1、第八篇、抗恶性肿瘤药第八篇、抗恶性肿瘤药 与与影响免疫功能药物药理影响免疫功能药物药理Antineoplastic Agents抗恶性肿瘤药物和影响免疫1细胞增殖周期的概念细胞增殖周期的概念 增殖细胞群：增殖细胞群：M期，期，G1期，期，S期和期和G2期。期。抗恶性肿瘤药物和影响免疫2抗恶性肿瘤药物和影响免疫3l2 抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类（抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类（P496）l周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents）烷化剂：烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素丝裂霉素
2、、放线菌素D、柔红霉柔红霉素、多柔比星、博莱霉素素、多柔比星、博莱霉素。抗恶性肿瘤药物和影响免疫4l周期特异性药物（周期特异性药物（cell cycle specific agents）作用于作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤苷、甲氨喋呤 作用于作用于M 期的药物：长春碱、长期的药物：长春碱、长春新碱春新碱 作用于作用于G2期和期和M期的药物：紫杉期的药物：紫杉醇醇 抗恶性肿瘤药物和影响免疫5l骨髓抑制、胃肠道反应、脱骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝肾损害、致畸胎等。发、肝肾损害、致畸胎等。抗恶性肿瘤药物和影响免疫6l第五节第五节 影响核酸生物合成的药影响核酸生物合
3、成的药物物l又称抗代谢药又称抗代谢药（Antimetalotites）(P498)l定义：化学结构与正常机体代谢物定义：化学结构与正常机体代谢物质相似，能够与代谢物竞争酶系统，质相似，能够与代谢物竞争酶系统，从而发挥特异性对抗作用，干扰核从而发挥特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。l共性：共性：干扰干扰DNA合成，主要作用于合成，主要作用于S期，期，属周期特异性药物属周期特异性药物抗恶性肿瘤药物和影响免疫7l也能抑制也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白合成，从而抑制蛋白质合成，使进入质合成，使进入S期细胞减少，降低期细胞减少，降低肿瘤细胞对抗代谢药
4、的敏感性，称肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性，称之为自限作用。之为自限作用。l瘤细胞可改变代谢途径，对抗代谢瘤细胞可改变代谢途径，对抗代谢药产生耐药性。药产生耐药性。l选择性不高，多数能引起造血系统选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。抗恶性肿瘤药物和影响免疫8抗恶性肿瘤药物和影响免疫9l甲氨喋呤（甲氨喋呤（methotrexate,MTX，P499）药理作用药理作用 化学结构与叶酸相似，称为抗叶化学结构与叶酸相似，称为抗叶酸药酸药 影响影响DNA合成合成 dUMP叶酸叶酸 FH2 FH4 5,10甲撑甲撑FH4 dTMP MTX DNA干扰干
5、扰RNA和蛋白质的生物合成，有自限作和蛋白质的生物合成，有自限作用用 FH2还原酶（）抗恶性肿瘤药物和影响免疫10用途用途 l儿童急性白血病儿童急性白血病l绒毛膜上皮癌绒毛膜上皮癌l牛皮癣牛皮癣 不良反应不良反应l骨髓抑制骨髓抑制l胃肠道不良反应胃肠道不良反应l救援疗法：为减少救援疗法：为减少MTX的毒性，有人主张对某的毒性，有人主张对某些肿瘤在肿瘤区动脉给予些肿瘤在肿瘤区动脉给予MTX，然后然后im甲酰四甲酰四氢叶酸，可提高疗效，减少不良反应，称为救援氢叶酸，可提高疗效，减少不良反应，称为救援疗法。疗法。抗恶性肿瘤药物和影响免疫11l氟脲嘧啶（氟脲嘧啶（fluorouracil,5-FU，P
6、499）作用：抗嘧啶药作用：抗嘧啶药(口服吸收不规则，静脉给药口服吸收不规则，静脉给药)dUMP 5-FU 5-F-dUMP dTMP DNA 5-FU 5-FUR 掺入掺入RNA 干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成（5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸）脱氧胸苷酸合成酶抗恶性肿瘤药物和影响免疫12应用：应用：抗癌谱广，对多种肿瘤有效抗癌谱广，对多种肿瘤有效l消化道癌症和乳腺癌（疗效较好）消化道癌症和乳腺癌（疗效较好）l卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤（有一定疗效）膀胱癌、头颈部肿瘤（有一定疗效）抗恶性肿瘤药物和影响免疫13l巯嘌呤巯嘌呤（mercaptopurine
7、,6-MP，P499）药理作用：嘌呤拮抗剂药理作用：嘌呤拮抗剂 HGPRT （）（）肌苷酸肌苷酸6-MP T-IMP 腺苷酸腺苷酸 鸟苷酸鸟苷酸T-IMP:硫代肌苷酸硫代肌苷酸HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶次黄嘌呤鸟苷酸合成酶DNA抗恶性肿瘤药物和影响免疫14代谢代谢 肝肝6-MP 硫尿酸（无活性）硫尿酸（无活性）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 （）（）别嘌呤醇别嘌呤醇抗恶性肿瘤药物和影响免疫15l别嘌呤醇可阻碍别嘌呤醇可阻碍6-MP在肝内的代谢，从在肝内的代谢，从而提高而提高6-MP的疗效与毒理，二者合用时的疗效与毒理，二者合用时应注意减量。应注意减量。应用：儿童急性淋巴性白血病（疗效较好）应用
8、：儿童急性淋巴性白血病（疗效较好）绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎（有一定疗效）绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎（有一定疗效）抗恶性肿瘤药物和影响免疫16l羟基脲（羟基脲（Hydroxyurea,HU，P501）作用：可口服，S 期核糖胞苷酸核糖核苷酸还原酶HU脱氧胞苷酸DNA（）抗恶性肿瘤药物和影响免疫17用途：用途：l黑色素瘤慢性髓性白血病（疗效较黑色素瘤慢性髓性白血病（疗效较好）好）l头颈部癌、肺癌、宫颈癌（有一定疗头颈部癌、肺癌、宫颈癌（有一定疗效）效）不良反应：不良反应：l骨髓抑制（巨幼红细胞贫血）骨髓抑制（巨幼红细胞贫血）l胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）l致畸，肾功能
9、不佳者慎用致畸，肾功能不佳者慎用抗恶性肿瘤药物和影响免疫18l阿糖胞苷（阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c，P501）作用：抗嘧啶药（口服易破坏）作用：抗嘧啶药（口服易破坏）掺入掺入DNA 干扰干扰DNA复制复制 细胞死亡细胞死亡脱氧胞苷激酶（二磷酸胞苷三磷酸胞苷）多聚酶（）Ara-CDP/Ara-CTPAra-C脱氧核糖核苷酸DNAAra-C抗恶性肿瘤药物和影响免疫19用途：用途：急性粒细胞白血病（缓解急性粒细胞性急性粒细胞白血病（缓解急性粒细胞性白血病单独应用最有效药物）单核细胞白血病单独应用最有效药物）单核细胞白血病，实体瘤疗效不佳。白血病，实体瘤疗效不佳。抗恶性肿瘤药物和影响免
10、疫20l1 烷化剂（烷化剂（alkylating agents）（P491）定义：分子中具有活泼的烷化基团，定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如能与细胞中的功能基团如DNA碱基或碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，以其本身的烷基取代这些基团的作用，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用氢原子而起烷化作用。第六节第六节 直接破坏直接破坏DNA并阻止其复制的药物并阻止其复制的药物抗恶性肿瘤药物和影响免疫21典型的烷化剂：氮芥，环磷酰胺 CH2CH2Cll共同化学结构：R-N CH2CH2Cll氯乙胺基经环化形成乙撑亚胺离子，具高
11、度抗癌活性：RNCH2CH2Cl RNCH2CH2+Cl+CH2 RN+CH2抗恶性肿瘤药物和影响免疫22l环磷酰胺环磷酰胺Cyclophosphamide,CTXl口服吸收良好口服吸收良好作用与用途：l抗癌作用强、抗癌谱广，对多种肿瘤抗癌作用强、抗癌谱广，对多种肿瘤有效。有效。l恶性淋巴溜（疗效显著）恶性淋巴溜（疗效显著）l多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌（有效）卵巢癌、乳癌（有效）抗恶性肿瘤药物和影响免疫23代谢活化 CTX 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 DNA烷化交叉联结肝微粒体酶（氧化裂环）（癌组织内）分解p450抗恶性肿瘤药物和影响免疫24不良
12、反应：不良反应：l消化系统反应消化系统反应l脱发率高于其他药物脱发率高于其他药物l造血系统反应（骨髓抑制）造血系统反应（骨髓抑制）l化学性膀胱炎化学性膀胱炎 抗恶性肿瘤药物和影响免疫25l噻替哌噻替哌Thio-TEPA 特点：特点：l选择性高选择性高l抗癌谱广抗癌谱广l主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱瘤黑色素瘤和膀胱瘤l主要不良反应为骨髓抑制主要不良反应为骨髓抑制。抗恶性肿瘤药物和影响免疫26l马利兰（白消安）（马利兰（白消安）（Myleran,buzulfan）特点：l主要用于慢性粒细胞性白血病l对急性白血病无效l对其他肿瘤作用不明显l对骨髓有抑
13、制作用 抗恶性肿瘤药物和影响免疫27丝裂霉素（丝裂霉素（mifomycin）一般静脉给药一般静脉给药l作用与用途：作用与用途：抗癌谱较广，选择性不高抗癌谱较广，选择性不高用于子宫颈癌（与博来霉素、长用于子宫颈癌（与博来霉素、长春新碱合用）春新碱合用）胃、胰腺和肺癌（与阿霉素、胃、胰腺和肺癌（与阿霉素、5-FU合用）合用）慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤瘤l 3、抗癌抗生素类（抗癌抗生素类（P506）抗恶性肿瘤药物和影响免疫28不良反应：不良反应：l毒性较大毒性较大l胃肠道反应胃肠道反应l肾脏毒性和间质性肺炎肾脏毒性和间质性肺炎l迟发的骨髓抑制迟发的骨髓抑制 抗恶性肿瘤
14、药物和影响免疫29博来霉素博来霉素bleomycinl作用：作用：主要用于磷状上皮癌（头颈、口腔、主要用于磷状上皮癌（头颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）食管、阴茎、外阴、宫颈等）淋巴瘤和睾丸癌、卵巢癌淋巴瘤和睾丸癌、卵巢癌银屑病和寻常疣银屑病和寻常疣抗恶性肿瘤药物和影响免疫30l不良反应：不良反应：过敏性休克样反应、发烧过敏性休克样反应、发烧间质性肺炎、肺纤维化（少而严间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）重）造血系统影响很少造血系统影响很少抗恶性肿瘤药物和影响免疫31多柔比星（多柔比星（doxorubicin）,又称阿霉素又称阿霉素（adriamycin）.P509l 作用：作用：抗癌谱较广抗
15、癌谱较广主要用于急性白血病和淋巴瘤主要用于急性白血病和淋巴瘤实体瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（显实体瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（显效）效）子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、头颈部癌（有效）头颈部癌（有效）抗恶性肿瘤药物和影响免疫32不良反应：l骨髓抑制l心脏毒性较柔红霉素轻抗恶性肿瘤药物和影响免疫33l长春碱长春碱l紫杉醇紫杉醇l喜树碱喜树碱抗恶性肿瘤药物和影响免疫341、从细胞增殖动力学出发进行设计、从细胞增殖动力学出发进行设计将作用于不同时相的药物合用，在多个环节将作用于不同时相的药物合用，在多个环节上杀灭瘤细胞上杀灭瘤细胞交替应用周期特异性和非周期特异性药物交替应用周期特异性和非周期特异性药物2、从抗肿瘤药物的抗肿瘤机制出发进行设计、从抗肿瘤药物的抗肿瘤机制出发进行设计抗恶性肿瘤药物和影响免疫353、从降低药物的毒性出发进行设、从降低药物的毒性出发进行设计计4、从抗瘤谱出发进行设计、从抗瘤谱出发进行设计5、给药方法的设计、给药方法的设计抗恶性肿瘤药物和影响免疫36
