1、Chap3 杂质检查杂质检查第一节第一节 药物杂质来源与分类药物杂质来源与分类第二节第二节 药物杂质限量检查及计算药物杂质限量检查及计算第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查第四节第四节 特殊杂质的检查特殊杂质的检查第一节第一节 药物杂质来源与分类药物杂质来源与分类l杂质：杂质：存在于药物中而无治疗作用存在于药物中而无治疗作用或影响药物稳定性或疗效，甚至对或影响药物稳定性或疗效，甚至对人体有害的物质。人体有害的物质。l意义：意义：反映药物的纯度（故又叫纯度检查）反映药物的纯度（故又叫纯度检查）判断药物的优劣（注：与鉴别相区别）判断药物的优劣（注：与鉴别相区别）注：药物制剂加入的各种辅料不是
2、杂注：药物制剂加入的各种辅料不是杂质（如淀粉、防腐剂等）质（如淀粉、防腐剂等）l杂质来源杂质来源l杂质杂质 分类分类生产过程中引入生产过程中引入贮藏过程中产生贮藏过程中产生一般一般杂质杂质特殊特殊杂质杂质自然界分布较广自然界分布较广多种药物共有多种药物共有仅存在于个别药物中仅存在于个别药物中l常见的一般杂质有：常见的一般杂质有：Cl-、SO42-、重金属、砷盐、铁盐、重金属、砷盐、铁盐、pH杂质、水、无机杂质等杂质、水、无机杂质等信号杂质信号杂质有害杂质有害杂质小练习小练习 阿司匹林由水杨酸与醋酐合成，阿司匹林由水杨酸与醋酐合成，在贮藏中易水解为水杨酸和醋酸（请写出在贮藏中易水解为水杨酸和醋酸
3、（请写出相应的反应方程式）。在某制药厂生产的相应的反应方程式）。在某制药厂生产的阿司匹林中检出下列物质：乙酰水杨酸阿司匹林中检出下列物质：乙酰水杨酸水杨酸醋酸醋酐水二水杨酸酯水杨酸醋酸醋酐水二水杨酸酯问题问题1 属一般杂质的是：属一般杂质的是：属特殊杂质的是：属特殊杂质的是：问题问题2 既来源于生产又来源于贮藏的杂质是：既来源于生产又来源于贮藏的杂质是：只来源于生产过程的杂质是：只来源于生产过程的杂质是：只来源于贮藏过程的杂质是：只来源于贮藏过程的杂质是：无无第二节第二节 药物杂质限量检查及计算药物杂质限量检查及计算小问题：药物杂质有必要全部除掉吗？小问题：药物杂质有必要全部除掉吗？生理角度生
4、理角度经济角度经济角度生产角度生产角度不可能且没必要全部除去不可能且没必要全部除去小问题：杂质检查有必要精确测出其含量吗？小问题：杂质检查有必要精确测出其含量吗？没必要（测出精确含量没任何意义）没必要（测出精确含量没任何意义）只要其量不超出规定的只要其量不超出规定的“限度限度”即即行行答：答：（一）杂质的限量检查（一）杂质的限量检查l杂质检查方法杂质检查方法限量检查限量检查u杂质限量杂质限量：药物所含杂质的最：药物所含杂质的最 允许量。允许量。大大u限量表示法限量表示法%（百分之几）（百分之几）ppm（百万分之几）（百万分之几）注：两者都不是单位，仅是数值注：两者都不是单位，仅是数值例：例：0
5、.00001可表示为可表示为%或或 ppm.1%=ppm;1 ppm=%（药物杂质（药物杂质-对照品杂质）对照法对照品杂质）对照法灵敏度控制法灵敏度控制法指标控制法指标控制法用人的灵敏度为限量标准用人的灵敏度为限量标准杂质限量检查法杂质限量检查法三种三种杂质测定值不得超过某指标杂质测定值不得超过某指标限量的标准限量的标准杂质限量的计算杂质限量的计算l公式推导方法公式推导方法（供试品）杂质（供试品）杂质（对照品）杂质（对照品）杂质比较比较供试品杂质供试品杂质对照品中对照品中“杂质杂质”则：则：供试品量供试品量杂质限量杂质限量=浓度浓度体积体积即：即：S L =C V注注意意单位要统一单位要统一抓
6、住问题实质，不要被无关数据误导抓住问题实质，不要被无关数据误导求求L时，结果要化成时，结果要化成%或或ppm例题例题例例1 取扑热息痛取扑热息痛2.0g，加水，加水100ml,加热溶解加热溶解后冷却过滤后冷却过滤,取滤液取滤液25ml,依法检查硫酸盐依法检查硫酸盐,如发生浑浊如发生浑浊,与标准硫酸钾溶液（每与标准硫酸钾溶液（每1ml相相当于当于100gSO4）1ml制成的对照液比较制成的对照液比较,不不得更浓，硫酸盐的限量是多少？得更浓，硫酸盐的限量是多少？解：解：SL=CV代入数据得：代入数据得：2（25/100）L=10010-61解之解之,得得:L=0.0002答答:略略=0.02%(或
7、或200ppm)l例例2：取枸橼酸钠：取枸橼酸钠0.6g,依法检查氯化物。依法检查氯化物。中国药典要求与标准氯化钠溶液（每中国药典要求与标准氯化钠溶液（每1ml相相当于当于10g的的Cl）6ml制成的对照液比较，制成的对照液比较，不得更浓，试计算枸橼酸钠中氯化物的限不得更浓，试计算枸橼酸钠中氯化物的限量是多少？量是多少？解：解：SL=CV代入数据得：代入数据得：0.6L=1010-66解之解之,得得:L=0.0001答答:略略=0.01%(或或100ppm)l例例3：中国药典规定检查砷盐时，应取标中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液准砷溶液2.0ml（每（每1ml相当于相当于1gAs）制）制
8、备标准砷斑，现依法检查氯化钠中砷盐。备标准砷斑，现依法检查氯化钠中砷盐。中国药典规定含砷量不得超过中国药典规定含砷量不得超过0.00004%,问问应取氯化钠多少克应取氯化钠多少克?解：解：SL=CV代入数据得：代入数据得：S0.00004%=110-62.0解之解之,得得:S=5(g)答答:略略解：解：SL=CV代入数据得：代入数据得：5210-6=1010-6V解之解之,得得:V=1(ml)答答:略略l例例4 取氯化钠取氯化钠5g加水加水20ml溶解后溶解后,加醋加醋酸缓冲液酸缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成与水适量使成25ml,依法检查依法检查,含重金属不得超过百万含重金属不得超过百
9、万分之二分之二,问应取标准铅溶液问应取标准铅溶液（每（每1ml相当相当于于10gPb）多少毫升）多少毫升?第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查l注：不是检查氯化物化合物的量，而注：不是检查氯化物化合物的量，而是专检氯元素的量是专检氯元素的量一、氯化物检查法一、氯化物检查法l如何检如何检Cl-，用何试剂？，用何试剂？用硝酸银用硝酸银（AgNO3）lCl-限度用什么标准限度用什么标准品控制？品控制？用氯化钠（用氯化钠（NaCl）l为什么要酸性环境？为什么要酸性环境？详见后详见后l当有杂质（如当有杂质（如Br-）干扰如）干扰如何消除？何消除？详见后详见后l方法：方法：比浊法比浊法一、氯化物检查
10、法一、氯化物检查法l原理：原理：AgNO3试液；试液；HNO3酸性酸性药品中药品中Cl标准品标准品NaCl中中Cl比浊比浊注注1：HNO3酸性酸性（问：能否用（问：能否用HCl或或H2SO4）排除其它阴离子的干扰（如排除其它阴离子的干扰（如CO 2-3、PO4 3-等）等）促使产生较好的促使产生较好的AgCl均一乳浊均一乳浊仪器仪器:纳氏比色管纳氏比色管l注注2：取样量：含氯取样量：含氯5080g/mLl注注3：若有：若有Br-、I-存在时应事先除去存在时应事先除去l注注4：若药物氯化物限量较小，可若药物氯化物限量较小，可用灵敏度控制用灵敏度控制（从这可领略到药典之科学性、严谨（从这可领略到药
11、典之科学性、严谨性、完美性）性、完美性）二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法l方法：方法：比浊法比浊法l原理：原理：试液；试液；酸性酸性药品中药品中SO4标准品标准品K2SO4 中中SO4比浊比浊l注：为什么用注：为什么用HCl，而不能用，而不能用HNO3或或H2SO4？BaCl2 HCl三、铁盐检查法三、铁盐检查法l方法：方法：比色法比色法l原理：原理：NH4SCN试液；稀试液；稀HCl酸性酸性l注注1：为什么稀为什么稀HCl酸性？酸性？药品中药品中Fe3+和和Fe2+标准品硫酸铁铵中标准品硫酸铁铵中Fe比色比色防防Fe3+水解水解l注注2：如何使如何使Fe2+变成变成Fe3+？加过硫酸铵氧化加
12、过硫酸铵氧化l注注3：显色剂为什么要过量？显色剂为什么要过量？增加显色物质的稳定性增加显色物质的稳定性Fe3+6SCN-=Fe(SCN)63-(血红色血红色)小练习铁盐检查中用到三种名称相近的试铁盐检查中用到三种名称相近的试剂剂硫酸铁铵、过硫酸铵、硫氰酸硫酸铁铵、过硫酸铵、硫氰酸铵，试写出其分子式和各自的作用。铵，试写出其分子式和各自的作用。试剂试剂分子式分子式作用作用硫酸铁铵硫酸铁铵过硫酸铵过硫酸铵硫氰酸铵硫氰酸铵FeNH4(SO4)212H2ONH4SCN(NH4)2S2O8杂质标准品杂质标准品将将Fe2+氧化氧化成成Fe3+显色剂显色剂四、重金属检查法四、重金属检查法l药典重金属定义：药
13、典重金属定义：CH3CSNH2或或Na2S 显色显色 金属杂质金属杂质l重金属检查时以重金属检查时以Pb2+为代表为代表l重金属检查由于供试品不同而分为重金属检查由于供试品不同而分为三种三种方法方法l第一法简介第一法简介u方法：方法：比色法比色法u原理：原理：CH3CSNH2试液；试液；pH3.5(醋酸缓冲液醋酸缓冲液)u注注1：为什么不用为什么不用H2S而用而用CH3CSNH2代替代替药品中重金属药品中重金属标准品标准品Pb(NO3)2中中Pb比色比色因因H2S毒性及挥发性毒性及挥发性仪器仪器:纳氏比色管纳氏比色管u注注4：第一法适用范围：第一法适用范围澄清无色澄清无色的酸性或中性溶液的酸性
14、或中性溶液u注注2：pH3.5的作用的作用使使CH3CSNH2充分水解成充分水解成H2S重金属硫化物沉淀完全重金属硫化物沉淀完全u注注3：Fe3+的干扰及排除的干扰及排除干扰干扰:氧化氧化H2S成成S沉淀沉淀排除排除:加加VitC(还原铁离子成亚铁离子还原铁离子成亚铁离子)l第二、三法简介第二、三法简介u第二法简介第二法简介适用范围：有机药物适用范围：有机药物需有机破坏后再按第一法检查需有机破坏后再按第一法检查u第三法简介第三法简介适用范围：溶于碱性的药物适用范围：溶于碱性的药物在在NaOH溶液中用溶液中用Na2S为显色剂为显色剂（小问题：为什么不能用（小问题：为什么不能用CH3CSNH2作显
15、色剂？）作显色剂？）四、砷盐检查四、砷盐检查l方法：方法：古蔡氏法（比色法）古蔡氏法（比色法）l原理原理杂质砷杂质砷(AsO43-等等)标准砷液标准砷液(As3+)HCl+ZnAsH3HgBr2黄至棕色砷斑黄至棕色砷斑黄棕色砷斑黄棕色砷斑比比 色色还原还原显色显色l反应方程式反应方程式As3+3Zn+3H+=3Zn2+AsH3 还还原原显显色色AsH3+2HgBr2=2HBr+AsH(HgBr)2砷斑砷斑注注1:加入加入KI、酸性、酸性SnCl2的作用的作用主要作用：使主要作用：使As5+As3+(因五价因五价砷反应太慢砷反应太慢)l仪器仪器:检砷器检砷器组成及各部分的作用组成及各部分的作用注
16、注2:Pb(Ac)2棉花的作用棉花的作用吸收吸收H2S,防止硫化物的干扰防止硫化物的干扰注注3:最适砷斑量最适砷斑量2g（标准砷溶液）（标准砷溶液）第二法：二乙基二硫代氨基甲酸银法第二法：二乙基二硫代氨基甲酸银法杂质砷杂质砷(AsO43-等等)标准砷液标准砷液(As3+)HCl+ZnAsH3Ag(DDC)红色溶液红色溶液标准红色溶液标准红色溶液还原还原显色显色比色比色or 测测AAg(DDC)法法1.原理原理 锌粒、盐酸、碘化钾、锌粒、盐酸、碘化钾、酸性氯化亚锡、酸性氯化亚锡、AsH3红色胶态银，可红色胶态银，可目视比色或在目视比色或在510nm比较比较A醋酸铅棉花醋酸铅棉花2.示意图示意图六
17、、酸碱度检查法六、酸碱度检查法l目的：目的：检查酸碱性杂质检查酸碱性杂质l水的要求水的要求:新煮沸并放冷至室温的纯化水新煮沸并放冷至室温的纯化水l检查检查方法方法指示剂法（双指示剂）指示剂法（双指示剂）酸碱度滴定法酸碱度滴定法pH值测定法值测定法（适于要求严格的药物）（适于要求严格的药物）七、溶液颜色检查法七、溶液颜色检查法u 药物溶液的颜色及其与规定颜色的差异在一定程度上药物溶液的颜色及其与规定颜色的差异在一定程度上反映药物的纯度。反映药物的纯度。u 本法系将本法系将药物溶液的颜色药物溶液的颜色与规定的与规定的标准比色液标准比色液比较，比较，或在规定的波长处测定其吸光度，以检查其颜色。或在规
18、定的波长处测定其吸光度，以检查其颜色。u检查方法目视比色法：与标准比色液比较目视比色法：与标准比色液比较吸光度法：规定吸收度的最大限度值吸光度法：规定吸收度的最大限度值色差计法：目视比色法难以区分时用本法色差计法：目视比色法难以区分时用本法八、炽灼残渣检查法八、炽灼残渣检查法l目的：目的：检查（不含金属的）有机物中无机杂质检查（不含金属的）有机物中无机杂质l检查步骤检查步骤炽至炭化炽至炭化H2SO4700800灼至灰化灼至灰化称重称重l注注1：为什么为什么H2SO4酸性？酸性？（问：能否用（问：能否用HCl或或HNO3）使无机杂质成稳定的硫酸盐而不会挥发使无机杂质成稳定的硫酸盐而不会挥发l注注
19、2：若残渣要作重金属检查，灼温若残渣要作重金属检查，灼温为为500600炽灼至完全炭化 加硫酸，700800炽灼使完全灰化 炽灼残渣检查法示意图炽灼残渣检查法示意图九、干燥失重测定法九、干燥失重测定法l目的：目的：检查水分检查水分l干燥干燥方法方法常压干燥法常压干燥法干燥剂干燥法干燥剂干燥法减压干燥法减压干燥法十、残留溶剂测定法十、残留溶剂测定法u药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂能完全去除的有机溶剂u 中国药典（中国药典（2015年
20、版）明确了残留溶剂的种类、年版）明确了残留溶剂的种类、分类和限度要求分类和限度要求（P33表表3-2）。）。除另有规定外，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合规定。第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合规定。（一）残留溶剂测定的方法（一）残留溶剂测定的方法 残留溶剂的测定均采用残留溶剂的测定均采用GCGC。进样法：进样法：顶空进样法顶空进样法；溶液直接进样溶液直接进样（二）残留溶剂检查要注意的问题（二）残留溶剂检查要注意的问题1.1.顶空平衡温度的选择顶空平衡温度的选择2.2.顶空平衡时间通常不宜过长，顶空平衡时间一顶空平衡时间通常不宜过长，顶空平衡时间一般为般为3030454
21、5分钟分钟 3.3.供试液与对照液平行操作供试液与对照液平行操作 十一、费休水分测定法十一、费休水分测定法（一）测定原理（一）测定原理 根据碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中能与水起定根据碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中能与水起定量氧化还原反应来测定水分。反应式如下：量氧化还原反应来测定水分。反应式如下：I2+SO2+3C5H5N+CH3OH+H2O2C5H5N HI +C5H5NHSO4CH3费休试液：费休试液：碘碘+无水吡啶无水吡啶+无水甲醇无水甲醇+干燥干燥SO2费休试液显费休试液显 色色红棕红棕（二）供试品测定（二）供试品测定精称供试品适量或空白精称供试品适量或空白无水甲醇无水甲醇2 25m
22、l5ml溶解样品溶解样品费休液滴定费休液滴定终点终点 供试品中水分含量（）供试品中水分含量（）(AB)F100%W A 为供试品所消耗费休试液的容积，为供试品所消耗费休试液的容积，ml B 为空白所消耗费休试液的容积为空白所消耗费休试液的容积,ml F 为每为每1ml费休试液相当于水的重量费休试液相当于水的重量,mg 为供试品的重量，为供试品的重量，mg（三）注意事项（三）注意事项u费休氏试液应遮光，密封，置阴凉干燥处保存费休氏试液应遮光，密封，置阴凉干燥处保存2424小小时以上再标定。临用前应重新标定浓度；时以上再标定。临用前应重新标定浓度；u碘和二氧化硫在所用仪器应干燥，并能避免空气中碘和
23、二氧化硫在所用仪器应干燥，并能避免空气中水分的侵入；水分的侵入；u阴雨天或湿度较大的环境尽量避免测定；阴雨天或湿度较大的环境尽量避免测定；u本法不适用于氧化剂、还原剂的水分测定。本法不适用于氧化剂、还原剂的水分测定。第四节第四节 特殊杂质的检查特殊杂质的检查l什么叫特殊杂质？什么叫特殊杂质？l特殊杂质的检查依据特殊杂质的检查依据 与主药的理化性质及生理差异与主药的理化性质及生理差异l具体详见各章节具体详见各章节顶空进样u顶空进样是顶空进样是GC特有的一种进样方法。适于挥特有的一种进样方法。适于挥发性组分的分析。发性组分的分析。u进样方法：将样品溶液置于一个密闭的容器进样方法：将样品溶液置于一个密闭的容器（顶空瓶）中，在一定温度下加热一段时间，使（顶空瓶）中，在一定温度下加热一段时间，使气气-液两相达到平衡，然后取气相部分进入气相液两相达到平衡，然后取气相部分进入气相色谱分析，测定样品上方蒸汽中的组分在原样品色谱分析，测定样品上方蒸汽中的组分在原样品中的含量。中的含量。
