1、第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs外周神经外周神经n按解剖分：脑神经（按解剖分：脑神经（12对）、脊神经对）、脊神经（31对）对）n按功能分：传入神经、传出神经按功能分：传入神经、传出神经n传出神经传出神经n躯体运动神经（锥体系、锥体外系）躯体运动神经（锥体系、锥体外系）n植物神经（交感神经、副交感神经）植物神经（交感神经、副交感神经）化学递质化学递质n植物神经和运动神经一样，都是通过释放化植物神经和运动神经一样，都是通过释放化学递质来实现对内脏活动的支配学递质来实现对内脏活动的支配n递质与相应受体结合即发挥调节作用递
2、质与相应受体结合即发挥调节作用n乙酰胆碱乙酰胆碱n去甲肾上腺素去甲肾上腺素n组织胺组织胺OON+HOHONH2OHHNNNH2乙酰胆碱乙酰胆碱n末梢释放乙酰胆碱的纤维称胆碱能神末梢释放乙酰胆碱的纤维称胆碱能神经纤维经纤维OON+去甲肾上腺素去甲肾上腺素n末梢释放去甲肾上腺素的纤维称末梢释放去甲肾上腺素的纤维称肾上腺素能神经纤维肾上腺素能神经纤维HOHONH2OH组织胺（组胺）组织胺（组胺）n存在哺乳动物的所有组织中，生理作存在哺乳动物的所有组织中，生理作用较广泛用较广泛HNNNH2局麻药作用靶点局麻药作用靶点n局麻药能在局部可逆性地阻断传入局麻药能在局部可逆性地阻断传入（感觉）神经冲动的发生和
3、传导（感觉）神经冲动的发生和传导n在意识清醒的情况下引起感觉消失在意识清醒的情况下引起感觉消失n也属外周神经系统用药也属外周神经系统用药n也在本章讨论也在本章讨论 外周神经系统药物介绍内容外周神经系统药物介绍内容n第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 Cholinergic Drugsn第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Drugsn第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药 Adrenergic Drugsn第四节第四节 组胺组胺H 1受体拮抗剂受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonistsn第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药 Local A
4、nesthetics 第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 Cholinergic Drugs乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用nAcetylcholineAcetylcholine，AChAChn化学递质化学递质n躯体神经（运动神经）躯体神经（运动神经）n交感神经节前神经元交感神经节前神经元n全部副交感神经全部副交感神经 乙酰胆碱的生物合成 n在突触前神经细胞内Choline acetyltransferaseSerine decarboxylaseCholine N-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOON+1231.丝氨酸脱羧酶；2.胆碱
5、N-甲基转移酶；3.胆碱乙酰基转移酶乙酰胆碱的失活乙酰胆碱的失活n神经冲动释放神经冲动释放AchAch，作用于神经突触后膜作用于神经突触后膜AchAch受体受体n被乙酰胆碱酯酶催化被乙酰胆碱酯酶催化n水解为胆碱和乙酸而失活水解为胆碱和乙酸而失活AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB胆碱能神经系统用药分类胆碱能神经系统用药分类n理论上讲，作用于上述任何环节的理论上讲，作用于上述任何环节的药物，都能增强或减弱药物，都能增强或减弱AchAch的作用的作用n临床使用的主要是作用于临床使用的主要是作用于AchAch受体或受
6、体或AchAch酯酶两个环节的药物酯酶两个环节的药物n拟胆碱药拟胆碱药n抗胆碱药抗胆碱药拟胆碱药拟胆碱药n作用与作用与AchAch类似类似n按作用环节和机制不同可分为按作用环节和机制不同可分为n胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂nAchAch酯酶抑制剂酯酶抑制剂主要学习内容主要学习内容n氯贝胆碱（胆碱受体激动剂）氯贝胆碱（胆碱受体激动剂）n溴新斯的明（胆碱酯酶抑制剂）溴新斯的明（胆碱酯酶抑制剂）ONH2ON+.Cl-ONN+OBr-一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂n按所在部位不同可分为按所在部位不同可分为n骨骼肌胆碱受体骨骼肌胆碱受体(M受体受体)n神经节胆碱受体神经节胆碱受体(M受体受体)n节
7、后胆碱受体节后胆碱受体(N受体受体)n按对有关物质敏感性不同可分为按对有关物质敏感性不同可分为nM-胆碱受体（Muscarine，毒蕈碱）nN-胆碱受体（Nicotine，烟碱）ON+HOMuscarineNNNicotine胆碱受体激动剂作用胆碱受体激动剂作用n烟碱样作用烟碱样作用n作用于骨骼肌受体，表现为骨骼肌收缩作用于骨骼肌受体，表现为骨骼肌收缩n作用于交感、副交感神经节受体，表现为神作用于交感、副交感神经节受体，表现为神经兴奋，发放冲动经兴奋，发放冲动n毒蕈碱样作用毒蕈碱样作用n作用于副交感神经节后受体，表现为心跳减作用于副交感神经节后受体，表现为心跳减慢，胃肠道、胆囊、膀胱的平滑肌收
8、缩，腺慢，胃肠道、胆囊、膀胱的平滑肌收缩，腺体分泌增加，缩瞳体分泌增加，缩瞳氯贝胆碱氯贝胆碱nBethanecholBethanechol Chloride ChlorideONH2ON+.Cl-化学名化学名n（）-氯化氯化N，N，N-三甲基三甲基-2-氨基甲氨基甲酰氧基酰氧基-1-丙铵丙铵n2-(Aminocarbonyl)-oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chlorideONH2ON+.Cl-S体活性大于R体氯贝胆碱作用特点氯贝胆碱作用特点 nM M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n作作用较乙酰胆碱长用较乙酰胆碱长n不易被胆碱酯酶水解不易被胆碱酯酶水解
9、ONH2ON+.Cl-临床应用临床应用n临床主要用于临床主要用于n手术后腹气胀手术后腹气胀n尿潴留尿潴留n其他原因所致的胃肠道或膀胱功能其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常异常常见的胆碱受体激动剂nPilocarpine(3R,4S)n属生物碱，只有叔胺结构，无季胺结构，可属生物碱，只有叔胺结构，无季胺结构，可人工合成人工合成nM受体激动剂受体激动剂n硝酸盐滴眼液用于青光眼硝酸盐滴眼液用于青光眼ONNO毛果芸香碱毛果芸香碱常见的胆碱受体激动剂n植物提取的生物碱植物提取的生物碱Muscarine(2S,4R,5S)n作用于副交感神经节后作用于副交感神经节后M受体受体n可用阿托品阻断可用阿托品阻断O
10、HON毒蕈碱毒蕈碱二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂n抑制抑制AChEAChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药间接拟胆碱药 用于治疗用于治疗 重症肌无力重症肌无力 青光眼青光眼 新近开发的则用于抗老年性痴呆新近开发的则用于抗老年性痴呆溴新斯的明溴新斯的明nNeostigmineNeostigmine Bromide BromideONN+OBr-结构和化学名结构和化学名n溴化溴化N N，N N，N-N-三甲基三甲基-3-3-（二甲氨基）甲（二甲氨基）甲酰氧基酰氧基 苯铵苯铵n3-(Dimethylamino)3
11、-(Dimethylamino)carbonyloxy-carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminiumN,N,N-trimethylbenzenaminium bromide bromide ONN+OBr-结构特点结构特点n三部分组成 ONN+OBr-氨基甲酸酯氨基甲酸酯芳香环芳香环季铵碱阳离子季铵碱阳离子发现发现n 对毒扁豆碱的结构简化对毒扁豆碱的结构简化 芳香胺代替三环结构芳香胺代替三环结构季铵离子增强与胆碱酯酶季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用的结合，降低中枢作用N N，N-N-二甲基氨基甲酸酯不易水解二甲基氨基甲酸酯不易水解ONN+OBr-N
12、NOOHN溴新斯的明与毒扁豆碱的结构比较溴新斯的明与毒扁豆碱的结构比较X=-Br,-CH3SO4.XONON+NeostigmineNNOOHN氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分毒扁豆碱Physostigmine毒扁豆碱毒扁豆碱nPhysostigminePhysostigminen西部非洲出产的毒扁豆中生物碱西部非洲出产的毒扁豆中生物碱n临床上第一个抗胆碱酯酶药临床上第一个抗胆碱酯酶药 n在眼科使用多年，治疗青光眼在眼科使用多年，治疗青光眼 n但因作用选择性低，毒性较大，现已少用但因作用选择性低，毒性较大，现已少用 n易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 n不具季铵离
13、子，脂溶性较大不具季铵离子，脂溶性较大n急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂 NNOOHN溴新斯的明理化性质溴新斯的明理化性质n白色结晶性粉末；无臭，味苦极易白色结晶性粉末；无臭，味苦极易溶于水（溶于水（11）nmp.171176，熔融时同时分解，熔融时同时分解n水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿（110）；几乎不溶于乙醚）；几乎不溶于乙醚理化性质水解理化性质水解n加氢氧化钠即水解生成间二甲氨基酚钠盐加氢氧化钠即水解生成间二甲氨基酚钠盐n再加入重氮苯磺酸即偶合成红色偶氮化合物再加入重氮苯磺酸即偶合成红色偶氮化合物.Br-NaOHONN+
14、ONaONNNClSO3HNaOHNNSO3NaNaON口服与代谢口服与代谢n口服后在肠内有一部分被破坏口服后在肠内有一部分被破坏n口服剂量远大于注射剂量口服剂量远大于注射剂量n口服后尿液内无原型药物排出口服后尿液内无原型药物排出n但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物产物.Br-N+HO溴化溴化3-3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵临床应用临床应用n可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂n溴新斯的明溴新斯的明供口服供口服n甲硫酸盐供注射用甲硫酸盐供注射用n用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留n大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻
15、、流大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等泪、流涎等n可用阿托品对抗可用阿托品对抗Neostigmine Methylsulfate ONN+OCH3SO4-.乙酰胆碱与胆碱酯酶活性部位结合图乙酰胆碱与胆碱酯酶活性部位结合图+NNHHisOHSerNOO-OOGlu胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB乙酰化酶B几十毫秒溴溴新斯的明与新斯的明与胆碱酯酶作用过程胆碱酯酶作用过程HON+CN+ONO+AChE-Ser-OH +H2OAChE-Ser-OH +.Br-.Br-SerOON
16、AChEOHON二甲氨基甲酰化酶C几分钟酶的复能酶的复能nAChEAChE处于酰化态处于酰化态 无活性无活性 n乙酰化酶乙酰化酶B B 可迅速经水解重新产生原可迅速经水解重新产生原来的活性来的活性AChEAChE和乙酸和乙酸 n开发抗胆碱酯酶药具有重要意义开发抗胆碱酯酶药具有重要意义O SerAChEO可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 n临床使用的抗胆碱酯酶药 O SerAChEOAChESerOH +OOHB非经典抗胆碱酯酶药非经典抗胆碱酯酶药n新斯的明为经典胆碱酯酶抑制药新斯的明为经典胆碱酯酶抑制药n近年开发的近年开发的AChEAChE
17、抑制剂，本身不是抑制剂，本身不是AChEAChE底物底物n能在一段时间内占据酶活性部位，使其能在一段时间内占据酶活性部位，使其不能水解不能水解AchAchn从而增强胆碱能神经的传递从而增强胆碱能神经的传递n用于治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症用于治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状，成为新的抗老年性痴呆药状，成为新的抗老年性痴呆药非经典抗胆碱酯酶药（了解）非经典抗胆碱酯酶药（了解）pOOOOClClNONOpOHOOOClClClNOOONNH2TacnineDonepezilRivastigmineMetrifonateDichlorvos（他克林）（多奈培齐）（雷沃斯的明）（美曲磷酯）（敌敌畏）主要学习内容主要学习内容n重点药物重点药物n氯贝胆碱氯贝胆碱n溴新斯的明溴新斯的明n胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂n复能、可逆和非可逆复能、可逆和非可逆
