1、制药工艺学第一章 绪论 制药工艺学概述 天然提取制药技术发展 化学合成制药技术发展 生物技术制药发展 制药工业发展 制药技术展望一、制药工艺学概述 制药工艺学的研究对象 制药工艺学的研究内容 制药工艺学的类别一、制药工艺学概述1.1 制药工艺学的研究对象 制药链（pharmaceutical pipeline）药物生产：工艺过程和辅助过程药典 和药品生产质量管理规范（GMP）制药工艺学（pharmaceutical technology）：研究药的工业生产过程的共性规律及应用，包括制备原理、工艺路线和质量控制。一、制药工艺学概述1.2 制药工艺学的研究内容 药物制造原理 生产技术 工艺路线与过
2、程优化 工艺放大与质量控制制药工艺学化学工程单元操作机械设备生物一、制药工艺学概述工业生产：改造、设计和开发药物的生产工艺。小试研究小试研究 工艺路线设计选择、反应与产物合工艺路线设计选择、反应与产物合成的动力学及影响因素、质量控制成的动力学及影响因素、质量控制标准与方法学标准与方法学中试研究中试研究 放大技术及其影响因素、工业化放大技术及其影响因素、工业化生产工艺研究与优化生产工艺研究与优化工业化生产研究工业化生产研究 制定或修订生产工艺规程、工艺制定或修订生产工艺规程、工艺验证、产品的安全有效生产制造验证、产品的安全有效生产制造一、制药工艺学概述1.3、制药工艺的类别 原料来源结合制造方法
3、对药物分类 化学合成药物（synthetic drug）：小分子量 生物合成药物（biosunthetic drug）：高分子量聚合物 中药（traditional Chinesemedicine）一、制药工艺学概述制药工艺过程分类及其特点 化学制药工艺分为全合成（total synthesis）和半合成（semi synthesis）生物技术制药工艺以生物体和生物反应过程为基础 中药制药工艺 制剂工艺路线最简捷、成本最低、最经济、效益最大化；三废必须处理并减少到最低，无污染、绿色环保。一、制药工艺学概述一、制药工艺学概述化学制药工艺化学制药工艺 品种多、更新快、生产工艺复杂；需要原辅材料繁品
4、种多、更新快、生产工艺复杂；需要原辅材料繁多，而产量一般不太大；产品质量要求严格；基本多，而产量一般不太大；产品质量要求严格；基本采用间歇生产方式；其原辅材料和中间体不少是易采用间歇生产方式；其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；燃、易爆、有毒性的；“三废三废”(废渣、废水、废气废渣、废水、废气)多，且成分复杂，严重危害环境。多，且成分复杂，严重危害环境。生物制药工艺生物制药工艺 生物药物：指利用生物体、生物组织或其成分，综生物药物：指利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工
5、、制造而成的理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗疾病的制品。一大类预防、诊断、治疗疾病的制品。一、制药工艺学概述 广义的生物药物包括：从动物、植物、微生物等生广义的生物药物包括：从动物、植物、微生物等生物体中制取的以及运用现代生物技术产生的各种天物体中制取的以及运用现代生物技术产生的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。由于抗生素发展迅速，已成为制药工业的类似物。由于抗生素发展迅速，已成为制药工业的独立门类，所以生物药物主要包括除抗生素以外的独立门类，所以生物药物主要包括除抗生素以外的天然生化药物、生
6、物制品和生物技术药物。天然生化药物、生物制品和生物技术药物。海洋生物药物富含足量不饱和脂肪酸，以富含足量不饱和脂肪酸，以DHA-EPA、DPA、角鲨稀，经现代高、角鲨稀，经现代高科技工艺加工而成的营养食品。科技工艺加工而成的营养食品。DHA 二十二碳六烯酸二十二碳六烯酸 二十碳五烯酸(EPA)自身免疫缺陷自身免疫缺陷。存在于鱼油中的。存在于鱼油中的-3脂肪酸脂肪酸（包括（包括EPA）已经证实能减少有害的免疫反）已经证实能减少有害的免疫反应，并对治疗由自身免疫缺陷引起的炎症应，并对治疗由自身免疫缺陷引起的炎症有效，例如风湿性关节炎。有效，例如风湿性关节炎。循环系统的健康循环系统的健康。-3脂肪酸
7、已经被证实能脂肪酸已经被证实能促进循环系统的健康和防止胆固醇和脂肪促进循环系统的健康和防止胆固醇和脂肪在动脉壁上积聚。补充鱼油也能使糖尿病在动脉壁上积聚。补充鱼油也能使糖尿病患者减低高血压。患者减低高血压。生长发育生长发育。保持身体里的。保持身体里的-3脂肪酸含量处脂肪酸含量处于一个适当平衡的位置对正常的生长和发于一个适当平衡的位置对正常的生长和发育是十分必要的。营养专家建议婴儿应从育是十分必要的。营养专家建议婴儿应从日常饮食和补充剂中吸收各种类型的日常饮食和补充剂中吸收各种类型的-3脂脂肪酸。根据这些建议的要求，婴儿在日常肪酸。根据这些建议的要求，婴儿在日常饮食中吸收的饮食中吸收的EPA应少
8、于应少于 0.1%。其他的情况其他的情况。-3脂肪酸，包括脂肪酸，包括EPA在内，在内，对肺病、肾病、对肺病、肾病、2型糖尿病、大肠溃疡和节型糖尿病、大肠溃疡和节段性回肠炎的治疗都会起到积极的作用。段性回肠炎的治疗都会起到积极的作用。DPA（二十二碳五烯酸）DPA（二十二碳五烯酸）是人类初乳中才有的长链不饱和脂肪酸，它同样是人脑组织的、神经细胞的主要组成成份，婴儿失去母乳就失去了DPA，特别是对婴幼儿神经系统和视力的发育、大脑的形成、记忆力的增强是必不可少的补充品，它会使您的小宝贝更聪明、更伶俐、更健康。DPA-药物作用药物作用 DPA在人乳和海狗油中含量高，是鱼油及各种食物中缺乏的。DPA功
9、效高出EPA1020倍，它可以促进和提高人体的免疫能力。DPA与DHA起协同作用，对II型糖尿病，类风湿性关节炎，牛皮癣，哮喘病，溃疡性大小肠炎等有较大治疗作用。海洋生物药物-鲨烯鲨鱼族群中以蓝鲨肝脏的鲨烯含量最高，主要存在于鲨鲨鱼族群中以蓝鲨肝脏的鲨烯含量最高，主要存在于鲨鱼的肝脏，鲨烯亦是人体生成的物质之一，分布在人体鱼的肝脏，鲨烯亦是人体生成的物质之一，分布在人体内膜、皮肤、皮下脂肪、骨骼肌肉、心脏、肝脏、肾脏、内膜、皮肤、皮下脂肪、骨骼肌肉、心脏、肝脏、肾脏、脑部等多处，而其中以皮下脂肪组织的含量最高，约占脑部等多处，而其中以皮下脂肪组织的含量最高，约占10%，是维护皮肤光滑细致的必要
10、元素。，是维护皮肤光滑细致的必要元素。镇定，止痛、镇静、凝血、血压、平滑肌等镇定，止痛、镇静、凝血、血压、平滑肌等 胰岛素由胰岛素由A、B两个两个肽肽链组链组成。成。人胰岛素人胰岛素(Insulin Human)A链有链有11种种21个个氨氨基酸基酸，B链有链有15种种30个氨基个氨基酸，共酸，共26种种51个氨基酸组成。个氨基酸组成。其中其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个四个半半胱氨酸胱氨酸中的中的巯基巯基形成两个形成两个二二硫键硫键，使，使A、B两链连接起两链连接起来。此外来。此外A链中链中A6(Cys)与与A11(Cys)之间也存在一个二之间也存在
11、一个二硫键硫键 人胰岛素人胰岛素一、制药工艺学概述一、制药工艺学概述中药制药工艺中药制药工艺 中药制药工艺是指以中医药理论为指导，根中药制药工艺是指以中医药理论为指导，根据中药处方，运用现代工业化生产将中药材据中药处方，运用现代工业化生产将中药材饮片制成一定规格制剂的技术过程。饮片制成一定规格制剂的技术过程。中药制剂和西药制剂不同，有它的特殊性。中药制剂和西药制剂不同，有它的特殊性。药材经炮制加工成饮片，再依处方制成制剂药材经炮制加工成饮片，再依处方制成制剂。中药制剂原料绝大多数来自植物、动物及。中药制剂原料绝大多数来自植物、动物及矿物，经采集加工成药材。矿物，经采集加工成药材。一、制药工艺学
12、概述一、制药工艺学概述 植物药材有根、茎、叶、花、果实、种子不同植物药材有根、茎、叶、花、果实、种子不同药用部位；动物药料有皮、骨、角、甲、心药用部位；动物药料有皮、骨、角、甲、心、脑、肺、肝甚至、脑、肺、肝甚至“全体全体”；矿物药料有矿；矿物药料有矿种、晶格等区别。种、晶格等区别。再加工炮制包括挑捡、浸泡、切制、蒸、炒再加工炮制包括挑捡、浸泡、切制、蒸、炒、炙、煅等工艺步骤，将药材制成适于入药、炙、煅等工艺步骤，将药材制成适于入药(主要为汤剂主要为汤剂)的的“饮片饮片”。加工炮制的目的是。加工炮制的目的是保留或增强保留或增强“药性药性”、除掉或减弱非、除掉或减弱非“药性药性”成分。成分。中药
13、中药现代饮片的含义现代饮片的含义是指凡在中医理论指是指凡在中医理论指导下，符合中医处方入药要求，将药材经导下，符合中医处方入药要求，将药材经过炮制过炮制(主要是切制主要是切制)提取出的含有效成分的提取出的含有效成分的浸膏、有效部位或单体。中药饮片的现代浸膏、有效部位或单体。中药饮片的现代化是中药制剂发展的方向。药材与饮片的化是中药制剂发展的方向。药材与饮片的种类和规格繁多，质地及性质差别很大，种类和规格繁多，质地及性质差别很大，故中药制剂的制备工艺复杂，标准化存在故中药制剂的制备工艺复杂，标准化存在相当的难度。相当的难度。一、制药工艺学概述一、制药工艺学概述中药材板蓝根和颠茄紫河车 制剂工艺与
14、生产技术的现代化是相当关制剂工艺与生产技术的现代化是相当关键的环节。键的环节。近年来，采用了近年来，采用了超临界流体萃取技术、超临界流体萃取技术、微波协助萃取、中药澄清技术（包括澄清剂微波协助萃取、中药澄清技术（包括澄清剂的使用、机械分离技术）、中药分离纯化工的使用、机械分离技术）、中药分离纯化工艺艺（包括大规模制备色谱的应用和大孔吸附（包括大规模制备色谱的应用和大孔吸附树脂的应用）以及一些中药制剂新技术（如树脂的应用）以及一些中药制剂新技术（如制粒技术、薄膜包衣技术制粒技术、薄膜包衣技术）等，这些都大大）等，这些都大大加快了中药现代化的进程。另外，超临界流加快了中药现代化的进程。另外，超临界
15、流体的快速膨胀过程、超临界反萃取过程等也体的快速膨胀过程、超临界反萃取过程等也可应用于中药生产领域。可应用于中药生产领域。一、制药工艺学概述一、制药工艺学概述二、天然提取制药技术发展天然提取制药 早期：煎煮提取 19世纪：提取分离纯的有效化学物质吐根碱、奎宁、阿托品、可卡因等。20世纪50年代后：单一特异性组分的生化药物制剂猪（牛）胰岛素、前列腺素及辅酶、激素等。二、天然提取制药技术发展部分天然原料提取制药三、化学合成制药技术发展起源中国古代炼丹术3.1 全合成制药19世纪末，开创了化学合成制药：对乙酰氨基酚、磺胺类药物。20世纪，人工合成606、百浪多息（prontosil）、磺胺类药物（里
16、程碑）。3.2 半合成制药20世纪60年代新型半合成抗生素工业崛起。三、化学合成制药技术发展大量半合成青霉素：氨苄青霉素、羟苄青霉素、苯咪唑青霉素20世纪70年代，合成药物品种和产量迅速增长，出现：钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）、3-羟基3-甲戊二酰辅酶A（HMGCoA），治疗高血压和心血管疾病。20世纪70年代，诺氟沙星正式用于临床，引发喹诺酮类抗菌药物研究热潮，开发了环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星等。三、化学合成制药技术发展3.3 手性制药20世纪50年代，沙利度胺（Thalidomide，反应停），引发对手性制药的认识。20世纪90年代之前，外消旋体药物之后，手性药物快速增长，
17、在世界最畅销药物中占有很大比例前100、300或500种药物，分别占有51%、51%、52%。四、生物技术制药技术发展4.1 生物技术药物生物技术制药：生物技术制造药物生物技术药物（biotechnology medicine）生物药物（biopharmaceutical）制药领域，生物技术药物、生物技术产品（biotechnology product）、生物技术制品（product of pharmaceutical biotechnology）可互换；法规中，经常用到生物制品（biologics，biologic product，中国，美国）或生物反应修饰剂（biological resp
18、onse modifier，美国）、生物医药产品（biological medicinal product，欧盟）。四、生物技术制药技术发展生物制品的定义 是直接使用病源生物体及其代谢产物或以基因工程是直接使用病源生物体及其代谢产物或以基因工程、细胞工程等技术制成的，主要用于人类感染性疾病的、细胞工程等技术制成的，主要用于人类感染性疾病的预防、诊断和治疗的制品，包括各种疫苗、抗毒素、抗预防、诊断和治疗的制品，包括各种疫苗、抗毒素、抗血清、单克隆抗体等。血清、单克隆抗体等。生物制药生物制药 利用生物体或生物过程在人为设定的条件下生产各种利用生物体或生物过程在人为设定的条件下生产各种生物药物的技术
19、，研究的主要内容包括各种生物药物的原生物药物的技术，研究的主要内容包括各种生物药物的原料来源及其生物学特性、各种活性物质的结构与性质、结料来源及其生物学特性、各种活性物质的结构与性质、结构与疗效间的相互关系、制备原理、生产工艺及其质量控构与疗效间的相互关系、制备原理、生产工艺及其质量控制等。制等。四、生物技术制药技术发展 现代生物技术是现代生物药物生产的主要技术平台现代生物技术是现代生物药物生产的主要技术平台，基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程的应用，蛋，基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程的应用，蛋白质工程的发展，不但改造了生物制药旧领域，还开创白质工程的发展，不但改造了生物制药旧领域，还
20、开创了许多新领域。如了许多新领域。如：人生长素的生产因有了基因工程，：人生长素的生产因有了基因工程，不再受原料来源的限制，可为临床提供有效的保障；利不再受原料来源的限制，可为临床提供有效的保障；利用蛋白质工程修饰改造的人胰岛素具有了更稳定的性质用蛋白质工程修饰改造的人胰岛素具有了更稳定的性质，提高了疗效；利用植物可生产抗体；利用酵母细胞生，提高了疗效；利用植物可生产抗体；利用酵母细胞生产核酸疫苗等产核酸疫苗等。微生物发酵制药酶工程技术制药细胞培养技术制药基因工程技术制药四、生物技术制药技术发展4.2 微生物发酵制药早期：酿酒制醋，用酒曲治疗胃病19世纪后期和20世纪初：初级代谢产物为主体的工业
21、发酵产品1940-1946年：抗生素的黄金时代，以抗生素为代表的次级代谢产物的工业发酵四、生物技术制药技术发展4.3酶工程技术制药20世纪20年代，出现酶工程（enzyme engineering）在制药工业上主要应用：手性药物制备、生物催化与转化四、生物技术制药技术发展4.4细胞培养技术制药动植物细胞培养（cell culture）应用：病毒疫苗、单克隆抗体、重组基因工程 产品20世纪50年代：脊髓灰质炎疫苗20世纪60年代：腮腺炎、麻疹、风疹疫苗1964年，幼仓鼠肾（BHK21）细胞生产口蹄疫1986年，淋巴瘤细胞系（Namalwa）生产抗生素杂交瘤生产治疗性抗体Orthoclone OK
22、T3上市1987年，第一个CHO细胞表达产品tPA上市1998年，CHO细胞表达第一个融合蛋白药物Enbrel上市四、生物技术制药技术发展至2004年，FDA批准约60种动物细胞表达系统生产的生物技术药物。美国Genentech公司用SV40载体生产乙肝疫苗。约70%批准的蛋白质药物由哺乳动物细胞系统表达制造，且数目还在不断增加。4.5基因工程技术制药基因工程（gene engineering）应用1973年，重组DNA技术建立，科学技术史上的里程碑1976年，Genetech公司建立，开始了现代生物技术产业发展的新纪元1982年，Eli Lilly公司，生产了世界上第一个基因工程药物重组人胰
23、岛素，获得FDA批准，并推向市场四、生物技术制药技术发展至2004年，FDA批准的重组蛋白、核酸和疫苗类生物技术药物共79种。至2003年底，欧盟EMEA除了批准了65种与美国FDA类似的生物技术药物，还有几种尚未在美国获准的药物。通过基因工程技术，实现大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞表达蛋白质药物、疫苗、治疗性抗体等 基因重组药物五、制药工业的发展5.1 国外制药工业发展19世纪和20世纪之交，4种药物：洋地黄、奎宁、吐根碱、水银19世纪末，诞生化学制药公司20世纪30年代，制药工业大发展，发现并能合成磺胺类药物20世纪40年代，大规模生产青霉素，建立领头制药企业20世纪70年代以后，现代生物技
24、术制药公司2 制药工业的发展状况制药工业的发展状况时间时间药物特点药物特点实例实例19世纪初世纪初 从植物中分离有效成从植物中分离有效成分分 吗啡吗啡、奎宁、阿托品、奎宁、阿托品 20世纪初世纪初 药物合成药物合成 阿司匹林阿司匹林(乙酰水杨酸乙酰水杨酸)和水杨酸苯酯和水杨酸苯酯 20世纪初世纪初人工合成药物人工合成药物 扑热息痛、磺胺扑热息痛、磺胺 1940年年 抗生素抗生素 青霉素青霉素 20世纪世纪50年代年代 甾体类药物、维生素甾体类药物、维生素类类 氯丙嗪氯丙嗪 20世纪世纪60年代年代 半合成抗生素半合成抗生素 用化学或酶法通过对先天的有抗菌作用的化合物进行再加工而制成的有着广泛抗
25、菌作用，对多数细菌有效的抗生素 20世纪世纪70年代年代 治疗心血管疾病治疗心血管疾病 钙拮抗剂、血管紧张素钙拮抗剂、血管紧张素转化酶转化酶(ACE)抑制剂和抑制剂和羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)时间时间药物特点药物特点实例实例20世纪世纪80年代年代 抗菌药物抗菌药物 喹诺酮喹诺酮 20世纪世纪7090年代年代 生物技术的应用生物技术的应用 20世纪世纪80年代年代 PCR 现代生物技术现代生物技术 90年代年代 基因组计划基因组计划 重组人胰岛素重组人胰岛素、干、干扰素及集落刺激因扰素及集落刺激因子子、人生长素、人生长素 五、制药工业的发展世界制药行业特征药物类型癌症、心
26、血管、中枢神经系统、感染、内肠道等重大疾病 研发投入加大企业并购与重组重磅炸弹药物数量增加生物技术药物发展迅速从19822004年，FDA批准的生物技术药物和化学药物共296种2004年，美国生物技术公司进入临床III期的药物达365种，药物评价与研究中心（CDER）批准通用名药474个五、制药工业的发展2005、2006年，FDA批准一类治疗性药物分别为2种和4种，新分子实体（NME）各18个2006年，美国和欧洲批准了第一个肺吸入性重组人胰岛素Exubera，并上市；欧洲医药评审局（EMEA）批准GTC生物治疗公司研发的人类抗凝血酶通用生物药物：2005年，澳大利亚批准重组人生长激素的通用
27、生物药物Omnitrope，2006年被欧盟和美国批准国际生物药品市场占有率较高的：红细胞生成素（）、重组人胰岛素（）、干扰素和集落刺激因子（各）、纤维溶酶原激活剂（）五、制药工业的发展5.中国制药工业发展1951年，第一批结晶青霉素1958年，生产抗生素为主的华北制药厂建成投产至1959年，中国建立起化学制药工业20世纪60-70年代，半合成抗生素研究发展迅速，首次在国际上合成胰岛素，合成抗疟疾药物，甾体激素药物工业发展到相当规模，抗肿瘤药物、维生素类、心血管类、神经系统药的合成研究或结构改造都有了很大发展1982年，合成维生素E中间体异植物醇新工艺1983年，完成青蒿素的全合成五、制药工业
28、的发展1989年，重组人干扰素（rhuIFN）-1b申报新药，1993年获批准试生产我国第一个拥有自主知识产权的上市基因工程药物p53基因药物、结合型灭活甲乙肝疫苗、流感疫苗、重组人血管内皮抑制素（恩度，rhEndostar）世界原料药第二大生产国，青霉素、内酰胺类药物、维生素的最大生产国和出口国六、制药技术展望6.1 创新药物研究 加大制药科研开发投入，研究并拥有自主知识产权的药物和技术；预防、诊断与治疗性疫苗及基因治疗药物的开发重组蛋白类药物的改构技术 基因工程技术改变重组蛋白类药物的结构生物药物的化学修饰技术 改变药代动力学和生物利用度，延长半衰期提高疗效化学药物的生物分子修饰技术 提高
29、生物利用度和活性：白蛋白、透明质酸、几丁质六、制药技术展望6.2 抗体工程制药技术 用基因工程技术对鼠源抗体进行改造，制备嵌合抗体、改型抗体、小分子抗体，乃至完全人源抗体，是抗体工程（antibody engineering）的主要研究内容1981年，美国第一种单克隆抗体诊断试剂盒被批准进行商业化生产2006年，FDA批准4种生物制品，2种为单克隆抗体药物单克隆抗体药物主要应用领域是癌症六、制药技术展望6.3 制药工艺的新技术及其改造手性制药技术改造抗生素及氨基酸生产工艺 化学工艺与生物技术有机结合提升大规模动物细胞培养制药技术清洁生产工艺思考题1-1 分析制药工艺在整个制药链中的地位与作用。1-2 提取制药、化学制药、生物技术制药的工艺特点是什么，应用的产品范围是什么？1-3 化学制药产品一定申报化学药物吗？生物技术制药产品一定申报生物制品吗？为什么？举例说明。1-5世界销售收入前十位的药物是什么他们属于哪类药物？采取的制药工艺是什么？
