1、药物化学与制药工艺课程设计 第四组葛倩倩 耿 爽何从发Table of Contents Related Documents一、Pregabalin的药品简介的药品简介四、Pregabalin的的药代动力学及生化药代动力学及生化机制机制 二二、普瑞巴林的普瑞巴林的研研究究历历史及前景史及前景三、Pregabalin的药理药效的药理药效 一普瑞巴林药品简介一普瑞巴林药品简介Edit your company slogan名名称称化化学结构学结构分子式分子式分子量分子量中文名：普瑞巴林英文名：pregabalinC8H17NO2 159.23 二二、药品研究历史、药品研究历史2004年7月2004
2、年12月2004年年6月月Pfizer【2】公司公司开发开发的的2004年年7月已月已获欧获欧盟批准用于管理外周神盟批准用于管理外周神经经病性疼痛及用作部分病性疼痛及用作部分癫痈发癫痈发作治作治疗疗的附加的附加疗疗法法药药物物 2007年年6月月PGB还还被美被美国国FDA批准批准成成为为首首个个治治疗纤维疗纤维肌痛肌痛综综合征的合征的药药物物,并并有望被有望被批准用于治批准用于治疗疗广焦广焦虑虑症症 于于2004年年12月底月底在美获得了批准，在美获得了批准，用于缓解糖尿病性用于缓解糖尿病性外周神经病相关神外周神经病相关神经病性疼痛和带状经病性疼痛和带状疱疹后神经痛疱疹后神经痛 二二、药品研
3、究前景、药品研究前景前景前景1.实验发现普瑞巴林可实验发现普瑞巴林可以和细胞的加巴喷丁结以和细胞的加巴喷丁结合位点结合，但是否是合位点结合，但是否是和加巴喷丁类似的作用和加巴喷丁类似的作用机理和不得而知。机理和不得而知。2.临床前研究发现普瑞临床前研究发现普瑞巴林的抗痉挛特性和加巴林的抗痉挛特性和加巴喷丁类似，但活更强巴喷丁类似，但活更强3.一项一项II期临床试验发期临床试验发现普瑞巴林对顽固性局现普瑞巴林对顽固性局灶性癫痫仍有抗痉挛作灶性癫痫仍有抗痉挛作用用 一旦一旦这这些些药药理理作用机制作用机制研研究究清清楚有巨大的楚有巨大的商商业业前景前景三.普瑞巴林的药药理作用 三三.药效药效治疗疼
4、痛治疗疼痛 能够缓解疱疹后疼能够缓解疱疹后疼 Edit your company slogan 药药 效效 作为作为部分部分性癫性癫痫发痫发作的作的辅助辅助治疗治疗 用于用于广泛广泛性焦性焦虑障虑障碍症碍症的治的治疗疗 四.药药代动动力学学四.普瑞巴林的生化机制 GB是神是神经递质经递质 GABA 的一的一种类种类似物似物,但但对对 GABA 受体无受体无药药理活性理活性,具有具有脂溶性脂溶性,能透能透过过血血脑屏脑屏障。在神障。在神经递质传递过经递质传递过程中程中,随随 Ca2+突突触触前前释释放增加放增加,神神经递质释经递质释放增加。其作用机制是通放增加。其作用机制是通过过抑制抑制 CNS
5、 电压电压依依赖赖性性钙钙通道的一通道的一种种 2-亚亚基蛋白基蛋白,减减少神少神经经末梢的去末梢的去极极化化,减减少少 Ca2+内内流流,从从而而减减少谷少谷氨氨酸酸盐盐、去甲去甲肾肾上腺素、上腺素、P 物物质质和降和降钙钙素基因相素基因相关肽关肽(calcitonin gene?retated peptide,CGRP)等等兴奋兴奋性神性神经递质经递质的的释释放。放。这这很可能就是很可能就是 PGB 能能够够抗抗惊惊厥、厥、镇镇痛、痛、抗焦抗焦虑虑的作用机理的作用机理,但但还还有待于有待于进进一步的一步的证实证实。即使超大量地服。即使超大量地服用用 PGB 也不也不会会危及患者的生命安全危
6、及患者的生命安全,因因为该药为该药不不会会完全阻完全阻滞滞 Ca2+通道通道,导导致谷致谷氨氨酸酸盐盐、去甲去甲肾肾上腺素、上腺素、P 物物质质和和CGRP 等等兴奋兴奋性神性神经递质经递质的的释释放停放停止。止。2-亚亚基蛋白在基蛋白在 PGB 的的药药理作用中十分重要。如果理作用中十分重要。如果给给2-1 型蛋白型蛋白变异变异的的癫癫大鼠服用大鼠服用 PGB,其其疗疗效明效明显显降低。本品降低。本品虽与虽与加巴加巴喷喷丁丁类类似似,都是都是 GABA 的的 3 位位烷烷基取代物基取代物,但不但不论论在在动动物模型或者物模型或者临临床床试验试验中都中都较较后者后者疗疗效效高高,其原因很可能就
7、是其原因很可能就是 PGB 与与2-蛋白蛋白结结合率合率较较后者高。后者高。部分GMP要求GMP要求要求洁净度要求设备设备非洁净室非洁净室人员数人员数量和质量和质量应控量应控制制洁净室与非洁净室与非洁净室间应洁净室间应设有缓冲设设有缓冲设施施洁净室洁净室不得不得设置设置地漏地漏传输设传输设备不得备不得穿越低穿越低洁净区洁净区设备表设备表明平整明平整光滑光滑使用使用已灭已灭菌卫菌卫生工生工具具设置设置空气空气循环循环系统系统设备需设备需定期维定期维修和保修和保养养设计设计要求合成途径合成途径原辅料原辅料中间体中间体三废三废反应条件反应条件4.反应条件易控制，设备要求不苛刻5.“三废”少且易处理1
8、.化学合成途径简易 2.需要的原辅材料少而易得 3.中间体易纯化，质量可控 总体效果：收率最佳，成本最低，经济效益最好。设计过程设计过程1.选选合成合成路线路线制备制备方法方法物料物料衡算衡算能量能量衡算衡算 合成路线的选择合成路线的选择合成合成路线路线 t路线路线1:降麻黄碱法降麻黄碱法 路线路线5：异戊醛与丙二酸合成法：异戊醛与丙二酸合成法 路线路线7:组员合力编写的组员合力编写的路线路线2：亮氨酸法：亮氨酸法 路线路线3：异戊醛和氰基：异戊醛和氰基乙酸乙酯合成法乙酸乙酯合成法 路线路线4：丙二酸二乙：丙二酸二乙酯和异戊醛合成法酯和异戊醛合成法 路线路线6:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙以亚磷酸
9、三乙酯和氯乙酸乙酯为原料酯为原料,经经Arbuzov，Wittig-Horner，Michael等等反应合成反应合成 路线路线8:组员合力编写的组员合力编写的路线的确定路线的确定Edit your company slogan1.路线路线1降麻黄碱法及路线降麻黄碱法及路线2亮氨酸法，亮氨酸法，为不对称制备法，路线长，条件苛刻，成为不对称制备法，路线长，条件苛刻，成本高，不适合用于扩大生产本高，不适合用于扩大生产 最最终选终选定定路路线线62.路线路线4丙二酸二乙酯和异戊醛，需要用到丙二酸二乙酯和异戊醛，需要用到剧毒的氰化钾，生产过程对人不安全，残剧毒的氰化钾，生产过程对人不安全，残渣滤液易于对
10、环境造成污染；另外氢化压渣滤液易于对环境造成污染；另外氢化压力较高，也造成生产过程不安全且也对设力较高，也造成生产过程不安全且也对设备的要求较高，生产成本也高备的要求较高，生产成本也高 3.路线路线3异戊醛和氰基乙酸乙酯合法，条件异戊醛和氰基乙酸乙酯合法，条件温和，成本较小，但原料氰基乙酸乙酯不易温和，成本较小，但原料氰基乙酸乙酯不易得，而且中间体单酰胺拆分时使用大量氯仿得，而且中间体单酰胺拆分时使用大量氯仿,生成的有机盐难以处理生成的有机盐难以处理 4.路线路线5异戊醛与丙二酸合成法以醋酸为异戊醛与丙二酸合成法以醋酸为溶剂进行还原溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树再经盐酸回流和离子交换树
11、脂两步处理得到路线脂两步处理得到路线6中的中的5,操作过于繁操作过于繁琐琐 5.路线路线7与路线与路线8是自己编写的不但路线过于是自己编写的不但路线过于繁琐过于长，而且没有经过试验的验证。而繁琐过于长，而且没有经过试验的验证。而最终的路线最终的路线6条件温和条件温和,路线短，原料易得易路线短，原料易得易制，无有毒物质原料与生成物，经济环保，制，无有毒物质原料与生成物，经济环保，适于放大生产。适于放大生产。最优优路线线P(OCH3)3ClOC2H5OOC2H5O(C2H5O)2PONaHCHOOOC2H5CH3NO2/TMGC2H5OONH2HOO(S)-(+)-mandelic acidNO2
12、H2,Pd-CCH3OHNHOHOONH2(5)(4)(2)(3)(6)制备流程图制备流程图Step1Step2Step3Step4.二乙二乙氧氧基基膦酰膦酰基基乙酸乙乙酸乙酯酯(2)的的制制备备 5-甲基甲基-2-己己烯烯酸乙酸乙酯酯(3)的制的制备备 3-硝甲基硝甲基-5-甲基己酸乙甲基己酸乙酯酯(4)的制的制备备()-3-氨氨甲基甲基-5-甲基己酸甲基己酸(5)的制的制备备 Step5合成普瑞巴林合成普瑞巴林 制备备方法Pregabalin的生产产工艺艺流程 亚磷酸 三乙酯氯乙酸乙酯125,反应0.5h至160反应8h无 水 四 氢呋喃氢 钠冰冷却至035反应0.5h冰浴冷却至0 微黄色
13、 液体 放 置20min 异戊醛 冷却至 室温，合并有 机层无色液体 冷却，减 压浓缩 3 5 反 应0.5h提取 水，乙酸乙酯 干燥 无 水 硫酸镁过 滤 浓缩蒸馏化合物硝基甲烷TMG60搅拌24h冷却至室温提取干 燥有机层无色液体甲醇溶解室温常压氢化8hPd-C 过滤甲醇 洗涤 抽滤 重结晶体积分数80%乙醇1molL-1盐酸，乙酸乙酯合 并有机层水洗涤无水硫酸镁过滤浓缩，减压蒸馏减 压 浓 缩至干滤液白色粉末工艺艺流程化合物(S)-(+)-扁桃酸异丙醇75搅拌溶解却冷抽滤普瑞巴林(S)-(+)-桃酸盐异丙醇体积分数95%四氢呋喃水溶液75溶解冷却白色晶体抽滤重结晶体 积 分 数80%的乙醇 普瑞普瑞 巴林巴林物料衡算每年按每年按300天计；天计；共有共有150批产品批产品 总收率总收率27.8%27.8%每批每批80Kg为计算标准为计算标准 年产普瑞巴林年需求量约为年产普瑞巴林年需求量约为1200t 物料衡算能量衡算设备图设备图总结总结
