1、2020年年10月月从从CSCO会议梳理会议梳理全全球药球药物物研发研发进进展展-乳腺癌乳腺癌 1CSCO乳腺癌研发总结乳腺癌研发总结乳腺癌的药物研发以抗体类药物为主，其中HER2是抗体研发的主要靶点。化药小分子研发则以 EGFR、HER2、CDK4&6为主要靶点。在抗体类药物和小分子化学药物的研发中，复宏汉霖自主研发的曲妥珠单抗HLX02临床数据良好，有望替代欧盟来源曲妥珠单抗为病人提供新的治疗选择。恒瑞医药的吡咯替尼联合TCbH方案对于 早期HER2阳性初治乳腺癌患者有较好的疗效和安全性。礼来制药的阿贝西利和NSAI或氟维司群联 用，有望成为乳腺癌一线治疗方案。默沙东的派姆单抗+化疗联用与
2、化疗相比，具有统计学意义和 临床意义的改善效果。先声药业的重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）是全球首个获批上市的血管内皮抑制素类抗 血管药物，同时拥有中国和美国专利。本次CSCO会议中公布数据，显示恩度联合化疗对HER-2阴 性的晚期乳腺癌（尤其是TNBC）有治疗效果且耐受性较好。投投资资建建议议：建建议议重重点点关关注注恒恒瑞瑞医医药药（吡吡咯咯替替尼尼）、复复宏宏汉汉霖霖（曲曲妥妥珠珠单单抗抗）、先先声声药药业业（重重组组人人 血管内皮抑素）等。血管内皮抑素）等。风险提示：临床研究进风险提示：临床研究进展展不达不达预预期风期风险险。1.HER2：人表皮生长因子受体-22.EGFR：人表皮
3、生长因子受体之一3.PD-1：程序性死亡受体 14.CDK4&6：周期蛋白依赖性激酶 4&6 2乳腺癌治疗药物研发分布乳腺癌治疗药物研发分布临床治疗方式以化药临床治疗方式以化药+免疫疗法联用免疫疗法联用为为主主70%20%10%化药化药+免疫疗免疫疗法法联联用用免疫疗法免疫疗法化药化药11%33%44%11%期期 期期 期期 期期乳腺癌治疗的药物研发以抗体药为主乳腺癌治疗的药物研发以抗体药为主乳腺癌治疗主要靶点乳腺癌治疗主要靶点：HER2临床临床I期和期和II期的乳腺癌药物研究较多期的乳腺癌药物研究较多42%33%8%8%8%抗体药抗体药 化药化药 核酸药核酸药 中药中药抗血管生成抗血管生成类
4、类药药物物56%11%11%11%11%HER2 CDK4&6 PD-1 DNA 1临床阶段临床阶段临床临床研究编号研究编号试验组药物试验组药物对照组药物对照组药物治疗阶段治疗阶段研发公司研发公司结论结论I II III IV期ChiCTR-ONC-13003471洛铂+紫杉醇/多 西他赛/吉西他滨/长春瑞滨-二线长安国际制药（被许可方）Zentaris（原研）；基于洛铂（LBP）的方案是有效和安全的，为中国MBC患者提供了一种可供选择的治疗方案。期NCT02763566阿贝西利+NSAI/安慰剂+NSAI/氟维司群氟维司群一线礼来制药阿贝西利联合NSAI或氟维司群为HR+/HER2-ABC绝
5、经 后女性提供了具有统计学意义的PFS改善，提高客观缓 解率，且未观察到新的安全性信号。期NCT03084237曲妥珠单抗HLX02 曲妥珠单抗(欧 (国产)+多西他赛 盟)+多西他赛一线复宏汉霖基于疗效和安全性，曲妥珠单抗HLX02具有替代欧盟来 源曲妥珠单抗(EU-TZB)为病人提供治疗选择的潜力。期NCT02819518派姆单抗+化疗安慰剂+化疗一线默沙东在PD-L1 CPS10的未经治疗的局部复发、不能手术或 转移性肿瘤的患者中，派姆单抗+化疗与化疗相比有统计 学意义和临床意义的改善。期-吡咯替尼+曲妥珠单抗+卡铂+多-西他赛一线吡咯替尼：恒瑞；吡咯替尼联合TCbH方案对于早期HER2
6、阳性初治乳腺癌曲妥珠单抗：罗氏 患者能带来优异的tpCR和ORR，同时毒性安全可控。，期表柔比星/环磷酰胺 多西他赛+卡 NCT03140553+多西他赛+曲妥 铂+曲妥珠单珠单抗(EC-TH组)抗(TCH组)TCH组不良反应发生率与EC-TH组相近，但pCR率高于 一线曲妥珠单抗：罗氏 EC-TH组。TCH方案可能是HER2阳性乳腺癌患者的首选方案。期表柔比星+环 NCT03154749多西他赛+卡铂磷酰胺+多西他赛宝多西他赛：安万特；六周期多西他赛联合卡铂新辅助治疗早期三阴型乳腺癌一线卡铂：百时美施贵 有效且安全。期NCT03907098重组人血管内皮抑素-一线或二线先声药业重组人血管内皮
7、抑素联合化疗对HER-2阴性晚期乳腺癌有治疗效果，TNBC疗效更优。期CTR20171162AS269偶联物 (ARX788)-二线浙江医药ARX788在 HER2 阳性MBC中显示良好的安全性、耐 受性及疗效。-吉西他滨+顺 铂+参芪扶 正注射液吉西他滨+顺 铂-丽珠集团参芪扶正注射液联合铂类和吉西他滨治疗三阴乳腺癌 疗效显著，副作用小，可明显改善患者生活质量。期和期和期乳腺癌治疗较多期乳腺癌治疗较多 治疗治疗 阶段阶段临床临床 阶段阶段研究可比关键研究可比关键数数据据试验组试验组对照组对照组研发公司研发公司mPFS试验试验 vs 对照对照ORR试验试验 vs 对照对照pCR率率 试试验验
8、vs 对照对照3级以上不良反应级以上不良反应 试验试验 vs 对照对照1L阿贝西利+NSAI安慰剂+NSAIIII期礼来制药未达到 vs13.28 mo52.4%vs31.7%-1L曲妥珠单抗HLX02（国产）+多西他赛曲妥珠单抗（欧盟）+多西他赛III期复宏汉霖-71.3%vs71.4%-1L派姆单抗+化疗安慰剂+化疗III期默沙东9.7 mo vs 5.6mo(CPS10)-68.1%vs 66.9%1L多西他赛+卡铂表柔比星+环磷 酰胺+多西他赛期安万特，百时 美施贵宝-61.4%vs38.6%贫血(4.5%)，血小 板减少(2.3%)等(试验组)1L表柔比星/环磷酰胺+多西他赛+曲妥
9、珠单抗(EC-TH组)多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗(TCH组)期罗氏-38.5%vs56.1%-1L吡咯替尼+曲妥珠 单抗+卡铂+多西 他赛-期恒瑞；罗氏-PR 3例(37.5%);SD 5例(62.5%)-1Lor 2L重组人血管内皮抑素-期先声药业-46%-4曲妥珠单抗成为乳腺癌一线热门选曲妥珠单抗成为乳腺癌一线热门选择择，重，重组组人血人血管管内皮内皮抑抑素有素有望望成为成为国国内乳内乳腺腺癌一癌一线线、二二 线治疗新药线治疗新药一线治疗药物研发一线治疗药物研发治疗治疗 阶段阶段试验组试验组对照对照 组组临床临床 阶段阶段研发公司研发公司研究可比关键研究可比关键数数据据mOSmPFSORR
10、3级以上不良反应级以上不良反应2L洛铂+紫杉醇/多西他赛/吉 西他滨/长春瑞滨-期长安国际制药15.4 mo5.5 mo36.8%58.1%2LAS269偶联物(ARX788)(递增剂量)-期浙江医药-33.3%(0.88mg/kg剂量)8.9%二线治疗药物研发二线治疗药物研发 药物名称药物名称研发公司研发公司药物靶点药物靶点药物研究阶段药物研究阶段适应症适应症吡咯替尼恒瑞医药EGFR、HER2和HER4期早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌阿贝西利礼来制药CDK4&6期HR+/HER2-晚期乳腺癌5药物名称药物名称研发公司研发公司药物靶点药物靶点药物研究阶段药物研究阶段适应症适应症曲妥珠单抗罗氏
11、HER2已上市全球首个针对HER-2人源化单克隆抗体曲妥珠单抗 HLX02复宏汉霖HER2期转移性乳腺癌AS269偶联物 (ARX788)浙江医药HER2期HER2阳性晚期乳腺癌派姆单抗默沙东PD-1已上市未经治疗的局部复发、无法手术或转移性三阴乳腺癌(TNBC)化学小分子药物化学小分子药物药物名称药物名称研发公司研发公司药物靶点药物靶点药物研究阶段药物研究阶段适应症适应症洛铂长安国际制药DNA期曾接受过蒽环类和/或紫杉烷化疗的转移性乳腺癌抗体大分子药物抗体大分子药物新型核酸类药物新型核酸类药物乳腺癌单抗研发以乳腺癌单抗研发以HER-2为为主主要要靶靶点点，小小分分子子以以EGFR、HER-2
12、、CDK4&6为为主主要要靶靶点点血管内皮抑制素类药物血管内皮抑制素类药物药物名称药物名称研发公司研发公司药物靶点药物靶点药物研究阶段药物研究阶段适应症适应症重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）先声药业泛靶点类抗血管生成 靶向药物期HER-2阴性晚期乳腺癌 CSCO乳腺癌研究摘要目录乳腺癌研究摘要目录1（按编号排序）按编号排序）6编号编号试验组药物试验组药物/检测方法检测方法对照组药物对照组药物/检测方法检测方法研发公司研发公司结论结论001阿贝西利+NSAI/氟维 司群安慰剂+NSAI/氟维司群礼来制药阿贝西利联合NSAI或氟维司群为HR+/HER2-ABC绝经后 女性提供了具有统计学意义的
13、PFS改善，提高客观缓解率，且未观察到新的安全性信号。002曲妥珠单抗HLX02（国 产）+多西他赛曲妥珠单抗(欧盟)+多西他赛复宏汉霖基于疗效和安全性，曲妥珠单抗HLX02具有替代欧盟来源 曲妥珠单抗(EU-TZB)为病人提供治疗选择的潜力。003派姆单抗+化疗安慰剂+化疗默沙东在PD-L1 CPS10的未经治疗的局部复发、不能手术或转 移性肿瘤的患者中，派姆单抗+化疗与化疗相比有统计学 意义和临床意义的改善。004洛铂+紫杉醇/多西他 赛/吉西他滨/长春瑞滨-Zentaris（原 研）；长安国际 制药（授权方）基于洛铂（LBP）的方案是有效和安全的，为中国MBC患 者提供了一种可供选择的治
14、疗方案。005AS269偶联物(ARX788)-浙江医药ARX788在 HER2 阳性MBC中显示良好的安全性、耐受性 及疗效。006吡咯替尼+曲妥珠单抗+卡铂+多西他赛-罗氏吡咯替尼联合TCbH方案对于早期HER2阳性初治乳腺癌患 者能带来优异的tpCR 和 ORR，同时毒性安全可控。007表柔比星/环磷酰胺+多西他赛+曲妥珠单抗 (EC-TH组)多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗(TCH组)罗氏TCH组不良反应发生率与EC-TH组相近，但pCR率高于EC-TH组。TCH方案可能是HER2阳性乳腺癌患者的首选方案。008吉西他滨+顺铂+参 芪扶正注射液吉西他滨+顺铂丽珠集团参芪扶正注射液联合铂类和吉
15、西他滨治疗三阴乳腺癌疗效 显著，副作用小，可明显改善患者生活质量。009多西他赛+卡铂表柔比星+环磷 酰胺+多西他赛多西他赛：安万 特；卡铂：百时 美施贵宝六周期多西他赛联合卡铂新辅助治疗早期三阴型乳腺癌有 效且安全。010重组人血管内皮抑素-先声药业重组人血管内皮抑素联合化疗对HER-2阴性晚期乳腺癌有治疗效果，TNBC疗效更优。CSCO乳腺癌研究摘要目录乳腺癌研究摘要目录2：回顾性分析（按编号排序）：回顾性分析（按编号排序）7编号编号试验组药物试验组药物研发公司研发公司结论结论011阿帕替尼恒瑞医药阿帕替尼对多线治疗失败的晚期乳腺癌仍具有良好疗效，毒 副反应可以耐受，值得进一步临床研究。0
16、12帕博西尼辉瑞在最近的病理证实和非肝转移方面，帕博西尼具有良好的疗效 为帕博西尼的使用提供了进一步的信息。013吡咯替尼恒瑞医药吡罗替尼可提高对拉帕替尼耐药的HER2阳性转移性乳腺癌患 者的生存率。对于在三线或以上的治疗中接受拉帕替尼6个 月的患者，吡罗替尼可以提供临床上更长的PFS。014吡咯替尼恒瑞医药对于曲妥珠单抗耐药的患者，无论是原发还是继发耐药，吡咯 替尼均具有比较高的疾病控制率；三线及以上治疗的的患者具 有比较高的疾病控制率。回顾性分析研究重要结回顾性分析研究重要结论论：在乳腺癌患者三线及以上治疗中，吡咯替尼对于拉帕替尼耐药的HER2阳性转移性乳腺癌患者有更高的生存率；对于曲妥珠
17、单抗耐药的患者都更高的疾病控制率。阿帕替尼和帕博西尼对于乳腺癌具有良好的疗效，值得进一步临床研究。结论：阿贝西利联合结论：阿贝西利联合NSAI 或氟维司群为或氟维司群为HR+/HER2-ABC 绝经后女性提供了绝经后女性提供了PFS改善，提高客观缓解率，且未观察改善，提高客观缓解率，且未观察 到新的安全性信号。到新的安全性信号。8临床时期临床时期期药物疗法药物疗法一线临床研究编号临床研究编号NCT02763566用药方案用药方案阿贝西利+非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAI)或氟维司群适应症适应症HR+/HER2-晚期乳腺癌(ABC)研制公司研制公司礼来制药药物靶点药物靶点CDK4&6 抑制剂药物
18、机制药物机制CDK4主要受周期蛋白D1催化，对于乳腺肿瘤细胞的增殖起到了关键的作用，而CDK6主要受周期蛋白D3催 化，与造血系统相关。阿贝西利在强效抑制肿瘤细胞增殖的同时血液学毒性较小。试验方法试验方法队列A队列B阿贝西利(150 mg Q12h)+NSAI(阿那曲唑1 mg 或来曲 唑2.5 mg Q24h)安慰剂+NSAI阿贝西利+氟维司群(500 mg)安慰剂+氟维司群(500 mg)患者数量患者数量164828945主要研究终点指标（根据摘要提取）主要研究终点指标（根据摘要提取）PFS未达到 vs 13.28 mo 95%CI:0.246-0.56514.70 mo vs 5.65
19、mo 95%CI:0.230-0.617p-valueP0.0001P0.0001次要研究终点指标（根据摘要提取）次要研究终点指标（根据摘要提取）ORR52.4%31.7%37.1%6.7%p-valueP=0.0024P 0.05DCR56.5%82.6%p-valuep 0.05 结论：六周期多西他赛联合卡铂新辅助治疗早期三阴型乳腺癌有效且安全。结论：六周期多西他赛联合卡铂新辅助治疗早期三阴型乳腺癌有效且安全。16临床研究编号临床研究编号NCT03154749临床时期临床时期期药物疗法药物疗法一线用药方案用药方案多西他赛联合卡铂与表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛适应症适应症早期可手术三阴型乳
20、腺癌研制公司研制公司多西他赛：安万特制药公司（原研）；卡铂：百时美施贵宝（原研）药物靶点药物靶点多西他赛：TUBB1、CYP3A5等2；卡铂：Xanthine dehydrogenase/oxidase等药物机制药物机制/试验方法试验方法试验组DCb：多西他赛 75mg/m2 q3w+卡铂 AUC6mg/mL q3w，共 6 周期对照组 EC-D：4 周期表柔比星 90mg/m2 q3w+环 磷酰胺 600mg/m2 q3w，序贯4周期多西他赛 100 mg/m2 q3w患者数量患者数量4444主要研究终点指标（根据摘要提取）主要研究终点指标（根据摘要提取）pCR 率(ypT0/isypN0)
21、61.4%(27例)38.6%(17例)p-valuep=0.033次要研究终点指标（根据摘要提取）次要研究终点指标（根据摘要提取）保乳率36.4%37.2%p-valuep=0.9353-4级不良事件级不良事件贫血4.5%/血小板减少2.3%/中性粒细胞减少2.3%/ALT/AST升高2.3%/009:期期：一项对比新辅助多：一项对比新辅助多西西他赛他赛联联合卡合卡铂铂与表与表柔柔比星比星加加环磷环磷酰酰胺序胺序贯贯多西多西他他股赛赛票方方报告案案网治治整疗疗理h早早t t p期期:/可可ww手手 术三阴型乳腺癌的前瞻术三阴型乳腺癌的前瞻性性、多、多中中心、心、随随机对机对照照、2期期临临床
22、研床研究究(NeoCART研研究究)结论：重组人血管内皮抑素联合化疗对结论：重组人血管内皮抑素联合化疗对HER-2阴性晚期乳腺癌有治疗效果阴性晚期乳腺癌有治疗效果，TNBC 疗效更优。疗效更优。17临床时期临床时期II期药物疗法药物疗法一线或二线用药方案用药方案重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）适应症适应症HER-2阴性晚期乳腺癌研制公司研制公司先声药业药物靶点药物靶点泛靶点类抗血管生成靶向药物药物机制药物机制对内皮细胞表面蛋白表达及胞内信号通路调控试验方法试验方法重组人血管内皮抑素(15mg/m2，持续输注，第1-7天)联合化疗，每 21天一周期直至疾病进展或其他原因。患者数量患者数量35
23、主要研究终点指标（根主要研究终点指标（根据据摘要摘要提提取）取）PFS未说明次要研究终点指标（根次要研究终点指标（根据据摘要摘要提提取）取）ORR46%（TNBC亚组：52%；HR+乳腺癌亚组：17%）DCR83%，010:期：一项重组人血管内期：一项重组人血管内皮皮抑制抑制素素联合联合化化疗治疗治疗疗人表人表皮皮生长生长因因子受体子受体 2(HER-2)阴性晚期乳腺癌阴性晚期乳腺癌的的 II期临床研究期临床研究011:回顾性分析：阿帕替尼对回顾性分析：阿帕替尼对多多线治线治疗疗失败失败的的晚期晚期乳乳腺癌腺癌的的临床临床疗疗效效18结论：阿帕替尼对多线治疗失败的晚期乳腺癌仍具有良好疗效，结论
24、：阿帕替尼对多线治疗失败的晚期乳腺癌仍具有良好疗效，毒副反应可以耐受，毒副反应可以耐受，值得进一步临床研究。值得进一步临床研究。药物疗法药物疗法三线及以上用药方案用药方案阿帕替尼适应症适应症多线治疗失败的晚期乳腺癌研制公司研制公司恒瑞医药药物靶点药物靶点VEGFR-2药物机制药物机制一种口服酪氨酸激酶抑制剂，选择性地抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），阻断其下游信号传导，抑制肿瘤血管生成。试验方法试验方法阿帕替尼单药500mg，每日1次患者数量患者数量29研究终点指标（根据摘研究终点指标（根据摘要要提取）提取）PFS4.5 moORR27.6%DCR69.0%不良事件3级高血压发生率
25、20.7%(6/29)3级手足综合征发生率13.8%(4/29)012:回顾性分析：帕博西尼治回顾性分析：帕博西尼治疗疗激素激素受受体阳体阳性性乳腺乳腺癌癌的临的临床床研究研究：一项一项在在中国中国的的真实真实世世界研界研究究19结论：在最近的病理证实和非肝转移方面，帕博西尼具有良好的疗效，为帕博西尼的使用提供了进一步的信息。结论：在最近的病理证实和非肝转移方面，帕博西尼具有良好的疗效，为帕博西尼的使用提供了进一步的信息。药物疗法药物疗法一线（14例）；二线或以上（37例）用药方案用药方案帕博西尼适应症适应症激素受体阳性乳腺癌研制公司研制公司辉瑞药物靶点药物靶点CDK4/6药物机制药物机制口服
26、的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/CDK6）小分子抑制剂试验方法试验方法回顾性分析了2018年5月至2020年1月期间从医学中心接受帕博西尼和内分泌治疗的 乳腺癌患者的数据患者数量患者数量51研究终点指标（根据摘研究终点指标（根据摘要要提取）提取）mPFS10 mo 95%CI:7-13ORR10.6%95%CI:3.5%-23.1%CBR67.4%95%CI:51.5%-80.9%013:回顾性分析：吡咯替尼治回顾性分析：吡咯替尼治疗疗拉帕拉帕替替尼耐尼耐药药的的HER2阳阳性转性转移移性乳性乳腺腺癌的癌的疗疗效和效和安安全性全性回回顾性顾性研研究究20结论：吡罗替尼可提高对拉帕替尼耐药的
27、结论：吡罗替尼可提高对拉帕替尼耐药的HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存率。对于在三线或以上的治疗中接受拉阳性转移性乳腺癌患者的生存率。对于在三线或以上的治疗中接受拉帕帕替尼替尼6个月的患者，吡罗替尼可以提供临床上更长个月的患者，吡罗替尼可以提供临床上更长的的PFS。药物疗法药物疗法一线和二线（41例）；三线及以上（35例）用药方案用药方案吡咯替尼适应症适应症拉帕替尼耐药的HER2阳性转移性乳腺癌研制公司研制公司恒瑞医药药物靶点药物靶点EGFR、HER2和HER4药物机制药物机制受体酪氨酸激酶抑制剂试验方法试验方法回顾性分析了2018年8月到2020年3月期间76名之前服用拉帕替尼失败的HER2
28、阳性转移性 乳腺癌患者在四家医院接受了吡罗替尼治疗的数据患者数量患者数量总入组患者数：76三线及以上患者：35一线和二线患者：41研究终点指标（根据摘研究终点指标（根据摘要要提取）提取）mPFS8.0 mo 95%CI:5.1-10.99.9 mo 95%CI:6.97-12.836.4 mo 95%CI:3.57-9.23ORR17.1%-CBR60.5%-结论：对于曲妥珠单抗耐药的患者，无论是原发还是继发耐药，吡咯替尼均具有比较高的疾病控制率；三线及以上治结论：对于曲妥珠单抗耐药的患者，无论是原发还是继发耐药，吡咯替尼均具有比较高的疾病控制率；三线及以上治疗疗 的的患者具有比较高的疾病控制
29、率。的的患者具有比较高的疾病控制率。21药物疗法药物疗法二线或以上用药方案用药方案吡咯替尼适应症适应症曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌研制公司研制公司恒瑞医药药物靶点药物靶点EGFR、HER2和HER4药物机制药物机制受体酪氨酸激酶抑制剂试验方法试验方法回顾性分析2018年11月至2019年12月西京医院和西安国际医学中心医院收治的符合纳入标准的22 例乳腺癌患者病例资料，所有患者均为曲妥珠单抗治疗失败耐药的患者，均接受以吡咯替尼为基础治 疗方案，其中联合氟维司群内分泌治疗 1 例；联合化疗 16 例；联合曲妥珠单抗及化疗 4 例；联合曲妥珠单抗 1 例。患者数量患者数量总入组患者数：22原发曲妥珠单抗耐药 患者数：13继发性曲妥珠单抗耐药患 者数：9三线及以上患者：14研究终点指标（根据摘研究终点指标（根据摘要要提取）提取）CR2112PR4222SD15969PD11无1ORR27.3%(6/22)23.1%(3/13)33.3%(3/9)-DCR95.4%(21.22)92.3%(12/13)100%(9/9)-014:回顾性分析：吡咯替尼治回顾性分析：吡咯替尼治疗疗曲妥曲妥珠珠单抗单抗耐耐药药的的HER2阳性阳性晚晚期乳期乳腺腺癌患癌患者者的近的近期期疗效疗效和和安全性安全性
