1、年年 代代进进 展展111964美国学者发现，太平洋红豆杉树皮提取物美国学者发现，太平洋红豆杉树皮提取物对对P388P388鼠白血病细胞株有抑制作用鼠白血病细胞株有抑制作用1969分离到足够量的活性物质分离到足够量的活性物质紫杉醇紫杉醇1971完成结构鉴定完成结构鉴定1979发表作用机制：微管蛋白发表作用机制：微管蛋白1983临床临床试验试验1985临床临床IIII期期1990临床临床IIIIII期期1992FDAFDA批准上市批准上市1995我国北京协和药厂与海口制药厂分获二类我国北京协和药厂与海口制药厂分获二类新药批准文号新药批准文号紫杉醇研发过程紫杉醇研发过程10/28/2022紫杉醇类
2、抗肿瘤药物1紫杉醇简介l 最早由太平洋红豆杉的树皮中分离。l 紫杉醇在红豆杉中含量极低，只有树皮干重的0.0001-0.008 l 紫杉醇溶解性差，使紫杉醇的可利用率低。l 通过代谢工程，在微生物中组合表达紫杉醇生物合成相关基因合成紫杉醇前体巴卡亭III，再半合成紫杉醇。1234567891011121314151617181920123Ph1Ph2Ph3ONC6H5OHC6H5OOOOOHHAcOHOHOHAcOC6H5OPaclitaxel(Taxol)10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物2药理作用药理作用v 研究证明其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱。研究证明其抗癌活性成分为紫杉烷
3、类二萜及其生物碱。v 新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，使纺锤体失去正常功能，抑制细胞有丝持微管蛋白稳定，使纺锤体失去正常功能，抑制细胞有丝分裂。分裂。v 体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物3紫杉醇适应症紫杉醇适应症1 1、主要用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌、主要用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌2 2、经一线化疗或多次化疗失败的卵巢癌、经一线化疗或多次化疗失败的卵巢癌3 3、经联合化疗失败的转移性乳腺癌、经联合化疗失败的
4、转移性乳腺癌4 4、对头颈癌、食管癌，精原细胞瘤、恶性淋巴瘤、胃癌等、对头颈癌、食管癌，精原细胞瘤、恶性淋巴瘤、胃癌等有一定疗效。有一定疗效。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物4用法用量用法用量推荐剂量为推荐剂量为135-135-200200mg/mmg/m2 2静脉输注持续静脉输注持续3h3h以上以上每每3 3周重复一次。周重复一次。静脉滴注：静脉滴注：联合用药：联合用药：单药治疗：单药治疗：推荐剂量为推荐剂量为135-135-175175mg/mmg/m2 2每每3 3-4 4周重复一次。周重复一次。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物5药代动力学药代动力学血清蛋白结合率为血清蛋白结
5、合率为89%89%-98%-98%清除半衰期清除半衰期5.3-17.45.3-17.4小时小时肝脏是主要代谢部位肝脏是主要代谢部位10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物6药效 紫杉醇水溶性很差紫杉醇水溶性很差0.77mM/L0.77mM/L 使用增溶剂：使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物7预处理预处理药物药物聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应。1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口服。2.苯海拉明50mg：输注前30min静脉输注或口服3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前30min静脉注射。目的目的10/28/2
6、022紫杉醇类抗肿瘤药物8紫杉醇药液配制紫杉醇药液配制v 稀释液的最终浓度为稀释液的最终浓度为0.3-1.2mg/ml0.3-1.2mg/ml才能使用才能使用v 可用可用NSNS、5%GS5%GSv 配制输液时，要用非聚氯乙烯塑料（配制输液时，要用非聚氯乙烯塑料（PVCPVC）装置，导管或）装置，导管或器械。器械。v 建议紫杉醇输注液，应首先通过直径不超过建议紫杉醇输注液，应首先通过直径不超过0.220.22微米的微微米的微孔滤膜过滤。孔滤膜过滤。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物9不良反应不良反应过敏反应过敏反应 发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。表现为支气管痉挛性呼吸困难，
7、荨麻疹和低血压。发生在用药后最初的10分钟。心血管系统：心血管系统：输注紫杉醇过程中较常出现低血压和心动过缓，大多数不需要任何治疗。严重的低血压反应与严重的过敏反应相关，并需要治疗。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物10不良反应不良反应神经系统：神经系统：62%患者可感觉轻度四肢麻木（严重神经毒性发生率为6%）。曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作。骨髓抑制：骨髓抑制：主要剂量限制性毒性。表现为剂量相关的中性粒细胞减少，有47%的患者出现严重的中性粒细胞减少，最低点一般出现在给药后8-10天。90%出现贫血（血红蛋白11g/dL），24%出现严重贫血（血红蛋白8g/dL）。10/28/202
8、2紫杉醇类抗肿瘤药物11不良反应不良反应关节关节/肌肉痛：肌肉痛：发生率为55%。病人在用药后23天会感到关节和肌肉疼痛，与所用 剂量相关。一般在几天内恢复。在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。其他：其他：肝脏毒性：有ALT，AST和AKP升高。胃肠道反应：恶心/呕吐（59%）、腹泻（43%）、黏膜炎（39%）。一般为轻和中度。脱发：发生率为100%。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物12药物相互作用药物相互作用1.1.同时给药同时给药P4503A4P4503A4酶抑制剂可增加本药血药浓度。酶抑制剂可增加本药血药浓度。2.2.顺铂可使紫杉醇的清除率降低约顺铂可使紫杉醇的清除率降低约1/31
9、/3，可引起严重的骨髓，可引起严重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。抑制（紫杉醇先用）。3.3.与多柔比星合用，紫杉醇明显降低阿霉素的清率，加重中与多柔比星合用，紫杉醇明显降低阿霉素的清率，加重中性粒细胞减少和口腔炎（紫杉醇后用）。性粒细胞减少和口腔炎（紫杉醇后用）。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物131.1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2.2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。以顺铂为主的化疗失败后。3.3.联合曲妥珠单抗，用于联合曲妥珠单抗，用于HER-2HE
10、R-2基因过度表达的转移性乳腺基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗癌患者的治疗。多西他赛多西他赛适应症适应症10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物14目的目的 预防过敏反应、减轻体液潴留。预防过敏反应、减轻体液潴留。药物药物 地塞米松地塞米松 8mg po bid8mg po bid（d d0 0，d d1 1，d d2 2 ，d d3 3 ）预处理预处理10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物15用法用量用法用量用量：推荐剂量为用量：推荐剂量为75mg/m75mg/m2 2滴注滴注1h1h，每，每3 3周周1 1次。次。泰索帝（补充）泰索帝（补充）：1.1.多西他赛单一用药的推荐剂量为多西他赛
11、单一用药的推荐剂量为100mg/m100mg/m2 22.2.与曲妥珠单抗联合用药时多西他赛推荐剂量为与曲妥珠单抗联合用药时多西他赛推荐剂量为100mg/m100mg/m2 2，每每3 3周周1 1次，曲妥珠单抗每周次，曲妥珠单抗每周1 1次。次。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物16药代动力学1.1.三室模型三室模型 ，半衰期分别为半衰期分别为 4min 4min、36min36min、11.1h11.1h2.2.多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的量分别约占所给剂量的75%75%和和6%6%，仅少部
12、分以原型排出。，仅少部分以原型排出。3.3.与血浆蛋白结合率为与血浆蛋白结合率为94%-97%94%-97%。4.4.多西他赛多西他赛CYP3A4CYP3A4同工酶代谢。同工酶代谢。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物17来源不同紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品紫杉醇分子量：853.9多西紫杉醇分子量：807.8910/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物18规格与辅料不同紫杉醇紫杉醇 规格：规格：30mg/瓶。瓶。辅料：辅料：聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。多西他赛多西他赛 规格：规格：20mg/瓶。瓶。辅料：辅料：吐温（聚山梨
13、酯）吐温（聚山梨酯）80。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物19不良反应1.1.体液潴留：患者可能发生重度体液潴留，应密切注意如胸膜体液潴留：患者可能发生重度体液潴留，应密切注意如胸膜积液，心包积液及腹水的发生。积液，心包积液及腹水的发生。2.2.骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重（最低点的中位时间为严重（最低点的中位时间为7 7天）。天）。3.3.过敏反应：其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。过敏反应：其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物20多西他赛特有不良反应多西
14、他赛所致水肿特点如下：多西他赛所致水肿特点如下：多见周围性水肿和体重增加，少见体腔积液；多见周围性水肿和体重增加，少见体腔积液；具有可逆性，预后较好；具有可逆性，预后较好；多疗程用药，累积剂量达多疗程用药，累积剂量达400-500 mg/m400-500 mg/m2 2以上。以上。糖皮质激素可降低水肿发生率或使其缓解。为了预防液体糖皮质激素可降低水肿发生率或使其缓解。为了预防液体潴留，一般在使用多西他赛前潴留，一般在使用多西他赛前ldld开始口服糖皮质激素。如开始口服糖皮质激素。如地塞米松地塞米松8 mg8 mg，2 2次次d d。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物21与紫杉醇不同的骨髓抑
15、制致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依赖性。且致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依赖性。且可逆转不蓄积。可逆转不蓄积。一般给药后一般给药后7d7d达到最低点达到最低点12-15 d12-15 d可基本恢复。可基本恢复。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物22多西他赛特点v 多西他赛的亲和性为紫杉醇的多西他赛的亲和性为紫杉醇的2 2倍倍44。v 体外试验，多西他赛抗癌活性紫杉醇的体外试验，多西他赛抗癌活性紫杉醇的1010倍。倍。v 多西他赛还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、多西他赛还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。
16、4Mathew AE,Mejillano MR,Nath JP,et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity.Journal of Medicinal Chemistry,1992,35(1):145-15110/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物23紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体【规格规格】：30mg 30mg【商品名称商品名称】：力扑素：力扑素【通用名称通用名称】：注射用紫杉醇脂质体：注射用紫杉醇脂质体10/28/2022紫
17、杉醇类抗肿瘤药物24紫杉醇脂质体特点将紫杉醇的药物包裹在由磷脂，胆固醇等组成的直径为微将紫杉醇的药物包裹在由磷脂，胆固醇等组成的直径为微米至纳米级的脂质微粒中。米至纳米级的脂质微粒中。抗肿瘤的作用机理和适应症与普通紫杉醇相同，但扩大治抗肿瘤的作用机理和适应症与普通紫杉醇相同，但扩大治疗窗口。疗窗口。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物25紫杉醇脂质体特点紫杉醇脂质体特点靶向剂型靶向剂型增加疗效增加疗效降低药物毒性降低药物毒性减少药物的消除速度减少药物的消除速度延长药物的作用时间延长药物的作用时间改变药物的药动学性质和组织分布改变药物的药动学性质和组织分布将紫杉醇的药物包裹在由磷脂，胆固醇等组
18、成的直径为微米至纳米级的脂质微粒中。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物26v 紫杉醇紫杉醇100mg100mgv 人血白蛋白人血白蛋白900mg900mgv 人血白蛋白作为辅料起分散、稳定颗粒、运载主药作用。人血白蛋白作为辅料起分散、稳定颗粒、运载主药作用。白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇v 预处理：预处理：无需预处理。无需预处理。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物27白蛋白结合型紫杉醇特点白蛋白结合型紫杉醇特点1.1.白蛋白结合纳米紫杉醇能更快离开血循环，分布白蛋白结合纳米紫杉醇能更快离开血循环，分布到组织中，并且在组织中的药物浓度较传统紫杉到组织中，并且在组织中的药物浓度较传统紫杉醇注射液高。醇注射液高。2.2.临床多项研究提示：白蛋白结合型紫杉醇疗效优临床多项研究提示：白蛋白结合型紫杉醇疗效优于溶剂型紫杉醇。于溶剂型紫杉醇。10/28/2022紫杉醇类抗肿瘤药物28
