1、中药注射剂不良反应问题中药注射剂不良反应问题的探讨的探讨中国中医科学院西苑医院中国中医科学院西苑医院翁维良翁维良2008.41-中药注射剂系我国特有的现代化中中药注射剂系我国特有的现代化中药新剂型药新剂型 目前处于产量大，研发势头强劲状态。目前处于产量大，研发势头强劲状态。2005年年110月，覆盖我国月，覆盖我国21个省市个省市的的1412家医院，中成药采购金额最高家医院，中成药采购金额最高的的20个品种中，注射剂占个品种中，注射剂占16种种2-中药注射剂的不良反应报告多中药注射剂的不良反应报告多 20012003年，中药不良反应报年，中药不良反应报告数量占告数量占ADR报告总数的报告总数的
2、13.5 中药注射剂的不良反应报告占中药中药注射剂的不良反应报告占中药不良反应病例报告总数的不良反应病例报告总数的77.2%3-中国中医科学院西苑医院中国中医科学院西苑医院 2004年年171例药品不良反应分析，例药品不良反应分析，中药注射剂中药注射剂14种种56例（占例（占32.7%）参附注射液、刺五加、丹香葡萄糖、参附注射液、刺五加、丹香葡萄糖、灯盏细辛、华蟾素、黄芪、清开灵、灯盏细辛、华蟾素、黄芪、清开灵、生脉、血塞通、鱼腥草、脉络宁、生脉、血塞通、鱼腥草、脉络宁、丹参注射液等丹参注射液等4-中国中医科学院西苑医院中国中医科学院西苑医院 2007年中药注射剂年中药注射剂1种发生不良反种发
3、生不良反应群发事件应群发事件 原因为该批次注射剂存在质量问题原因为该批次注射剂存在质量问题 该批次注射剂停用该批次注射剂停用-厂方回收厂方回收5-中国中医科学院西苑医院中国中医科学院西苑医院 中成药口服剂型中成药口服剂型7种种9例（占例（占5.3%）（大补阴丸、丹七片、当归龙荟丸、（大补阴丸、丹七片、当归龙荟丸、复方益肝灵、槐耳颗粒、舒心口服复方益肝灵、槐耳颗粒、舒心口服液、十味龙胆花颗粒等）液、十味龙胆花颗粒等）中药汤剂中药汤剂2例（占例（占1.2%）6-白求恩国际和平医院白求恩国际和平医院 2001年年1月至月至2003年年8月月ADR监测监测组组ADR病例共病例共400份份 中药引起的不
4、良反应中药引起的不良反应53例，占例，占13.25%53例中以静脉滴注为多，占例中以静脉滴注为多，占33例例7-白求恩国际和平医院白求恩国际和平医院 不良反应临床表现为：药物性皮疹不良反应临床表现为：药物性皮疹12、药物性肝炎药物性肝炎9例、胃肠道反应例、胃肠道反应6例、药例、药物性高热物性高热6例、头痛头晕例、头痛头晕5例、过敏性例、过敏性紫癜紫癜4例、粒细胞减少例、粒细胞减少3例、心律失常例、心律失常2例、末梢神经炎例、末梢神经炎2例、眼睑水肿例、眼睑水肿1例、例、肾功能衰竭肾功能衰竭1例、腹泻例、腹泻1例、松解性疱例、松解性疱疹疹1例例8-白求恩国际和平医院白求恩国际和平医院 注射液清开
5、灵针、双黄连针、大蒜注射液清开灵针、双黄连针、大蒜素针、柴胡针、穿琥宁针、田基黄素针、柴胡针、穿琥宁针、田基黄针、精制蒲公英针、灯盏花针、川针、精制蒲公英针、灯盏花针、川芎嗪针、葛根素针、复方丹参针、芎嗪针、葛根素针、复方丹参针、苦参素针、华蟾素针苦参素针、华蟾素针9-中药注射剂不良反应分析中药注射剂不良反应分析 约约1/22/3为过敏反应为过敏反应 多为轻度过敏反应多为轻度过敏反应 很小部份严重过敏反应很小部份严重过敏反应-甚至死亡，甚至死亡，造成负靣影响大造成负靣影响大 原因复杂、品种间差别大原因复杂、品种间差别大10-过敏反应过敏反应 又称为变态反应，某些中药引又称为变态反应，某些中药引
6、起与抗原抗体结合有关的不良起与抗原抗体结合有关的不良反应，造成组织损伤或生理功反应，造成组织损伤或生理功能紊乱能紊乱11-病理变化及临床症状多种多样。常病理变化及临床症状多种多样。常见的为皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，见的为皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，严重时也会发生大疱性剥脱性皮炎，严重时也会发生大疱性剥脱性皮炎，重者全身症状为溶血、血小板减少、重者全身症状为溶血、血小板减少、白细胞减少、肝肾损害、呼吸困难、白细胞减少、肝肾损害、呼吸困难、喘息、过敏性休克等危及生命。喘息、过敏性休克等危及生命。12-过敏反应的一般规律过敏反应的一般规律 人体首次用药多不发生（也有人体首次用药多不发生（也有例外），因
7、为其从接受抗原到例外），因为其从接受抗原到抗体充分形成，需要一定的时抗体充分形成，需要一定的时间，称为潜伏期间，称为潜伏期13-人体抗体充分形成后，再次用人体抗体充分形成后，再次用药就会迅速发病。致敏性会终药就会迅速发病。致敏性会终身存在，当重复用药时会再次身存在，当重复用药时会再次发病发病 过敏反应对相同或类似结构物过敏反应对相同或类似结构物质可能出现交叉或不完全交叉质可能出现交叉或不完全交叉过敏。过敏。14-中药注射剂在临床应用中诱发的过中药注射剂在临床应用中诱发的过敏反应类型敏反应类型 型（如过敏性休克、支气管哮喘、过型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、敏性
8、鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜）、小板减少性紫癜）、型（如血清病、肾小球肾炎、系统性型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮）、红斑狼疮）、型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）15-型过敏反应型过敏反应临床报道的中药注射剂不良反应绝临床报道的中药注射剂不良反应绝大多数是大多数是型过敏反应，并且该类型过敏反应，并且该类型病情进展迅速，危险性高，容易型病情进展迅速，危险性高，容易造成病人死亡，因此重点应放在造成病人死亡，因此重点应放在型变态反应型变态反应16-过敏反应好发的部位过敏反应好发的部
9、位肥大细胞多分布于呼吸道、消化道的粘肥大细胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮下疏松结缔组织，尤其是血管膜和皮下疏松结缔组织，尤其是血管周围，而产生周围，而产生IgE抗体的浆细胞也多分抗体的浆细胞也多分布在呼吸道、消化道的粘膜固有层和布在呼吸道、消化道的粘膜固有层和扁桃体等处，故一旦发生过敏反应，扁桃体等处，故一旦发生过敏反应，抗原作用于有抗原作用于有IgE吸附的肥大细胞，产吸附的肥大细胞，产生生物活性物质而出现的一系列症状生生物活性物质而出现的一系列症状表现在这些部位就尤为明显。表现在这些部位就尤为明显。17-过敏反应好发的部位过敏反应好发的部位例如：反应发生在皮肤可引起荨麻例如：反应发生在皮
10、肤可引起荨麻疹；发生在呼吸道可引起支气管哮疹；发生在呼吸道可引起支气管哮喘和喉头水肿；发生在消化道可引喘和喉头水肿；发生在消化道可引起腹痛、腹泻。若全身受影响，则起腹痛、腹泻。若全身受影响，则引起过敏性休克。引起过敏性休克。18-药品不良反应监测信息通报药品不良反应监测信息通报 2001年在全国建立药品不良反年在全国建立药品不良反应信息通报制度应信息通报制度 通报有严重安全隐患的药品通报有严重安全隐患的药品 这是我国药品不良反应监测工这是我国药品不良反应监测工作的一大进步作的一大进步19-药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报 作为药品不良反应预警和信息渠道，作为药品不良反应预警和信息渠道，
11、提高了各级政府、医疗机构、药品提高了各级政府、医疗机构、药品生产经营企业及社会各界对药品不生产经营企业及社会各界对药品不良反应的重视程度和防范意识良反应的重视程度和防范意识 推动我国药品推动我国药品ADR监测，保障人监测，保障人民健康起到了积极的作用民健康起到了积极的作用20-通报通报涉及的中药注射液涉及的中药注射液 1.葛根素注射液。不良反应为皮疹、葛根素注射液。不良反应为皮疹、哮喘，发热、肝损害、溶血性贫血、哮喘，发热、肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。过敏性休克、死亡。2.清开灵注射液。主要为过敏反应，清开灵注射液。主要为过敏反应，严重过敏反应有导致死亡报告严重过敏反应有导致死亡报告
12、21-3.双黄连注射液。为过敏反应与输液双黄连注射液。为过敏反应与输液反应。包括严重过敏反应如过敏性休反应。包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡亡 4.参麦注射液。过敏反应与输液反应，参麦注射液。过敏反应与输液反应，严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困难、死亡难、死亡22-5.穿琥宁注射液。不良反应有药疹、穿琥宁注射液。不良反应有药疹、呼吸困难、寒战、发热、血小板减少、呼吸困难、寒战、发热、血小板减少、过敏性休克。血管性刺激疼痛过敏性休克。血管性刺激疼痛 6.莪术油注射液。为过敏样反应、皮莪术油注射液。为过敏样
13、反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡23-7.莲必治注射液。不良反应表现为莲必治注射液。不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等肠道反应、过敏样反应等24-8.鱼腥草注射液、复方蒲公英注射鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素钠钠25-如何保证中药注射剂的安全如何保证中药注射剂的安全性用药已经引起国家及公众性用药已经引起国家及公众的高度关注
14、的高度关注26-鱼腥草注射液鱼腥草注射液ADR问题问题27-鱼腥草注射液鱼腥草注射液28-原因原因1 药材质量药材质量29-原因原因130-原因原因2 使用及生产单位对使用及生产单位对03年通报认年通报认识不足，未引起高度重视识不足，未引起高度重视 采取的措施力度不够采取的措施力度不够 ADR报告不断增加，程度加重报告不断增加，程度加重31-原因原因3干干-鲜鱼腥草存在差异鲜鱼腥草存在差异32-原因原因4 鲜草运输、保存中的鲜草运输、保存中的霉变、腐烂、霉变、腐烂、变质问题变质问题 鲜草中的杂质问题鲜草中的杂质问题33-原因原因5 生产工艺问题生产工艺问题 蒸馏与非蒸馏蒸馏与非蒸馏34-原因原
15、因68080808035-原因原因6 无论是国产的还是进口的聚山梨酯无论是国产的还是进口的聚山梨酯80，均可引发豚鼠和犬的阳性反应，均可引发豚鼠和犬的阳性反应 鱼腥草注射液聚山梨酯鱼腥草注射液聚山梨酯80含量为含量为0.07%0.59%36-原因原因7病例报告病例报告 总数总数 严重严重 休克休克 死死 静脉注射静脉注射44554455 216 216 113 31 113 31 肌内注射肌内注射3535 2 2 1 0 1 0 37-原因原因8 不合理用药不合理用药 静脉用药过多静脉用药过多 儿童使用儿童使用 不按适应证使用不按适应证使用 超量使用超量使用38-原因原因9 企业对不良反应重视
16、不够企业对不良反应重视不够 缺乏相应组织与专业人员，尢其是缺乏相应组织与专业人员，尢其是临床人员临床人员 未进行监测未进行监测 风险意识不足应急反应能力差风险意识不足应急反应能力差39-原因原因10 与其它输液一起进行时，它们之间与其它输液一起进行时，它们之间可能发生药物相互作用，引起过敏可能发生药物相互作用，引起过敏反应反应40-原因原因11 注射液说明书注射液说明书不规范 功能主治功能主治 用法用量用法用量 禁忌禁忌 注意事项等均有待完善注意事项等均有待完善41-不不规规范范42-原因原因12 过敏体质者使用过敏体质者使用 过敏人群坛加过敏人群坛加43-原因原因13 上市前临床研究的局限性
17、上市前临床研究的局限性 1.病例少病例少 2.研究时间短研究时间短 3.试验对象年龄范围窄试验对象年龄范围窄44-原因原因14 未进行上市后再评价未进行上市后再评价 1).在广泛使用条件下的药物疗效和不良反在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应应 2).新上市药品与其他治疗方法相比有何优新上市药品与其他治疗方法相比有何优点点.针对注册前因样本量小和时间所限未能针对注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究考察和解决的假说和问题进行研究 3).药物长期效果和毒性药物长期效果和毒性45-4).用药对象条件控制严用药对象条件控制严 5).研究目的单纯研究目的单纯 6).难发现发生频率
18、低于难发现发生频率低于1%的的ADR 7).需要较长时间才能发现或迟需要较长时间才能发现或迟发的发的ADR46-原因原因15 对不良反应重视不够对不良反应重视不够 未采取有效措施未采取有效措施 未变被动为主动未变被动为主动 国内外经验与教训未主动吸取国内外经验与教训未主动吸取47-48-49-50-企业中药注射剂不良反应的对策中药注射剂不良反应的对策 1.药物警戒概念药物警戒概念 对安全性工作的重视对安全性工作的重视 企业注射剂风险管理概念企业注射剂风险管理概念 葛兰素葛兰素-史克对安全性工作史克对安全性工作 罗氏公司药品安全的理念罗氏公司药品安全的理念51-52-数据录入数据录入比较比较数据
19、上交数据上交文献报道文献报道自发性自发性不良事件不良事件政府部门政府部门报道报道收集收集随访数据随访数据输出输出行动行动全球范围全球范围政府汇报政府汇报加速加速&定期定期审核市场审核市场情况情况回复询问回复询问沟通补充处方信息补充处方信息提交提交临床试验数据临床试验数据分析信号生成信号生成数据审核数据审核GSKSafetyDatabase注册伙伴注册伙伴注册伙伴注册伙伴GSK的药物安全性监测（的药物安全性监测（PV）概述）概述53-制药企业加强药物警戒是大事 药物警戒药物警戒是对药物的整个生命周期是对药物的整个生命周期,包包括研发、生产以及上市前、后和临床括研发、生产以及上市前、后和临床应用全
20、过程的风险管理应用全过程的风险管理,对所有潜在的对所有潜在的ADRADR苗头进行监控和消除，不能消除苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施的应采取相应的警告措施,54-药物警戒是一项卫生保健专家、制药物警戒是一项卫生保健专家、制药企业以及临床医师之间的共享行药企业以及临床医师之间的共享行动。动。新药在上市的整个生命周期中新药在上市的整个生命周期中,必必须接受利须接受利/弊的评价弊的评价;即药物警戒是即药物警戒是一项严格监测该新药在不同人群中一项严格监测该新药在不同人群中利与弊的基本任务。利与弊的基本任务。55-第一次评价是在上市后第第一次评价是在上市后第3 3年年 第二次评价是在第
21、第二次评价是在第7 7年年56-2.新药上市前研究新药上市前研究 加强中药注射剂上市前临床研加强中药注射剂上市前临床研究究 对中药注射剂上市前临床研究对中药注射剂上市前临床研究提出严格的要求提出严格的要求.57-已上市的中药注射剂都已经按照新药已上市的中药注射剂都已经按照新药注册管理办法和相关的安全评价注册管理办法和相关的安全评价,进行进行了过敏性试验了过敏性试验 仍有不少在临床前过敏试验中呈阴性仍有不少在临床前过敏试验中呈阴性的品种在投放临床后却出现较多的过的品种在投放临床后却出现较多的过敏反应，甚至发生过敏性休克或死亡敏反应，甚至发生过敏性休克或死亡 上市的中药注射剂仍有上市的中药注射剂仍
22、有ADR问题问题58-3.现有的临床前过敏试验方法不够敏感，现有的临床前过敏试验方法不够敏感，造成较高的假阴性造成较高的假阴性 这种临床的阳性与动物试验的阴性的这种临床的阳性与动物试验的阴性的情况说明现行的过敏试验对于评价中情况说明现行的过敏试验对于评价中药注射剂的致敏性存在方法的缺陷药注射剂的致敏性存在方法的缺陷 中药注射剂过敏试验方法要改进中药注射剂过敏试验方法要改进探索并建立过敏反应的临床试验观察模式。探索并建立过敏反应的临床试验观察模式。并提出相应的预防措施和手段。为中药注并提出相应的预防措施和手段。为中药注射剂研发过程中射剂研发过程中GCP的安全保障提供新的的安全保障提供新的方法方法
23、 59-4.注射液的安全性进行全面研究注射液的安全性进行全面研究处方、原料、辅料、生产工艺、质量标准、处方、原料、辅料、生产工艺、质量标准、说明书及流通领域等。说明书及流通领域等。检查本企业药品生产过程中不规范的问题检查本企业药品生产过程中不规范的问题 药品生产企业生产过程中提取、纯化、包药品生产企业生产过程中提取、纯化、包装等因素装等因素 并针对提高药品质量问题进行相关科研工并针对提高药品质量问题进行相关科研工作作60-由于中药提取工艺较复杂，制备过程由于中药提取工艺较复杂，制备过程中混杂的微量不纯成分可能引发过敏中混杂的微量不纯成分可能引发过敏反应反应 提取物中某些杂质作为半抗原物质，提取
24、物中某些杂质作为半抗原物质，与血浆蛋白结合后可成为高致敏原，与血浆蛋白结合后可成为高致敏原，从而诱发严重的不良反应的发生。从而诱发严重的不良反应的发生。61-中药注射剂成分复杂，色素、鞣质、中药注射剂成分复杂，色素、鞣质、淀粉、蛋白质等以胶态形式存在于药淀粉、蛋白质等以胶态形式存在于药液中，使药物与输液配伍后发生氧化、液中，使药物与输液配伍后发生氧化、聚合或由于酸碱度改变，使生物碱、聚合或由于酸碱度改变，使生物碱、皂苷等析出，产生大量不溶性微粒增皂苷等析出，产生大量不溶性微粒增多，从而导致输液反应的几率增大。多，从而导致输液反应的几率增大。62-药品生产过程中不规范的问题，并药品生产过程中不规
25、范的问题，并针对提高药品质量问题进行相关研针对提高药品质量问题进行相关研究工作究工作 溶剂溶剂-乙醇乙醇（最后一次收醇不完全）（最后一次收醇不完全）植物蛋白植物蛋白63-5.合理用药合理剂量合理剂量浓度浓度给药途径给药途径配伍禁忌等配伍禁忌等应严格控制适应症应严格控制适应症64-注意用药剂量因为用药剂量过大易引起注意用药剂量因为用药剂量过大易引起中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应输液速度，滴速过快是诱发注射液不良输液速度，滴速过快是诱发注射液不良反应的另一个重要因素，静滴速度应反应的另一个重要因素，静滴速度应调节调节2ml/min以内以内65-6.修改说明书 1、在药品说明书、在药品说明书“
26、不良反应不良反应”项中增加项中增加该品种可导致的药品不良反应，并注该品种可导致的药品不良反应，并注明注射液可以导致严重过敏反应：过明注射液可以导致严重过敏反应：过敏性休克。敏性休克。2、在说明书中提示：临床医生在使用、在说明书中提示：临床医生在使用注射液时，尽量避免与其他药物同时注射液时，尽量避免与其他药物同时使用。使用。66-尽可能减少合并用药尽可能减少合并用药 据报道的据报道的302例中药注射剂不良反应中，有例中药注射剂不良反应中，有162例（例（53.6%）不良反应为合并用药）不良反应为合并用药 中药注射液不能与其他中、西药注射剂混中药注射液不能与其他中、西药注射剂混用。用。67-7.上
27、市后不良反应监测上市后不良反应监测可选择适宜监测方法，重点研究不可选择适宜监测方法，重点研究不良反应、严重不良反应发生及影响良反应、严重不良反应发生及影响因素，并对其它的不良反应进行必因素，并对其它的不良反应进行必要的分析和预防作用的探索要的分析和预防作用的探索68-注射液可选择的安全性监察方法注射液可选择的安全性监察方法 临床试验和随访研究临床试验和随访研究 自发报告系统自发报告系统 处方事件监测处方事件监测 医院集中监测医院集中监测 门诊监测门诊监测 病区监测病区监测69-70-合理的控制和严密的监视下得合理的控制和严密的监视下得出的数据比其他任何方法如自出的数据比其他任何方法如自发药物不
28、良反应报告、病例报发药物不良反应报告、病例报告和文献检索等获得的资料更告和文献检索等获得的资料更可靠可靠71-不良反应不良反应发生率发生率 样本量已知，可精确计算出不样本量已知，可精确计算出不良反应良反应,严重不良反应严重不良反应发生率，及发生率，及过敏反应发生率过敏反应发生率 重点发现非预期不良反应重点发现非预期不良反应72-过敏反应发生率过敏反应发生率 过敏反应的预防措施过敏反应的预防措施,对不良反应对不良反应发生率高、尤其是严重不良反应要发生率高、尤其是严重不良反应要及时采取相关措施，以保障公众用及时采取相关措施，以保障公众用药安全药安全,探讨过敏试验的保护作用探讨过敏试验的保护作用73
29、-自发报告系统自发报告系统 药物上市后发生的不良反应一般由临床医药物上市后发生的不良反应一般由临床医生发现并上报，这就是不良反应志愿报告生发现并上报，这就是不良反应志愿报告系统，是目前世界上应用最广泛的药物上系统，是目前世界上应用最广泛的药物上市后安全监测系统。但是，该系统的缺陷市后安全监测系统。但是，该系统的缺陷在于不良反应与药物使用间的关联由医生在于不良反应与药物使用间的关联由医生确定，带有个人主观意愿。有时会遗漏许确定，带有个人主观意愿。有时会遗漏许多实际上确定的药物不良反应多实际上确定的药物不良反应74-处方事件监测处方事件监测 处方事件监测采用的是非干预性、处方事件监测采用的是非干预
30、性、观察性队列研究方法。信息的收集观察性队列研究方法。信息的收集是在医生给病人开完处方之后进行是在医生给病人开完处方之后进行的的,不影响医生给病人开处方的行不影响医生给病人开处方的行为为.资料来自日常临床用药的病人，资料来自日常临床用药的病人，具有真实用药的代表性具有真实用药的代表性75-监测对象是预计会大规模长期使用的监测对象是预计会大规模长期使用的新上市药物。可同时对多个选定的新新上市药物。可同时对多个选定的新上市药物进行监测。但要获得所需研上市药物进行监测。但要获得所需研究新药处方的复印件。究新药处方的复印件。辨别暴露人群：一般需要收集最初的辨别暴露人群：一般需要收集最初的5万张处方，辨
31、别最早使用该新药的万张处方，辨别最早使用该新药的23万人万人76-医院医院ADR监测系统监测系统 医院是发生和认识医院是发生和认识ADR的主要场所的主要场所-医护人员在医护人员在ADR监测中发挥着重要作用监测中发挥着重要作用 患者源性监测：患者源性监测：以患者为监测主线，由医护人员对所有以患者为监测主线，由医护人员对所有住院住院 患者用药后的患者用药后的ADE(R)实行监测实行监测 77-药物源性监测药物源性监测 以重点受监测药物为主线以重点受监测药物为主线,收集该收集该药药ADR 以认识该药以认识该药ADR 在该院发生的全在该院发生的全貌貌 78-医院集中监测医院集中监测 是指在一定的时间、
32、对某一医院或是指在一定的时间、对某一医院或多个医院所发生的多个医院所发生的ADR 及药物应及药物应用详细记录，以探讨用详细记录，以探讨ADR的发生的发生规律，计算相应的规律，计算相应的ADR发生率并发生率并探讨其影响因素，资料比较全，数探讨其影响因素，资料比较全，数据可靠据可靠79-缺点：集中监测得出的数据代表性缺点：集中监测得出的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高，较差、缺乏连续性，且费用较高，为某一特别目的而监测为某一特别目的而监测80-以医院住院病人为监测对象。例如，以医院住院病人为监测对象。例如，以中药注射剂不良反应的集中监测为以中药注射剂不良反应的集中监测为例，如果以例，如果以5
33、00张病床平均每天有张病床平均每天有50个个病人使用中药注射剂计算，病人使用中药注射剂计算，1年将近有年将近有18000个病案记录个病案记录81-描述性报告：定期、有规律地进行描述性报告：定期、有规律地进行总结和分析，就中药不良反应的发总结和分析，就中药不良反应的发生情况如发生率、临床表现、轻重生情况如发生率、临床表现、轻重缓急、部位、影响后果、后遗症、缓急、部位、影响后果、后遗症、人群特征、中医病证等做出描述性人群特征、中医病证等做出描述性报告报告82-应用方差分析或应用方差分析或Logistic。回归、。回归、因子分析等多元统计分析方法以阐因子分析等多元统计分析方法以阐明中药注射剂不良反应
34、明中药注射剂不良反应83-门诊监测门诊监测 直接分散法直接分散法,以表格式为主，制订不以表格式为主，制订不良反应登记表直接发给病人。内容有良反应登记表直接发给病人。内容有病人姓名、性别、年龄、诊断、药物病人姓名、性别、年龄、诊断、药物不良反应史不良反应史(既往史和现在史既往史和现在史)；用药情；用药情况包括药品批号、生产厂家、规格、况包括药品批号、生产厂家、规格、用法、用量、出现何种反应、临床处用法、用量、出现何种反应、临床处理情况、经办人等理情况、经办人等84-就诊时医生询问后逐项填写表格。就诊时医生询问后逐项填写表格。优点是方便、成本比较低，病例收集优点是方便、成本比较低，病例收集快。快。
35、缺点是不良反应由患者自诉，表格也缺点是不良反应由患者自诉，表格也由患者自行保管。因此表格不易集中、由患者自行保管。因此表格不易集中、易散失、结果处理困难、因果关系难易散失、结果处理困难、因果关系难评价评价85-病区监测病区监测 间接集中法间接集中法 以病区为单位不发表格给患以病区为单位不发表格给患者，进行不良反应监测。其主要内容是因者，进行不良反应监测。其主要内容是因果关系判断。具体操作方法：当患者服用果关系判断。具体操作方法：当患者服用某种药物而产生不良反应时，首先停止使某种药物而产生不良反应时，首先停止使用该药，采取相应措施，迅速纠正并改用用该药，采取相应措施，迅速纠正并改用其它药物治疗，
36、待症状完全消失或好转时，其它药物治疗，待症状完全消失或好转时，再使用高度怀疑不良反应的药物，贴斑或再使用高度怀疑不良反应的药物，贴斑或皮试确定因果关系皮试确定因果关系86-8.开展注射剂不良反应发生机制的深开展注射剂不良反应发生机制的深入研究入研究 综合评价该品种的风险综合评价该品种的风险/效益效益87-9.皮试减少过敏反应的研究皮试减少过敏反应的研究 为了减少中药注射剂的过敏反应，试为了减少中药注射剂的过敏反应，试用了中药注射剂皮肤过敏试验方法，用了中药注射剂皮肤过敏试验方法，皮试阳性者不纳入，皮试阴性者用药皮试阳性者不纳入，皮试阴性者用药88-皮下试验（皮试）目前仍然是西药使皮下试验（皮试
37、）目前仍然是西药使用最广泛的检查过敏反应手段，使用用最广泛的检查过敏反应手段，使用其可以判断因潜在半抗原或是完整蛋其可以判断因潜在半抗原或是完整蛋白质引起的过敏反应。青霉素有很强白质引起的过敏反应。青霉素有很强的致敏性，采用皮试方法，结果阳性的致敏性，采用皮试方法，结果阳性不用药，阴性可用药，使过敏反应显不用药，阴性可用药，使过敏反应显著减少。著减少。89-90-在清开灵粉针剂新药在清开灵粉针剂新药1期临床试验期临床试验中发现有很明显的过敏反应中发现有很明显的过敏反应(发热、发热、药疹药疹)，而未能通过，而未能通过91-皮试减少过敏反应皮试减少过敏反应组别组别 例数例数 皮试阳性例数（）不良反
38、应例数皮试阳性例数（）不良反应例数粉针组粉针组132 4（3.033.03）2（1.52%）水针组水针组132 10（7.587.58）2（1.52%）清开灵两组病例皮试阳性情况及不良反应比较清开灵两组病例皮试阳性情况及不良反应比较92-清开灵清开灵皮试减少过敏反应皮试减少过敏反应 清开灵粉针剂组致敏率為清开灵粉针剂组致敏率為4.5(6/132)清开灵注射液组致敏率清开灵注射液组致敏率9.1(12/132)93-皮肤奌刺试验法皮肤奌刺试验法 结果判断：奌刺皮试风团和红班结果判断：奌刺皮试风团和红班 阳性对照阳性对照 +=阳性对照阳性对照 +阳性对照阳性对照2/3 +阳性对照阳性对照1/3 +=
39、阴性对照阴性对照 -94-95-96-10.开展系统评价开展系统评价 开展系统评价疗效及安全性开展系统评价疗效及安全性 受试药品在更大人群中的有效率及受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率与其同类药品比较的有效率97-11.中药注射剂风险管理中药注射剂风险管理 已知风险已知风险 无法避免的无法避免的 可避免的用药可避免的用药 错误可预防错误可预防,损伤或死亡损伤或死亡 药品缺陷药品缺陷 仿冒制品仿冒制品98-未知的风险未知的风险 缺失信息，如人种、年龄、性别缺失信息，如人种、年龄、性别 药物与药物之间药物与药物之间 药物与疾病之间的相互作用等药物与疾病之间的相互作用等 不同的问
40、题，相应的解决方法。不同的问题，相应的解决方法。99-不良反应问题已经引起不良反应问题已经引起重视重视 北京对葛根素注射液北京对葛根素注射液 江苏对熱毒清注射液江苏对熱毒清注射液 广州对香丹注射液等进行了广州对香丹注射液等进行了ADR的前瞻性研究的前瞻性研究100-中药注射剂的安全性评价中药注射剂的安全性评价（1）中药注射剂致敏性快速筛选方法的建）中药注射剂致敏性快速筛选方法的建立立 建立稳定、敏感的组胺释放试验快速筛选建立稳定、敏感的组胺释放试验快速筛选方法方法 建立特异、敏感的建立特异、敏感的IgE检测技术检测技术 建立致敏性血清学筛选方法建立致敏性血清学筛选方法101-（2）中药注射剂潜
41、在致敏原筛选和）中药注射剂潜在致敏原筛选和致敏原数据库建立致敏原数据库建立 利用建立的致敏性筛选方法，进行中药注利用建立的致敏性筛选方法，进行中药注射剂潜在致敏原筛选射剂潜在致敏原筛选 中药注射剂所含成分中已知致敏原的筛选中药注射剂所含成分中已知致敏原的筛选 代表性中药注射剂的已知成分或指标性成代表性中药注射剂的已知成分或指标性成分的致敏性筛选研究分的致敏性筛选研究 代表性中药注射剂的未知成分部分的致敏代表性中药注射剂的未知成分部分的致敏性分析性分析 中药注射剂致敏原数据库的建立中药注射剂致敏原数据库的建立102-（3）现行常规过敏试验方法学的再）现行常规过敏试验方法学的再评价评价 用现行常规
42、过敏试验方法（豚鼠过敏试验用现行常规过敏试验方法（豚鼠过敏试验和大鼠被动皮肤过敏试验）对临床过敏反和大鼠被动皮肤过敏试验）对临床过敏反应报道较多的代表性中药注射剂进行致敏应报道较多的代表性中药注射剂进行致敏性再评价，检验常规过敏试验的敏感性性再评价，检验常规过敏试验的敏感性 中药注射剂致敏性评价方法学优化中药注射剂致敏性评价方法学优化 中药注射剂潜在致敏性体外评价方法研究中药注射剂潜在致敏性体外评价方法研究103-肥大细胞、嗜碱性细胞组胺释放试验用于肥大细胞、嗜碱性细胞组胺释放试验用于中药注射剂致敏性评价的研究中药注射剂致敏性评价的研究 血清学致敏性分析方法研究血清学致敏性分析方法研究 特异、
43、敏感的特异、敏感的IgE检测技术研究检测技术研究 中药注射剂诱导体内致敏性相关生物活性中药注射剂诱导体内致敏性相关生物活性物质的检测技术研究物质的检测技术研究 更加敏感和多品系动物体内致敏性评价模更加敏感和多品系动物体内致敏性评价模型的研究型的研究104-建立敏感品系大鼠的全身过敏试验方法建立敏感品系大鼠的全身过敏试验方法 犬全身过敏试验方法的研究犬全身过敏试验方法的研究 系统用药的光变态反应试验方法研究系统用药的光变态反应试验方法研究 利用已知致敏原和具有致敏性的中药注射利用已知致敏原和具有致敏性的中药注射剂比较不同种系动物过敏试验方法的敏感剂比较不同种系动物过敏试验方法的敏感性性 利用免疫
44、学方法评价中药注射剂致敏性利用免疫学方法评价中药注射剂致敏性105-（4）中药注射剂致敏性影响因中药注射剂致敏性影响因素研究素研究 常用赋形剂、助溶剂与中药注射剂成常用赋形剂、助溶剂与中药注射剂成分相互作用与过敏反应的相关性研究分相互作用与过敏反应的相关性研究 临床常用输液与中药注射剂的相互作临床常用输液与中药注射剂的相互作用与过敏反应的相关性研究用与过敏反应的相关性研究106-中药注射剂的质量稳定性与致敏性相关性中药注射剂的质量稳定性与致敏性相关性研究研究 中药注射剂杂质、热原处理水平与致敏性中药注射剂杂质、热原处理水平与致敏性相关性研究相关性研究 动物的免疫功能异常状态与中药注射剂致动物的
45、免疫功能异常状态与中药注射剂致敏性的关系研究敏性的关系研究 动物年龄与中药注射剂致敏性的关系研究动物年龄与中药注射剂致敏性的关系研究107-（5）中药注射剂过敏反应的机理探讨）中药注射剂过敏反应的机理探讨 致敏细胞释放的炎性介质致敏细胞释放的炎性介质 组织胺、5HT、缓激肽、白三烯、血小板活化因子、PGD2 2Th细胞参与的过敏反应细胞因子细胞参与的过敏反应细胞因子 IL-4、IL-5、IL-13、TNF.各指标的测定方法各指标的测定方法 中药注射剂过敏试验的方法学研究（动物模型的中药注射剂过敏试验的方法学研究（动物模型的建立）建立）108-只有重视中药注射剂不良反应，研究只有重视中药注射剂不
46、良反应，研究不良反应的原因、分类、临床表现、不良反应的原因、分类、临床表现、发生情况等，掌握安全使用中药注射发生情况等，掌握安全使用中药注射剂措施，才能预防中药不良反应的发剂措施，才能预防中药不良反应的发生。提高临床用药的安全性就，中药生。提高临床用药的安全性就，中药的使用也就会更安全、更有效。的使用也就会更安全、更有效。109-谢谢110-（2 2）意义：）意义：建立中药注射剂的指纹图谱，对该建立中药注射剂的指纹图谱，对该剂型的研究、审批、生产和临床应用产剂型的研究、审批、生产和临床应用产生重大影响。生重大影响。中药注射剂的质量控制范围从指标中药注射剂的质量控制范围从指标成分基础上向尚未知其
47、结构的成分延伸，成分基础上向尚未知其结构的成分延伸，有利于生产企业查找其产品产生不良反有利于生产企业查找其产品产生不良反应的原因，从而进一步提高质量，确保应的原因，从而进一步提高质量，确保注射剂的安全、有效。注射剂的安全、有效。111-二、中药注射剂的质量问题讨论二、中药注射剂的质量问题讨论 中药注射剂是一种较好的速效制剂，但中药注射剂是一种较好的速效制剂，但常存在以下问题。常存在以下问题。(一一)澄明度问题澄明度问题 现象：灭菌后、贮藏中产生浑浊、沉淀或现象：灭菌后、贮藏中产生浑浊、沉淀或乳光等。乳光等。原因及解决办法如下：原因及解决办法如下：112-1去除杂质去除杂质：浑浊或沉淀：复方中含
48、高分子化合物如鞣质、浑浊或沉淀：复方中含高分子化合物如鞣质、淀粉、蛋白质等杂质，未除尽以胶体状态淀粉、蛋白质等杂质，未除尽以胶体状态存在，当温度、存在，当温度、PH等改变后，胶体老化而等改变后，胶体老化而析出。析出。乳光：挥发油或含酚、醛基团，遇光及空气乳光：挥发油或含酚、醛基团，遇光及空气易被氧化聚合引起。同时可沉淀及色泽变易被氧化聚合引起。同时可沉淀及色泽变深等。深等。必须根据主成分性质，采取合适的提取纯化必须根据主成分性质，采取合适的提取纯化办法和操作工艺去杂。办法和操作工艺去杂。113-2调节适宜的调节适宜的pH：成分的溶解性与溶液的成分的溶解性与溶液的pH相关：相关：碱性的碱性的有效
49、成分有效成分(如生物碱如生物碱)，宜调至偏酸性，宜调至偏酸性(PH45)；酸性的酸性的有效成分有效成分(如有机酸如有机酸)或弱酸性的，宜或弱酸性的，宜调至偏碱性调至偏碱性(PH7.58.5)。如苦参总碱注射液，在如苦参总碱注射液，在PH4.2时最稳定时最稳定 114-3热处理冷藏热处理冷藏：高分子胶体杂质加热灭菌或放置：高分子胶体杂质加热灭菌或放置中，胶粒凝结而浑浊或沉淀。中，胶粒凝结而浑浊或沉淀。4选用增溶剂、助溶剂与助滤剂选用增溶剂、助溶剂与助滤剂：有效成分水溶：有效成分水溶解度小，经灭菌放置可能部分析出。解度小，经灭菌放置可能部分析出。加增溶剂或助溶剂等改善。加增溶剂或助溶剂等改善。助滤
50、剂助滤剂(活性炭、滑行粉、滤纸浆等活性炭、滑行粉、滤纸浆等)消除乳光。消除乳光。5采用超滤技术采用超滤技术：除去药液中大分子杂质，有效：除去药液中大分子杂质，有效成分较其他精制方法损失少。成分较其他精制方法损失少。115-(二二)刺激性问题刺激性问题(1)有效成分有效成分本身本身有刺激性：如黄芩素、大蒜素、有刺激性：如黄芩素、大蒜素、挥发油等。在不影响疗效的前提下，可降低浓度、挥发油等。在不影响疗效的前提下，可降低浓度、调调pH、加止痛剂等。、加止痛剂等。若刺激性大又需要高浓度用药者不宜制成注射剂。若刺激性大又需要高浓度用药者不宜制成注射剂。(2)含有多量含有多量杂质杂质：鞣质局部硬结与肿痛；
