1、影响药物作用的因素影响药物作用的因素 朱亮 上海交通大学医学院 药学：理化性质、药物药学：理化性质、药物 剂型、配伍用药剂型、配伍用药 药动学（体内过程）药效学：作用与效应、量效关系、作用靶点生理生理精神精神病理病理遗传遗传时间时间习惯习惯环境环境机体因素机体因素药物因素药物因素联合用药联合用药长期用药长期用药给药方法给药方法 机体方面的因素机体方面的因素 生理因素 精神因素 疾病因素 遗传因素 药物方面的因素药物方面的因素 药物理化性质 药物剂型 给药方法 长期用药 药物相互作用 The standard dose of a drug is based on trials in health
2、y volunteers and patients with average ability to absorb,distribute,and eliminate the drug.This dose will not be suitable for every patient.生理因素生理因素年龄年龄 儿童剂量儿童剂量 60y 儿童和老人剂量以成人剂量为参考酌情减低儿童和老人剂量以成人剂量为参考酌情减低 drug elimination is less efficient in newborn babies and in old people,so that drugs commonly p
3、roduce greater and more prolonged effects at the extremes of life儿童儿童 血脑屏障及脑组织发育不全血脑屏障及脑组织发育不全中枢兴奋药中枢兴奋药惊厥惊厥中枢抑制药中枢抑制药呼吸抑制呼吸抑制氨基糖苷类氨基糖苷类损伤损伤8th8th脑神经脑神经 肝肾功能不全肝肾功能不全氯霉素氯霉素灰婴综合征灰婴综合征氨基糖苷类氨基糖苷类血药存留时间延长血药存留时间延长 骨骼牙齿发育骨骼牙齿发育四环素类四环素类骨骼发育障碍、牙齿黄染骨骼发育障碍、牙齿黄染喹诺酮类喹诺酮类影响骨骼牙齿发育影响骨骼牙齿发育儿童儿童 血脑屏障、脑神经发育中 对中枢神经药物异常
4、敏感 吗啡、哌替啶、乙醇 茶碱、麻黄碱、可卡因 氨基糖苷类抗生素 药物清除能力低 肝脏代谢 氯霉素 肾脏排泄 氨基糖苷类 水盐调节能力差 解热药 利尿药 骨骼牙齿发育中 四环素 氟喹诺酮 内分泌系统发育中 过度营养 老人老人 较年轻人增加者较年轻人增加者 脂肪脂肪 老年性疾病老年性疾病 较年轻人减少者较年轻人减少者 体液体液 蛋白蛋白 肝肾功能肝肾功能Increasing plasma half-life for diazepam with age in 33 normal subjects性别性别 女性女性“四期四期”月经期月经期妊娠期妊娠期分娩期分娩期哺乳期哺乳期During pregna
5、ncyDuring pregnancy plasma albumin concentration is reduced,plasma albumin concentration is reduced,influencing drug protein bindinginfluencing drug protein binding Cardiac output is increased,leading to increased Cardiac output is increased,leading to increased renal blood flow and GFR,and increase
6、d renal renal blood flow and GFR,and increased renal elimination of drugselimination of drugs精神因素精神因素 包括精神状态和心理活动两个方面。包括精神状态和心理活动两个方面。安慰剂（安慰剂（placebo）：指不含药理活性成分而仅含）：指不含药理活性成分而仅含赋形剂，在外观和口味上与有药理活性成分药物赋形剂，在外观和口味上与有药理活性成分药物完全一样的制剂。完全一样的制剂。安慰剂产生的作用称为安慰作用（安慰剂产生的作用称为安慰作用（placebo actions），分为阳性安慰作用和阴性安慰作用。），
7、分为阳性安慰作用和阴性安慰作用。精神状态精神状态 精神振奋、情绪激动精神振奋、情绪激动 影响降压药、镇静催眠药效果影响降压药、镇静催眠药效果 诱发心脑血管疾病诱发心脑血管疾病 精神萎靡、情绪低落精神萎靡、情绪低落 影响抗肿瘤、抗菌药物效果影响抗肿瘤、抗菌药物效果 内分泌失调内分泌失调 降低机体抵抗力降低机体抵抗力心理活动心理活动 患者承受能力患者承受能力 患者意志力患者意志力 医生、护士语言行为医生、护士语言行为 安慰剂效应安慰剂效应疾病疾病 心衰心衰 药物在胃肠道吸收减小、分布容积减小、消除速药物在胃肠道吸收减小、分布容积减小、消除速率减慢率减慢 肝肾疾病肝肾疾病 经肝脏代谢活化的药物经肝脏
8、代谢活化的药物 药物消除排泄药物消除排泄 胃肠疾病胃肠疾病 排空时间排空时间 腹泻时腹泻时 营养不良营养不良遗传因素遗传因素基因多态性决定药物反应差异基因多态性决定药物反应差异 种属差异种属差异 种族差异种族差异 个体差异个体差异 量反应量反应 质反应质反应 过敏过敏 特异质特异质Exogenous and endogenous factors contribute to variation in drug responseMany Chinese subjects differ from Europeans in the way that they metabolise ethanol,pr
9、oducing a higher plasma concentration of acetaldehyde,which can cause flushing and palpitations Chinese subjects are considerably more sensitive to the cardiovascular effects of propranolol than white Europeans,whereas Afro-Caribbean individuals are less sensitive.种族种族个体变异 X-linked gene for glucose
10、6-phosphate dehydrogenase(G6PD);deficiency of this enzyme confers partial resistance to malaria at the expense of susceptibility to haemolysis as an idiosyncratic reaction in response to oxidative stress in the form of exposure to various dietary constituents,including several drugs Pharmacogenetic
11、contribution to pharmacokinetic parameters.Effect of CYP2C19 genotype on proton pump inhibitor(PPI)pharmacokinetics(AUC),gastric pH,and ulcer cure rates机体对药物反应的变化机体对药物反应的变化 耐受性耐受性 依赖性依赖性 耐药性耐药性药物方面因素药物方面因素药物理化性质药物理化性质 溶解性溶解性 pH值值 稳定性稳定性药物剂型药物剂型 片剂片剂 胶囊胶囊 口服液口服液 注射液注射液 水剂水剂 乳剂乳剂 油剂油剂 缓释剂缓释剂 靶向制剂靶向制剂给
12、药方法给药方法 途径：途径：oral,sub-lingual,injection,inhalation,rectal,intra-vaginal,intra-nasal.吸收快慢次序：血管内吸收快慢次序：血管内吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌肉内肌肉内皮下皮下口服口服皮肤皮肤消化道给药消化道给药口服口服 最常用最常用 优优 方便、经济、安全方便、经济、安全 劣劣 胃肠道刺激胃肠道刺激 首过消除首过消除 吸收不完全吸收不完全 有些人不适合有些人不适合 受消化道状态影响受消化道状态影响小肠吸收小肠吸收 消化道吸收最主要部位消化道吸收最主要部位 吸收面积大吸收面积大 血流量丰富，毛细血管壁通透性强血流量丰
13、富，毛细血管壁通透性强 药物与之接触时间长药物与之接触时间长 小肠既存在弱酸性环境，也存在弱碱性小肠既存在弱酸性环境，也存在弱碱性环境环境胃肠道各部位吸收面积胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔口腔 0.5-l.0直肠直肠 0.02胃胃 0.1-0.2小肠小肠 100大肠大肠 0.04-0.07血液循环示意图首过消除首过消除(First pass eliminaiton)药物由用药部位到达全身血循环前被组织代药物由用药部位到达全身血循环前被组织代谢损失掉一部分的现象谢损失掉一部分的现象 代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身
14、循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物 口腔给药口腔给药 通过口腔粘膜下血管吸收通过口腔粘膜下血管吸收 避免胃肠道刺激避免胃肠道刺激 降低首过消除降低首过消除 直肠给药直肠给药 通过直肠粘膜吸收通过直肠粘膜吸收 避免胃肠道刺激避免胃肠道刺激 降低首过消除降低首过消除注射给药注射给药 肌内注射肌内注射 皮下注射皮下注射 静脉注射静脉注射/滴注滴注 药物直接进入血液，迅速起效药物直接进入血液，迅速起效 要求严格要求严格 椎管内给药椎管内给药呼吸道给药呼吸道给药 全身用药全身用药 通过肺泡扩散入血通过肺泡扩散入血 如全身麻醉药如全身麻醉药 局部作用局部作
15、用 微滴、微粒附着在支气管粘膜微滴、微粒附着在支气管粘膜 如治疗支气管哮喘的沙丁胺醇如治疗支气管哮喘的沙丁胺醇局部给药局部给药 经皮给药：通过皮肤吸收产生局部或全身经皮给药：通过皮肤吸收产生局部或全身作用，药物吸收缓慢，作用持久作用，药物吸收缓慢，作用持久 经粘膜经粘膜 吸收快于皮肤吸收快于皮肤 口腔、鼻、支气管、直肠、阴道口腔、鼻、支气管、直肠、阴道 皮下缓释给药皮下缓释给药 同一药物不同途径给药同一药物不同途径给药 实际发挥作用浓度不同实际发挥作用浓度不同 甚至会甚至会“质质”的不同的不同 硫酸镁硫酸镁 口服口服导泻导泻 静脉注射静脉注射镇静、抗惊厥镇静、抗惊厥药物相互作用药物相互作用药动
16、学方面相互作用药动学方面相互作用吸收吸收 pH的影响的影响 酸性药物在酸性环境容易吸收酸性药物在酸性环境容易吸收 同时服用碳酸氢钠会减少水杨酸类吸收同时服用碳酸氢钠会减少水杨酸类吸收 吸附络合作用吸附络合作用 活性炭使多种药物吸收减少活性炭使多种药物吸收减少 胃肠道蠕动胃肠道蠕动 抑制抑制起效慢、吸收完全起效慢、吸收完全 促进促进起效快、吸收减少起效快、吸收减少 吸收机能吸收机能分布分布 竞争血浆蛋白结合位点竞争血浆蛋白结合位点游离药物增游离药物增加，疗效增加、毒性增加加，疗效增加、毒性增加 改变组织分布改变组织分布 去甲肾上腺素减少肝血流量去甲肾上腺素减少肝血流量减少利多卡减少利多卡因在肝中
17、的分布和代谢，使其血中浓度升高因在肝中的分布和代谢，使其血中浓度升高 异丙肾上腺素增加肝血流量异丙肾上腺素增加肝血流量增加利多卡增加利多卡因在肝中的分布和代谢，使其血中浓度降低因在肝中的分布和代谢，使其血中浓度降低 如华法林的血浆蛋白结合率为如华法林的血浆蛋白结合率为9797，分布容积小，保泰松，分布容积小，保泰松的血浆蛋白结合率为的血浆蛋白结合率为9999，当两药合用时，保泰松可置换华，当两药合用时，保泰松可置换华法林的结合部位，使华法林的结合率从法林的结合部位，使华法林的结合率从9797下降至下降至9494，游，游离型从离型从3 3增加至增加至6 6，血药浓度增加，血药浓度增加1 1倍，抗
18、凝作用增强甚倍，抗凝作用增强甚至造成出血，危及生命。至造成出血，危及生命。血浆蛋白结合部位的药物置换血浆蛋白结合部位的药物置换被置换药物被置换药物 结合力强的药物结合力强的药物 临床结果临床结果香豆素类香豆素类 阿司匹林，保泰松，吲哚美辛，阿司匹林，保泰松，吲哚美辛，抗凝作用抗凝作用华法林华法林 氯贝丁酯，磺胺药，氯贝丁酯，磺胺药，苯妥英钠苯妥英钠 甚至出血甚至出血甲氨喋呤甲氨喋呤 苯妥英，苯妥英，阿司匹林，阿司匹林，磺胺药，磺胺药，白细胞减少，白细胞减少，呋塞米呋塞米 骨髓抑制骨髓抑制苯妥英钠苯妥英钠 阿司匹林，阿司匹林，磺胺药，磺胺药，丙戊酸钠丙戊酸钠 眼球震颤，眼球震颤，硝苯地平，苯二氮
19、卓类硝苯地平，苯二氮卓类 共济失调共济失调甲状腺素甲状腺素 地西泮，地西泮，阿司匹林，保泰松，心悸，肌肉颤阿司匹林，保泰松，心悸，肌肉颤 抗凝药，抗凝药，动动 心绞痛心绞痛,心衰心衰甲磺丁脲甲磺丁脲 磺胺药，磺胺药，保泰松，阿司匹林，保泰松，阿司匹林，血糖下降血糖下降 代谢代谢 A药通过影响肝药酶活性可影响药通过影响肝药酶活性可影响B药的代药的代谢，使其体内浓度发生改变谢，使其体内浓度发生改变 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂加速其它药物代谢加速其它药物代谢 肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂减缓其它药物代谢减缓其它药物代谢l 药酶诱导药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境苯巴比妥、利福平，环境
20、污染物等污染物等自身耐受性自身耐受性(引起耐药引起耐药)交叉耐受性交叉耐受性(同一药物代同一药物代谢酶的底物谢酶的底物)l 药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。物代谢酶被抑制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导苯巴比妥诱苯巴比妥诱导导苯并芘诱导苯并芘诱导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织）时间（小时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日 酶诱导剂引起的药物相互作用酶诱导剂引起的药物相互作用酶诱导剂酶诱
21、导剂 药效被减弱的药物药效被减弱的药物苯妥英钠苯妥英钠 肾上腺皮质激素，口服避孕药，环孢菌，肾上腺皮质激素，口服避孕药，环孢菌，强心甙，强心甙，左旋多巴，卡马西平，双香豆素。左旋多巴，卡马西平，双香豆素。利福平利福平 糖皮质激素，洋地黄毒甙，口服避孕药，糖皮质激素，洋地黄毒甙，口服避孕药，华法华法 林，环孢菌素，维拉帕米，美托络尔林，环孢菌素，维拉帕米，美托络尔苯巴比妥苯巴比妥 口服抗凝药，口服避孕药，糖皮质激素，强口服抗凝药，口服避孕药，糖皮质激素，强 心甙，三环心甙，三环 类抗抑郁药，卡马西平，甲硝唑类抗抑郁药，卡马西平，甲硝唑 保泰松，多西环素，苯妥英钠，灰黄霉素保泰松，多西环素，苯妥英
22、钠，灰黄霉素乙醇乙醇 巴比妥类，氯磺丙脲，华法林，巴比妥类，氯磺丙脲，华法林，甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲酶抑制剂引起的药物相互作用酶抑制剂引起的药物相互作用酶抑制剂酶抑制剂 药效被增强的药物药效被增强的药物西米替丁西米替丁 华法林，苯二氮卓类，利多卡因，普萘华法林，苯二氮卓类，利多卡因，普萘 络尔，茶碱，苯妥英，硝苯地平，维拉帕络尔，茶碱，苯妥英，硝苯地平，维拉帕 米，卡马西平，口服避孕药米，卡马西平，口服避孕药氯霉素氯霉素 双香豆素，苯妥英，利多卡因，甲苯磺丁脲，双香豆素，苯妥英，利多卡因，甲苯磺丁脲，异烟肼异烟肼 对乙酰氨基酚，环孢菌素对乙酰氨基酚，环孢菌素，华法林，苯妥英华法林，苯妥英哌醋甲酯
23、哌醋甲酯 巴比妥类，双香豆素，苯妥英，扑米酮巴比妥类，双香豆素，苯妥英，扑米酮胺碘酮胺碘酮 地高辛，一些抗心律失常药，钙拮抗药，苯妥地高辛，一些抗心律失常药，钙拮抗药，苯妥 英，英，华法林华法林排泄排泄 尿液尿液pH值值 酸化尿液促进碱性药物排出酸化尿液促进碱性药物排出 碱化尿液促进酸性药物排出碱化尿液促进酸性药物排出 竞争肾小管分泌系统竞争肾小管分泌系统 丙磺舒和青霉素丙磺舒和青霉素 呋噻米和尿酸呋噻米和尿酸 肠肝循环肠肝循环 消胆胺中断洋地黄的肠肝循环，加速后者排消胆胺中断洋地黄的肠肝循环，加速后者排泄泄 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿 1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率(G
24、FR)125ml/min血浆流量血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct药效学方面的相互作用药效学方面的相互作用 协同协同 1+12 拮抗拮抗 1+11药剂学的相互作用药剂学的相互作用是药物在体外发生的相互作用。两种或两种以上药物在是药物在体外发生的相互作用。两种或两种以上药物在体外相互混合时发生的物理或化学反应，使药效降低甚体外相互混合时发生的物理或化学反应，使药效降低甚至产生毒性反应至产生毒性反应,称为配伍禁忌。称为配伍禁忌。
