通道（T、L）、）、钠通道，用于各型癫痫。钠通道，用于各型癫痫。抗痫灵（抗痫灵（antiepilepsirin）：）：我国合成。广谱，大发作效好。与我国合成。广谱，大发作效好。与 脑内脑内5HT有关。有关。拉莫三嗪（拉莫三嗪（lamotrigine）：）：新型，广谱，阻断钠通道抑制病灶放电。单用于大发作、与其它药合用治疗难治性癫痫、亦新型，广
13、谱，阻断钠通道抑制病灶放电。单用于大发作、与其它药合用治疗难治性癫痫、亦可作为局限性发作的辅助药物。可作为局限性发作的辅助药物。托吡嗪（托吡嗪（topiramate）：）：新型，广谱，阻断钠通道、新型，广谱，阻断钠通道、GABA能神经功能、抑制谷氨酸介导的兴奋效应。能神经功能、抑制谷氨酸介导的兴奋效应。用于局限性和大发作，与其它抗癫痫药合用于难治性癫痫有致畸作用，孕妇禁用。用于局限性和大发作，与其它抗癫痫药合用于难治性癫痫有致畸作用，孕妇禁用。19【用药注意事项】【用药注意事项】1.根据发作类型选药根据发作类型选药2.单纯性发作选用一种药物；单纯性发作选用一种药物；混合型在一种药效差时，可联合
14、用药混合型在一种药效差时，可联合用药3.剂量：由小剂量始，逐渐增加剂量；剂量个体化剂量：由小剂量始，逐渐增加剂量；剂量个体化4.不可突然停药；不可随意更换药物不可突然停药；不可随意更换药物5.孕妇禁用、检查血象、肝功。孕妇禁用、检查血象、肝功。20类型类型 药药 物物大发作大发作苯妥英钠苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠大、小混合发作大、小混合发作丙戊酸钠丙戊酸钠单纯局限性单纯局限性苯妥英钠苯妥英钠、卡马西平卡马西平、苯巴比妥复合性局限性复合性局限性卡马西平、丙戊酸钠小发作小发作乙琥胺乙琥胺、丙戊酸钠丙戊酸钠、卡马西平、硝西泮、氯硝西泮、精神运动性精神运动性卡马西平卡马西平、苯巴比妥持续状
15、态持续状态地西泮地西泮、苯巴比妥、氯硝西泮肌阵挛性肌阵挛性硝西泮婴儿痉挛婴儿痉挛硝西泮21221.注射：注射：i.m、iv-中枢及外周中枢及外周抑制抑制 肌肉松弛。肌肉松弛。Mg 2+对抗对抗Ca2+。2.抗惊厥作用抗惊厥作用：子痫、破伤风：子痫、破伤风 舒张血管作用舒张血管作用：BP，高血压危象高血压危象2.PO：导泻：术前排空肠内物、排肠内毒物、急性便秘、排虫。导泻：术前排空肠内物、排肠内毒物、急性便秘、排虫。利胆：胆囊炎利胆：胆囊炎注意注意：过量抑制呼吸、过量抑制呼吸、BP。解救：解救：CaCl2，iv 慢注慢注硫酸镁硫酸镁（Magnesium Sulfate）23Thank You世界触手可及世界触手可及携手共进，齐创精品工程携手共进，齐创精品工程
