1、v微管：存在于所微管：存在于所有真核细胞的细有真核细胞的细胞质中，是由胞质中，是由微管蛋白和微管蛋白和微微管蛋白异二聚体管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合而成的管状聚合物。聚合物。2v微管作用：参及细胞形态的维持，细胞内运微管作用：参及细胞形态的维持，细胞内运动和细胞分裂。动和细胞分裂。v分裂期：微管分裂期：微管微管蛋白微管蛋白纺锤体（微管解纺锤体（微管解聚）聚）v分裂末期：纺锤体分裂末期：纺锤体微管（微管聚合）微管（微管聚合）3微管抑制药及抗肿瘤v肿瘤细胞具有快速增值能力，其有丝分裂过程频繁且细胞周期明显短于正常细胞。因此，若微管组装、去微管组装的动态循环被打破，必将影响到肿瘤细胞的有丝分裂过
2、程，其生长受到抑制而凋亡。4 干扰微管解聚形成的药物干扰微管解聚形成的药物代表药有：长春碱类、紫杉醇类等代表药有：长春碱类、紫杉醇类等5v紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分解，同时阻断细胞分裂周期中的解，同时阻断细胞分裂周期中的G2G2和和M M期，导致细期，导致细胞死亡，从而抑制肿瘤生长。胞死亡，从而抑制肿瘤生长。v是目前唯一能促进微管聚合并微管解的天然药物。是目前唯一能促进微管聚合并微管解的天然药物。v代表药物：紫杉醇、多西他赛代表药物：紫杉醇、多西他赛紫杉醇类紫杉醇类6紫杉醇毒理学研究紫杉醇毒理学研究试验试验名称名称剂量剂量mg/kg
3、给药给药频率频率毒性反应毒性反应组织学检查组织学检查大鼠大鼠急毒急毒38Iv单次单次Retic、WBC（药后（药后4-5天）天）高剂量组高剂量组2/10死亡死亡胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内淋巴组织衰竭、精子生成障碍淋巴组织衰竭、精子生成障碍5085大鼠大鼠1个月个月毒性毒性1Iv 5d/次次共共6次次3.3RBC 10RBC、HGB、PLT、retic、neut 胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生不胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生不良，睾丸附睾萎缩（不可恢复）良，睾丸附睾萎缩（不可恢复）大鼠大鼠6个月个月毒性毒性0.3Iv7d/次次共共27次次13.3RBC、HGB、HCT、WB
4、C 胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓再生不良再生不良对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统无毒作用剂量为对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统无毒作用剂量为1mg/kg/1mg/kg/次次紫杉醇类紫杉醇类7v生殖毒性生殖毒性v一般生殖毒性试验研究：一般生殖毒性试验研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。日。v胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.15、0.3、0.6mg kg/日。日。v大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：0.1、0.3、1.0mg/kg。v结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠
5、某些观察指标的改变结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变,如体重增长减慢如体重增长减慢,摄食量减少摄食量减少,受孕率降低等受孕率降低等,对仔鼠的某些对仔鼠的某些发育指标也有一定影响发育指标也有一定影响,如出毛、如出毛、门齿萌出时间延迟门齿萌出时间延迟,体重增体重增长减少等长减少等,但无致畸胎作用但无致畸胎作用,这为该药临床应用的安全性评价这为该药临床应用的安全性评价提供了重要的依据。提供了重要的依据。紫杉醇类紫杉醇类8v植物提取量有限，价格比较昂贵植物提取量有限，价格比较昂贵v溶解度差，生物利用度低溶解度差，生物利用度低v由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是由于紫杉
6、醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻乙烯蓖麻(Cremophor EL)及无水乙醇作为混合溶媒的。及无水乙醇作为混合溶媒的。紫杉醇应用存在的问题紫杉醇应用存在的问题紫杉醇类紫杉醇类9紫杉醇类紫杉醇类v配制时注意事项：力朴素是一种细胞毒类抗癌药物，及其它具有潜在毒性化合物一样，在配制时必须加以注意，宜带手套。如果皮肤接触泰素溶液，应立即用肥皂和水彻底地清洗皮肤，一旦接触粘膜，立即用水彻底冲洗。10v该该制剂存在的主要问题是：该该制剂存在的主要问题是：v溶剂的毒性和致敏性：主要是
7、聚氧乙基蓖麻油导致的过敏溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。v稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L时，若时，若超过超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器
8、。，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。v配伍变化：临床常用的配伍变化：临床常用的60种药物及紫杉醇配伍会引起输液种药物及紫杉醇配伍会引起输液混浊，某些药物及紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。混浊，某些药物及紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。紫杉醇类紫杉醇类11v为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。v提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的Cremophor ELCremophor EL。例如可溶性半合成紫杉醇
9、衍生物。将紫杉醇制成靶向制剂例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。将紫杉醇制成靶向制剂，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。v目前一般采用脂质体、微球、脂质微球目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/囊、乳剂和毫微球囊、乳剂和毫微球等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。v但是，目前大多数靶向
10、制剂尚处于实验研究阶段，其开发还但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理想等缺点。想等缺点。紫杉醇类紫杉醇类12v脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。v白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶剂。性的溶剂。v胶束：当表面活性剂的正吸附到达
11、饱和后继续加入表面活性胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体级别的粒子。级别的粒子。紫杉醇类紫杉醇类13名称名称用法用量用法用量不良反应不良反应紫杉醇注射液紫杉醇注射液商品名商品名-泰素泰素 单药剂量为单药剂量为135-200mg/m2135-200mg/m2，在在G-CSFG-CSF支持下，剂量为支持下，剂量为250mg/m2250mg/m2。联合用药剂量。联合用药剂量为为
12、135-175mg/m2135-175mg/m2，每，每3 3周周重复，共重复，共4 4个周期。个周期。中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓神经毒性肌肉痛神经毒性肌肉痛/关节痛关节痛ALTALT，ASTAST，ALPALP增高增高恶心恶心/呕吐腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应脱呕吐腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应脱发发 注 射 用 紫 杉注 射 用 紫 杉醇醇 （白蛋白（白蛋白结合型）结合型）商品名商品名-凯素凯素 260mg/m2，静滴，静滴30min，3周给药周给药1次次中性粒细胞减少过敏反应血压下降和心动过中性粒细胞减少过敏反应血压下降和心动过缓呼吸困难肌
13、肉痛缓呼吸困难肌肉痛/关节痛神经毒性关节痛神经毒性TbilTbil，ASTAST，ALPALP增高肌酐升高恶心增高肌酐升高恶心/呕吐、腹泻和口腔呕吐、腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应、皮疹粘膜炎注射局部反应、皮疹 注射用紫杉醇注射用紫杉醇脂质体脂质体商品名商品名-力扑力扑素素 135-175mg/m2135-175mg/m2，注入，注入250-250-500ml500ml葡萄糖溶液中，静脉葡萄糖溶液中，静脉滴注滴注3 3小时。小时。中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓神经毒性肌肉痛神经毒性肌肉痛/关节痛关节痛ALTALT，ASTAST，ALPALP增高增高恶
14、心恶心/呕吐、腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应呕吐、腹泻和口腔粘膜炎注射局部反应脱发脱发 多西他赛注射多西他赛注射液液商品名商品名-泰索泰索帝帝 多西他赛的推荐剂量为多西他赛的推荐剂量为70-70-75mg/m275mg/m2，静脉滴注静脉滴注1 1小时，小时，每三周一次。每三周一次。中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓中性粒细胞减少过敏反应低血压和心动过缓神经毒性肌肉痛神经毒性肌肉痛/关节痛关节痛ALTALT，TbilTbil增高恶增高恶心心/呕吐、腹泻注射局部反应皮肤反应：红斑，呕吐、腹泻注射局部反应皮肤反应：红斑，皮疹体液潴留，心包积液、腹水等皮疹体液潴留，心包积液、腹水等 注：注射用紫杉
15、醇注：注射用紫杉醇 （白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞米松，苯海拉明（白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞米松，苯海拉明预防过敏反应和体液潴留。预防过敏反应和体液潴留。紫杉醇类紫杉醇类14v长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制RNARNA多多聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的运转。运转。v代表药物：长春新碱、长春瑞滨代表药物：长春新碱、长春瑞滨长春碱类长春碱类15长春新碱v是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。v作用特点：通过及微管蛋白结
16、合，阻止微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，是M期细胞周期特异性药物。v临床应用：长春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍齐金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达50%，及泼尼松合用可达90%。v不良反应：神经毒性严重，为限制剂量的主要因素。16名称名称用法用量用法用量不良反应不良反应注射注射用硫用硫酸长酸长春新春新碱碱成人剂量成人剂量12mg(或或1.4mg/m2）年龄大于）年龄大于65岁者，最大每次岁者，最大每次1mg。儿童儿童75gkg或或2.0mg/m2,每周每周1次静脉次静脉注射或冲入。注射或冲入。剂量限制性毒性是神经系统毒性，主
17、要引起外周神经症状，如剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，及累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消手指、神经毒性等，及累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。骨髓抑制感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。骨髓抑制和消化道反应较轻。有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否和消化道反应较轻。有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。可见脱发，偶见血压的改变则可引起局部坏死。可见脱发，偶见血压的改变
18、注射注射用酒用酒石酸石酸长春长春瑞滨瑞滨 静脉注射。首次剂量静脉注射。首次剂量2.5mg，最大量，最大量5mg，以每分钟以每分钟12mg速度注速度注入，根据需要及耐受程入，根据需要及耐受程度度5分钟重复一次，总量分钟重复一次，总量不超过不超过1015mg。神经系统：因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统不良神经系统：因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统不良反应较多。疲乏和眩晕占反应较多。疲乏和眩晕占10%，抑郁占，抑郁占5%，其他有头痛、失眠、，其他有头痛、失眠、多梦；多梦；心血管：气短和心动过缓占心血管：气短和心动过缓占3%，其他有肢端冷、雷诺，其他有肢端冷、雷诺现象、心力衰竭；现象、心力衰竭；呼吸系统：肺内哮喘不到呼吸系统：肺内哮喘不到1%；胃肠：腹胃肠：腹泻占泻占5%，恶心、胃痛、便秘，恶心、胃痛、便秘1%；瘙痒症瘙痒症1%。长春碱类长春碱类17谢谢大家！18谢谢大家！
