1、中山大学药理学抗恶中山大学药理学抗恶性肿瘤药性肿瘤药 第一节第一节 抗肿瘤药的药理学基础抗肿瘤药的药理学基础 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.目前对恶性肿瘤的治疗已从目前对恶性肿瘤的治疗已从姑息姑息治疗治疗向向根治根治过渡过渡2一一 细胞增殖动力学简介细胞增殖动力学简介 1 增殖周期增殖周期(细胞从一次分裂结束起到下一次细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期).).(一一)根据细胞生长繁殖的特点根据细胞生长繁殖
2、的特点,肿瘤细胞可分为二类细肿瘤细胞可分为二类细 胞群胞群 增殖细胞群增殖细胞群 增殖周期的各期细胞增殖周期的各期细胞,能够周而复始能够周而复始地进行增生繁殖地进行增生繁殖,使肿瘤不断增大使肿瘤不断增大,称为增殖细胞群称为增殖细胞群.增长迅速的肿瘤增长迅速的肿瘤,其生长比率其生长比率(GF)(GF)较大较大,对药物敏感对药物敏感;增增长缓慢的肿瘤长缓慢的肿瘤,其生长比率其生长比率(GF)(GF)较少较少,对药物不敏感对药物不敏感.3.非增殖细胞群;指的是静止期细胞,无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞等三部分.静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的根源,对药物不敏感.42 2
3、 增殖周期中的细胞分期增殖周期中的细胞分期 在增殖周期细胞群生长繁殖的过程中在增殖周期细胞群生长繁殖的过程中,可以发生一系可以发生一系列的生物化学和生物学的变化列的生物化学和生物学的变化.根据这一变化又可将此根据这一变化又可将此期细胞分成为四期期细胞分成为四期:G1：DNA合成前期合成前期 合成合成DNADNA的准备时期的准备时期.S：DNA合成期合成期 DNADNA复制的时期复制的时期 G2：DNA合成后期合成后期 为有丝分裂作准备为有丝分裂作准备 M：有丝分裂期有丝分裂期 细胞一分为二细胞一分为二 56 3 细胞周期的调控因素细胞周期的调控因素正性调节正性调节 蛋白质蛋白质 p53 Rb等
4、基因等基因 负性调节负性调节 周期素周期素/cdks D D+E 周期素周期素/cdks A 周期素周期素/cdks B G1 S (DNA合成合成)G2 M(有丝分裂有丝分裂)检查点检查点1 检查点检查点2 74 细胞凋亡 体内细胞在特定的细胞外信体内细胞在特定的细胞外信号的诱导下，其死亡途径被激活，号的诱导下，其死亡途径被激活，于是在有关基因的调控下发生死于是在有关基因的调控下发生死亡，细胞的这种死亡方式称为程亡，细胞的这种死亡方式称为程序性死亡（序性死亡（PCD)PCD)，又称细胞凋亡，又称细胞凋亡（apoptosis)apoptosis)8细胞的生存基因和自杀基因表达的平衡结果，细胞的
5、生存基因和自杀基因表达的平衡结果，决定着细胞的命运和细胞的死亡期限。一旦细胞决定着细胞的命运和细胞的死亡期限。一旦细胞的增殖或细胞凋亡发生异常，均可导致细胞的恶的增殖或细胞凋亡发生异常，均可导致细胞的恶性转化。性转化。癌基因、原癌基因和抑癌基因是决定或调节癌基因、原癌基因和抑癌基因是决定或调节细胞生存或细胞凋亡的重要因素。细胞凋亡信号细胞生存或细胞凋亡的重要因素。细胞凋亡信号传递系统的紊乱也影响细胞死亡的过程。传递系统的紊乱也影响细胞死亡的过程。9 bcl-2bcl-2能广泛地抑制细胞凋亡能广泛地抑制细胞凋亡,其高其高表达与多种肿瘤有关。免疫组化显示表达与多种肿瘤有关。免疫组化显示bcl-2
6、bcl-2 基因产物在人前列腺癌、胃肠肿基因产物在人前列腺癌、胃肠肿瘤等肿瘤组织中的表达水平高于邻近组瘤等肿瘤组织中的表达水平高于邻近组织。织。10 体外实验表明：细胞周期阻滞剂和体外实验表明：细胞周期阻滞剂和DNADNA复制阻滞剂均可诱发肿瘤细胞发生明复制阻滞剂均可诱发肿瘤细胞发生明显凋亡。显凋亡。APO-1 APO-1 抗原分子在转化的淋巴瘤抗原分子在转化的淋巴瘤白血病细胞株上呈高表达，用抗白血病细胞株上呈高表达，用抗APO-1APO-1抗体抗体处理后，可使淋巴瘤白血病细胞凋亡，而处理后，可使淋巴瘤白血病细胞凋亡，而其它细胞不发生凋亡。其它细胞不发生凋亡。11观点：观点：肿瘤细胞可能起源于
7、本应走向肿瘤细胞可能起源于本应走向 凋亡而未能发生正常凋亡的细胞。凋亡而未能发生正常凋亡的细胞。（1）“凋亡细胞凋亡细胞”的继续生存直接影响到的继续生存直接影响到 细胞数目的持续增长。细胞数目的持续增长。（2）本应凋亡的细胞如未按时凋亡，则）本应凋亡的细胞如未按时凋亡，则 这种这种“老化老化”细胞的染色体会不稳定、细胞的染色体会不稳定、基因易突变，对致癌物的易感性升高，基因易突变，对致癌物的易感性升高，从而增加了恶变概率。从而增加了恶变概率。12癌前病变和肿瘤往往是细胞增殖与凋亡关癌前病变和肿瘤往往是细胞增殖与凋亡关系失调系失调可表现为：可表现为：（1）细胞增殖力加强细胞凋亡受抑；）细胞增殖力
8、加强细胞凋亡受抑；（2）增殖无明显加强，但凋亡却明显抑制；）增殖无明显加强，但凋亡却明显抑制；（3）增殖和凋亡都增强，但增殖）增殖和凋亡都增强，但增殖凋亡，细凋亡，细胞数不断上升。胞数不断上升。13 其它与肿瘤发生相关的因素其它与肿瘤发生相关的因素 细胞增殖失控与端粒酶细胞增殖失控与端粒酶*细胞分化细胞分化 侵袭和转移侵袭和转移 肿瘤抑制基因的失活肿瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活原癌基因的激活(c-fos;IL-2;c-myc)，14 1516171819202122 “2324 二二 抗恶性肿瘤药物的分类抗恶性肿瘤药物的分类 按是否具有周期特异性分类按是否具有周期特异性分类 周期非特异性药
9、周期非特异性药 周期特异性药周期特异性药*按作用机制分类按作用机制分类 干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 破坏破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物 影响转录过程和组织影响转录过程和组织RNA合成的药物合成的药物 影响蛋白质合成的药物影响蛋白质合成的药物 影响体内激素平衡的药物影响体内激素平衡的药物*25(一一)周期非特异性药物周期非特异性药物 对增殖周期各期对增殖周期各期,甚至对甚至对G G0 0期都有作用期都有作用,这这类药物多能与细胞现成的类药物多能与细胞现成的DNADNA结合结合,阻碍其功能阻碍其功能,其量效曲线呈指数性其量效曲线呈指数性,其中氮芥其中氮芥,丝裂霉素选择
10、丝裂霉素选择性低斜度很接近性低斜度很接近,其它烷化剂其它烷化剂,抗生素选择性高抗生素选择性高,斜度差较大斜度差较大.这类药物因选择特异性不强这类药物因选择特异性不强,故为周期非故为周期非特异性药物特异性药物(1)(1)烷化剂烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派等氮芥、环磷酰、噻替派等)(2)(2)抗生素抗生素(丝裂霉素、放射菌素丝裂霉素、放射菌素D D、博来霉素、博来霉素)26(二)周期特异性药物周期特异性药物能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型(1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖 胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌 呤等.(5-FU)(2)作用于M期的药物
11、:长春新碱、长春 碱、秋水仙碱2728三三 抗药性与多药耐药性抗药性与多药耐药性(一一)产生抗药性的可能机制产生抗药性的可能机制 1 细胞对抗癌药物摄入减少或外排增加细胞对抗癌药物摄入减少或外排增加 2 药物活化障碍药物活化障碍 3 药物在细胞内被灭活药物在细胞内被灭活 4 抗药靶酶量增加或药物作用之靶酶抗药靶酶量增加或药物作用之靶酶与与受受 体与药物的亲和力下降体与药物的亲和力下降 5 受损的受损的DNA修复加速修复加速 6 细胞增加了生物代谢的替代途径细胞增加了生物代谢的替代途径29(二二)多药耐药的概念多药耐药的概念:肿瘤细胞对某种抗恶肿瘤细胞对某种抗恶性肿瘤药产生抗药性的同时性肿瘤药产
12、生抗药性的同时,对结构不同、对结构不同、作用机制迥异的其他抗肿瘤药亦产生交作用机制迥异的其他抗肿瘤药亦产生交叉耐药性。叉耐药性。30(三三)多药耐药逆转药的分类多药耐药逆转药的分类 1 Ca2+通道阻滞药通道阻滞药 2 钙调蛋白抑制药钙调蛋白抑制药 3 环孢菌素环孢菌素与与其衍生物其衍生物 4 激素类及抗激素类药激素类及抗激素类药 5 蛋白激酶抑制药蛋白激酶抑制药 6 表面活性剂表面活性剂31第二节第二节 常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物 一一 影响影响核酸生物合成的药物核酸生物合成的药物作用：作用：因结构与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱因结构与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等类物质相似，可竞争性地与相应的酶等类物质
13、相似，可竞争性地与相应的酶结合，干扰核酸中嘌呤、嘧啶结合，干扰核酸中嘌呤、嘧啶与与其前体其前体物的代谢，或物的代谢，或以伪代谢物以伪代谢物取代相应的正取代相应的正常核苷酸，从而干扰常核苷酸，从而干扰DNA的正常合成，的正常合成，阻止瘤细胞的分裂增殖阻止瘤细胞的分裂增殖32 （一）（一）二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药 抑制二氢叶酸还原酶。使抑制二氢叶酸还原酶。使FH2不能转不能转变为变为FH4，阻碍一碳单位的转移，影响脱，阻碍一碳单位的转移，影响脱氧胸苷酸的合成；抑制嘌呤核苷酸的合成氧胸苷酸的合成；抑制嘌呤核苷酸的合成 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 NNNNNH2H2NCH2NCH3CONHCHC
14、H2CH2COOHCOOH333435 应用应用 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效.不良反应不良反应 胃肠粘膜损害,骨髓抑制,脱发,皮炎36 由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生“援救”作用.因此,对肢体瘤,如骨肉瘤可以采用动脉插管给药或增加剂量,并加用甲酰四氢叶酸,“援救”则可提高化疗指数,减少毒性。37（二）（二）脱氧胸苷酸合成酶（脱氧胸苷酸合成酶（TS）抑制药）抑制药 （抗嘧啶类抗嘧啶类）活化后与活化后与TS结合，使其不能将脱氧结合，使其不能将脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸；转化后作为尿苷酸转变为脱氧胸苷酸；转化后作为伪代谢物
15、掺入伪代谢物掺入mRNA,影响影响RNA的转录和的转录和蛋白质的合成。蛋白质的合成。氟尿嘧啶氟尿嘧啶 替加氟替加氟 去氧氟尿苷去氧氟尿苷3839 应用应用 对胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)、乳腺癌效果较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.不良反应不良反应 胃肠道反应,骨髓抑制,脱发,共济失调等40 （三）（三）嘌呤类核苷酸互变抑制剂嘌呤类核苷酸互变抑制剂巯嘌呤（巯嘌呤（6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤/6-MP/6-MP）硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,对S期细胞最好.应用应用
16、 急性淋巴性白血病(儿童)；绒癌.41 （四）（四）腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）抑制药）抑制药 ADA催化细胞内的腺苷和脱氧腺苷进行不可催化细胞内的腺苷和脱氧腺苷进行不可逆的脱氨基，从而控制细胞内的腺苷水平。逆的脱氨基，从而控制细胞内的腺苷水平。喷喷司他丁司他丁抑制了抑制了ADA的活性，结果使细胞内脱氧的活性，结果使细胞内脱氧腺苷和腺苷和5-三磷酸脱氧腺苷三磷酸脱氧腺苷(dATP)大量积累，而大量积累，而dATP的积累可通过抑制核糖核苷酸还原酶阻的积累可通过抑制核糖核苷酸还原酶阻断断DNA合成。合成。【适应症适应症】毛细胞白血病毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)
17、，这是，这是FDA指定的适应症指定的适应症。42核苷酸还原酶核苷酸还原酶dATPADA喷司他丁喷司他丁43（五）（五）核苷酸还原酶抑制药核苷酸还原酶抑制药 抑制核苷酸还原酶的作用，阻碍核抑制核苷酸还原酶的作用，阻碍核苷酸转化为相应的脱氧核苷酸。苷酸转化为相应的脱氧核苷酸。羟基脲羟基脲 用于用于慢性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、恶性黑色素瘤、恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、乳癌胃癌、肠癌、乳癌44核苷酸还原酶核苷酸还原酶45（六）（六）脱氧核糖核苷酸多聚酶抑制药脱氧核糖核苷酸多聚酶抑制药 本类药在体内脱氧胞苷激酶的作用下本类药在体内脱氧胞苷激酶的作用下,磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷后，可抑磷酸化为二或
18、三磷酸阿糖胞苷后，可抑制制DNADNA多聚酶多聚酶,阻止脱氧腺苷酸、脱氧鸟阻止脱氧腺苷酸、脱氧鸟苷酸、脱氧胞苷酸、脱氧胸苷酸合成苷酸、脱氧胞苷酸、脱氧胸苷酸合成DNA,DNA,也可掺入也可掺入DNADNA中中,干扰干扰DNADNA的复制使细胞死的复制使细胞死亡亡,对对S S期细胞最敏感期细胞最敏感.阿糖胞苷阿糖胞苷 安西他滨（环胞苷）安西他滨（环胞苷）46OCH2OHOHNNNH2OHO4748 应用应用 急性粒细胞或单核细胞白血病急性粒细胞或单核细胞白血病不良反应不良反应;骨髓抑制骨髓抑制,引起白细胞引起白细胞与与血小板减少血小板减少.4950二二 影响影响DNADNA结构和功能的药物结构和
19、功能的药物(一一)烷化剂烷化剂 烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物,具有活泼的烃基具有活泼的烃基,进入体内后进入体内后,把氯解离形成游把氯解离形成游离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子,与与细胞中功能基团如核酸或蛋白分子中的细胞中功能基团如核酸或蛋白分子中的-OH,-OH,-SH,-NHSH,-NH2 2,-PO,-PO4 4等发生烷基化等发生烷基化,特别是特别是DNADNA分子中分子中鸟嘌呤的鸟嘌呤的N N7 7相结合相结合,形成交叉联结形成交叉联结,引起核碱基引起核碱基配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开配对错码或使鸟嘌呤与糖
20、联结断开,产生脱嘌产生脱嘌呤呤,而使而使DNADNA链断裂链断裂,破坏破坏DNADNA结构和功能结构和功能,合成合成异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖。异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖。51HNNNHNHN2CHCH2NCH2CH2RNHNNHNN2HOOGGNCCATTAGCGATCGTACGGCCGC烷化剂（双功能基）烷化剂（双功能基）DNA链链-N-化表交叉连结化表交叉连结代表氢键代表氢键双功能基烷化剂与双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图双螺旋链的交叉连结作用示意图52N:H3CCH2CH2ClCH2CH2ClNH3CCH2CH2XRCH2CH2ClN:H2CH3CCH
21、2CH2CH2ClNNNCHNOHHN2DNANNNCHNOHHN2DNACH2CH2NCH3CH2CH2ClNH2CH3CCH2CH2CH2Cl:XRHNH2CH3CCH2CH2CH2ClSn1ClHSn2X=S,O.N等等酮式酮式烯醇式烯醇式烷化剂的作用机理烷化剂的作用机理A乙撑亚胺中间体乙撑亚胺中间体鸟嘌呤鸟嘌呤53NNNCHN+OHHN2DNACHCH2NCH2CH2CH3NHNNHC.+NOHN2HDNANNNHCHONOHHN2DNACHCH2NCH2CH2ClCH3NNNCH.+NOHHN2DNACH2CH2NCH3CH2CH2ClNNCH3OODNAHHNHNHONNCHN+C
22、H2CH2NDNACH2CH2ClCH3NNNHCHNOHHN2CHCH2NCH2CH2ClCH3烯醇式烯醇式开环开环脱嘌呤作用脱嘌呤作用不正常与胸腺嘧不正常与胸腺嘧 啶配对啶配对与第二个鸟嘌呤与第二个鸟嘌呤 交联交联+脱嘌呤的脱嘌呤的DNA链链切断的切断的DNA链链烷化剂的作用机理烷化剂的作用机理B54 氮芥类：氮芥氮芥类：氮芥 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 卡莫司汀卡莫司汀 环磷酰胺类：环磷酰胺（癌得星）环磷酰胺类：环磷酰胺（癌得星）异环异环磷酰胺磷酰胺 达卡巴嗪（氮烯咪胺）达卡巴嗪（氮烯咪胺）丙卡巴肼丙卡巴肼 白消安（马利兰）白消安（马利兰）55 氮芥氮芥(Nitrogen mustard)(N
23、itrogen mustard)特点特点1.1.作用迅速作用迅速,短暂短暂,维持时间短维持时间短 (数分钟数分钟)2.2.选择性低选择性低 3.3.局部刺激性大局部刺激性大,必须静脉给药必须静脉给药 4.4.抑制骨髓较久抑制骨髓较久56 应用应用 1.1.区域动脉内给药或半身化疗区域动脉内给药或半身化疗(压迫主压迫主 动脉阻断下身循环动脉阻断下身循环)治疗头颈部肿瘤治疗头颈部肿瘤2.2.恶性淋巴瘤的联合治疗恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明纵隔压迫明 显者显者)不良反应不良反应 恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹脱发、月经失调、皮疹57 环磷
24、酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX cyclophosphamide,CTX 癌得星癌得星)是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物.体内过程体内过程 进入体内后进入体内后,主要在肝中接受微粒体混主要在肝中接受微粒体混合功能氧化酶的催化合功能氧化酶的催化,在细胞色素在细胞色素P450P450作用作用下下,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺与经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺与DNADNA发生烷化形成交叉联结发生烷化形成交叉联结,影响影响DNADNA功能功能.5859 P450 环磷酰胺4-羟基环磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥DNA烷化 丙烯醛 应用应用 抗癌谱广
25、,主要对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.60 不良反应不良反应 1.消化系统:恶心、呕吐.2.脱发：发生率30-60%3.造血系统反应,抑制骨髓,白细胞下降.4.出血性膀胱炎:刺激膀胱粘膜致血尿、蛋 白尿5.其它:黄疸、凝血酶原减少、闭经或精子 减少.61 马利兰马利兰(白消安白消安,白血福恩白血福恩)对粒细胞系统有选择性抑制作用，主要用于慢性粒细胞性白血病.对骨髓有抑制作用,久用可致闭经或睾丸萎缩62噻替派噻替派(thiophosphoramide,TSPA)特点：特点：1.选择性高、抗瘤谱广选择性高、抗瘤谱广2.刺激性少：可作刺激性少：可作iA
26、、iv、im与与胸内、腹胸内、腹内、膀胱内注射内、膀胱内注射3.胃肠反应少而轻胃肠反应少而轻63适应症：适应症：乳腺癌、卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤、肺癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌肺癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌64卡莫斯汀卡莫斯汀(卡芥氮，卡芥氮，Carmustine)脂溶性好，用于原发性脑瘤、脑转移瘤脂溶性好，用于原发性脑瘤、脑转移瘤.不良反应不良反应:骨髓抑制骨髓抑制,胃肠道反应胃肠道反应,肺部毒肺部毒性性65 (二二)抗生素类抗生素类 现常用的抗癌抗菌素都来源于微生物培养基,其机制主要包括:1.与DNA发生烷化(丝裂霉素)2.使DNA单键断裂(博莱霉
27、素)3.插入DNA形成共价结合,阻止转录(放线 菌素)66 丝裂霉素丝裂霉素C(C(自力霉素自力霉素)机理机理 与烷化剂同,可插入DNA两条互补链与鸟嘌呤发生共价结合,形成交叉联结,阻止DNA复制,也可使部分DNA断裂.应用应用 肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、胃癌、乳癌等.不良反应不良反应 骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显.也有恶心、呕吐、腹泻等症状.67 博来霉素类博来霉素类(争光霉素争光霉素)机理机理 主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T配对处)与DNA结合,引起DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖.应用应用 主要用于鳞状上皮癌(包括皮肤、头颈、食管、肺、外阴等)亦用于淋巴瘤
28、和睾丸癌 不良反应不良反应 有发热、脱发等68 放线菌素放线菌素D(D(更生霉素更生霉素)机理机理 放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基之间,与DNA结合形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白质的合成.周期非特异性药物.应用应用 恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤与神经母细胞瘤.不良反应不良反应 恶心、呕吐、口腔炎,骨髓 抑制,脱发、皮炎69蒽环类抗生素蒽环类抗生素 柔红霉素柔红霉素 阿霉素（多柔比星）阿霉素（多柔比星）表柔比星表柔比星 普卡霉素普卡霉素 机理机理 嵌入到DNA双螺旋中与DNA结合形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白
29、质的合成.周期非特异性药物.应用应用 急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等。不良反应不良反应 骨髓抑制、胃肠道反应与脱发、心脏毒性70（三）铂类配合物（三）铂类配合物顺铂顺铂 卡铂（碳铂）卡铂（碳铂）异丙铂异丙铂 奥沙利铂奥沙利铂 使使DNA形成链内的交叉连接，导致断裂形成链内的交叉连接，导致断裂和错码，从而抑制其转录和复制。和错码，从而抑制其转录和复制。71（四）（四）拓扑异构酶抑制药拓扑异构酶抑制药 无论是真核还是原核细胞内的无论是真核还是原核细胞内的DNA 分子，天然状态时以超螺旋为主要存在分子，天然状态时以超螺旋为主要存在形式。拓扑酶可以催化形式。拓扑酶
30、可以催化DNA的超螺旋状的超螺旋状态与解旋状态之间的相互转换过程，其态与解旋状态之间的相互转换过程，其中不发生碱基组成或顺序的任何变化。中不发生碱基组成或顺序的任何变化。超螺旋解旋是超螺旋解旋是DNA复制与转录前的必要复制与转录前的必要准备。准备。72 Topo和和Topo的特点的特点 原核细胞原核细胞 真核细胞真核细胞Topo仅松弛反式超螺仅松弛反式超螺 松弛正、反式超螺松弛正、反式超螺 旋，需旋，需Mg+，与真，与真 旋，二价阳离子可旋，二价阳离子可 核酶单体非同源物核酶单体非同源物 以刺激其活性。单体以刺激其活性。单体ToPo优先松弛正向超优先松弛正向超 松弛正、反向超螺松弛正、反向超螺
31、 螺旋，能引起反向螺旋，能引起反向 旋，无超螺旋活性旋，无超螺旋活性 超螺旋超螺旋 需需ATP 需需ATP 连环连环/解连环解连环 连环连环/解连环解连环 打结打结/解结解结 打结打结/解结解结 四聚体四聚体(AZBZ)高二聚物与细菌高二聚物与细菌 的亚基为同系物的亚基为同系物73 1 拓扑异构酶拓扑异构酶抑制药抑制药 与与拓扑异构酶拓扑异构酶与与切口切口DNADNA形成复合物，形成复合物，引起引起DNADNA断裂。断裂。喜树碱喜树碱 羟基喜树碱羟基喜树碱 是从我国特有的珙铜科喜树的根、皮、果实中提出的是从我国特有的珙铜科喜树的根、皮、果实中提出的生物碱生物碱,属周期性药物属周期性药物,主要作
32、用于主要作用于S S期期,作用机理尚不作用机理尚不清楚清楚,应用应用 由于分布在胃肠道、骨髓和肾脏的浓度较高由于分布在胃肠道、骨髓和肾脏的浓度较高,故临故临床主要用于治疗胃肠道癌床主要用于治疗胃肠道癌(胃、结肠、直肠癌胃、结肠、直肠癌)绒毛膜绒毛膜上皮癌上皮癌,慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病.不良反应不良反应 胃肠道反应胃肠道反应,骨髓抑制骨髓抑制,血尿血尿 74752 拓扑异构酶拓扑异构酶抑制药抑制药 干扰异构酶干扰异构酶的的DNADNA链链“断裂断裂-再连接再连接”功能，造成功能，造成DNADNA双链断裂双链断裂 依托泊苷依托泊苷 本品为细胞周期依赖和特异性的抗肿瘤药，本品为细胞周期依赖
33、和特异性的抗肿瘤药，主要作用于细胞周期的主要作用于细胞周期的S期和期和G2期期为治疗小细为治疗小细胞肺癌的首选药物，适用于小细胞肺癌，睾丸胞肺癌的首选药物，适用于小细胞肺癌，睾丸癌、何杰金病、何杰金淋巴瘤癌、何杰金病、何杰金淋巴瘤与与急性非淋巴细急性非淋巴细胞性白血病。胞性白血病。76三三 影响蛋白质合成与功能的药物影响蛋白质合成与功能的药物（一）（一）影响微管蛋白的药物影响微管蛋白的药物 通过与微管蛋白结合，影响微管的通过与微管蛋白结合，影响微管的装配或解聚，从而影响纺锤体的功能或装配或解聚，从而影响纺锤体的功能或纺锤丝形成，抑制有丝分裂，使细胞分纺锤丝形成，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于裂
34、停止于M期期 77长春碱类：长春碱类：长春碱长春碱 长春新碱长春新碱 长春地辛长春地辛 失碳长春碱（威诺瑞滨）失碳长春碱（威诺瑞滨）从夹竹桃科长春花植物中中提出的生物碱,属周期性药物,主要作用于M、S期应用长春碱：用于急性白血病、何杰金氏病、绒癌长春新碱：用于小儿急性白血病、淋巴瘤不良反应长春碱：主要引起骨髓抑制,白细胞与 血小板减少,脱发、恶心等.长春新碱:外周神经症状,便秘、脱发、口炎、骨髓抑制作用轻.7879 紫杉醇紫杉醇 增强微管的聚合程度而抑制解聚，阻碍有丝增强微管的聚合程度而抑制解聚，阻碍有丝分裂的进行。分裂的进行。80（二）（二）干扰核糖体功能药干扰核糖体功能药 三尖杉酯碱类三尖
35、杉酯碱类 分解多聚核糖体，释放出新生肽链，分解多聚核糖体，释放出新生肽链，抑制有丝分裂。抑制有丝分裂。抑制蛋白质合成的起步抑制蛋白质合成的起步阶段阶段。81（三）干扰氨基酸供应药（三）干扰氨基酸供应药 门冬酰胺酶门冬酰胺酶 分解门冬酰胺，使自身不能合成门冬酰分解门冬酰胺，使自身不能合成门冬酰胺的肿瘤细胞缺乏蛋白质合成的原料，胺的肿瘤细胞缺乏蛋白质合成的原料，生长受到抑制生长受到抑制8283五五 影响体内激素功能的抗癌药物影响体内激素功能的抗癌药物 一一 雄激素类雄激素类 二二 雌激素类雌激素类 三三 抗雌激素类抗雌激素类 四四 孕激素类孕激素类 五五 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 五五 肾上腺
36、皮质激素类肾上腺皮质激素类 六六 抗肾上腺皮质激素类抗肾上腺皮质激素类84六六 抗肿瘤药物的毒性反应抗肿瘤药物的毒性反应（一）近期毒性（一）近期毒性1 共有的毒性反应共有的毒性反应 (1)骨髓抑制骨髓抑制;(2)消化道反应消化道反应;(3)脱发脱发;(4)肝肾损害肝肾损害 85 2 特有的毒性反应特有的毒性反应（1）心脏毒性心脏毒性（2）肺毒性肺毒性（3）肝脏毒性肝脏毒性 （4）肾和膀胱毒性肾和膀胱毒性（5）神经毒性神经毒性（6）变态反应变态反应86（二）（二）远期毒性远期毒性（1）第二原发恶性肿瘤第二原发恶性肿瘤（2）不育和致畸不育和致畸87 口口 恶恶 呕呕 腹腹 白白 血血 脱脱 肝肝
37、神神 出血出血 药物药物 腔腔 细细 小小 损损 经经 性膀性膀 炎炎 心心 吐吐 泻泻 胞胞 板板 发发 害害 毒毒 胱炎胱炎环磷酰胺环磷酰胺 +噻替哌噻替哌 +马利兰马利兰 +甲氨喋呤甲氨喋呤 +巯基嘌呤巯基嘌呤 +氟尿嘧啶氟尿嘧啶 +阿糖胞苷阿糖胞苷 +羟基脲羟基脲 +放线菌素放线菌素 +博来霉素博来霉素 +丝裂霉素丝裂霉素 +长春碱长春碱 +长春新碱长春新碱 +喜树碱喜树碱 +88七七 抗肿瘤药物的应用原则抗肿瘤药物的应用原则目的：目的：1.抗瘤效果抗瘤效果2.耐药瘤株产生耐药瘤株产生3.药物毒副作用药物毒副作用891根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药
38、(1)招募作用招募作用(2)实体瘤实体瘤(G0期细胞多期细胞多)：先用周期非特：先用周期非特异药异药 物，后用周期特异药物物，后用周期特异药物 急性白血病：用药先后与实体瘤相反急性白血病：用药先后与实体瘤相反(2)同步化同步化 902.从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药(1)序贯抑制：采用两种以上药物对同序贯抑制：采用两种以上药物对同 一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制 例：羟基脲例：羟基脲 AraC 核苷酸还原酶核苷酸还原酶 抑抑 DNA多聚酶多聚酶91(2)互补抑制互补抑制抑核酸合成药物抑核酸合成药物+直接损伤生物大分子的直接
39、损伤生物大分子的 DNA的修复药的修复药 物物 eg:阿霉素阿霉素 +环磷酰胺环磷酰胺 治淋巴肉瘤治淋巴肉瘤抑抑RNA合成合成 破坏破坏 DNA 与与乳腺癌疗效乳腺癌疗效 抑抑 DNA复制复制 923.从毒性角度考虑联合用药从毒性角度考虑联合用药 不同毒性药物合作，不同毒性药物合作，疗效，不疗效，不毒性毒性 如抑制骨髓药如抑制骨髓药(多数抗癌药多数抗癌药)+对骨髓抑制对骨髓抑制轻的药轻的药(泼尼松、泼尼松、VCR、博莱霉素、博莱霉素)934.从药物在体内分布、代谢角度考虑联合从药物在体内分布、代谢角度考虑联合用药用药例：例：VCR可可 MTX溢出胞外而溢出胞外而胞内胞内 MTX浓度，两药合用疗
40、效浓度，两药合用疗效，用大剂量，用大剂量 MTX前常先用前常先用 VCR945.从抗瘤谱考虑：从抗瘤谱考虑：胃肠腺癌：胃肠腺癌：5-FU、CTX、丝裂霉素等、丝裂霉素等鳞状上皮癌：博莱霉素、消卡介、鳞状上皮癌：博莱霉素、消卡介、MTX肉瘤：肉瘤：CTX、顺铂、阿霉素、顺铂、阿霉素6.给药方法：给药方法：大剂量间歇用药法优于较少剂量连续给药法大剂量间歇用药法优于较少剂量连续给药法95 急 急 慢 淋 乳 卵 宫 膀 消 肝 肺 鳞 绒 巴 巢 颈 胱 道 淋 粒 粒 瘤 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌环磷酰胺 +噻替哌 +马利兰 +甲氨喋呤 +巯基嘌呤 +阿糖胞苷 +羟基脲 +放线菌素 +博
41、来霉素 +丝裂霉素 +长春碱 +长春新碱+喜树碱 +氟尿嘧啶 +96生物反应调节剂生物反应调节剂主要通过机体免疫功能抑制肿瘤主要通过机体免疫功能抑制肿瘤干扰素干扰素白细胞介素白细胞介素2胸腺肽类胸腺肽类单克隆抗体单克隆抗体美罗华美罗华(MabThera)Cetuximab(C225)赫赛汀赫赛汀(Trastuzumab)Bevacizumab 一些目前机制不明和有待进一步研究的药物一些目前机制不明和有待进一步研究的药物细胞分化诱导剂楚细胞分化诱导剂楚 维维A A酸酸细胞凋亡诱导剂细胞凋亡诱导剂 亚砷酸亚砷酸新生血管生成抑制剂新生血管生成抑制剂耐药性逆转剂耐药性逆转剂 抗肿瘤药新靶点的研究抗肿瘤
42、药新靶点的研究97药物敏感试验药物敏感试验（一）体外：体外培养肿瘤细胞系，进行药物敏感性筛选（一）体外：体外培养肿瘤细胞系，进行药物敏感性筛选 （美国国立癌症研究所建立的细胞株）（美国国立癌症研究所建立的细胞株）白血病白血病 5株株 HL-60，K-562等等 结肠癌结肠癌 7株株 HCT-15，HT-29等等 肾肿瘤肾肿瘤 8株株 786-0，A498等等 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 9株株 HOP-62，HOP-92等等 乳腺癌乳腺癌 8株株 MCF7，T-47D等等 前列腺癌前列腺癌 2株株 DC-3，DU-145等等 卵巢癌卵巢癌 6株株 IGR-OVI，SK-OV-3等等 神经系统肿瘤
43、神经系统肿瘤 6株株 SF-268，SF-295等等98体外药敏试验体外药敏试验 优点：优点：经济、快速、高效、稳定经济、快速、高效、稳定 适合大规模操作适合大规模操作 缺点：缺点：1、脱离了原生长环境、脱离了原生长环境 2、培养成功率低、培养成功率低 3、不能显示对正常组织的作用和毒性、不能显示对正常组织的作用和毒性 4、没有宿主的药物代谢功能（原药无作用）、没有宿主的药物代谢功能（原药无作用）99（二）体内：以荷瘤动物进行药物敏感性筛选（二）体内：以荷瘤动物进行药物敏感性筛选 1、移植法：将已建立的瘤株进行移植，成功、移植法：将已建立的瘤株进行移植，成功 率为率为100%，为目前最通用的方
44、法，为目前最通用的方法 如白血病如白血病L1210，肉瘤，肉瘤S180 2、诱发法：致癌物，如二乙基亚硝胺诱发肝癌、诱发法：致癌物，如二乙基亚硝胺诱发肝癌 3、自发：如小鼠、自发：如小鼠AKP白血病，乳腺癌白血病，乳腺癌100疗效评价疗效评价 1、抑瘤率（、抑瘤率（%）=（1-T/C）100%T为治疗组瘤重为治疗组瘤重 C为对照组瘤重为对照组瘤重 2、生命延长率（、生命延长率（%）=（T/C-1）100%T为治疗组存活天数为治疗组存活天数 C为对照组存活天数为对照组存活天数101体内药敏试验优点体内药敏试验优点 1、直接植入体内，完整保持原有环境、肿、直接植入体内，完整保持原有环境、肿 瘤细胞
45、浸润瘤细胞浸润与与转移、对药物原有的敏感性等转移、对药物原有的敏感性等 2、直接检测药物对正常细胞的毒性、直接检测药物对正常细胞的毒性与与宿主宿主 对药物的激活与解毒机制对药物的激活与解毒机制 3、较短时间内获得药敏结果（肉瘤、结肠、较短时间内获得药敏结果（肉瘤、结肠 癌癌7-11d，白血病，白血病L615、L1210 68d）102 复习思考题：复习思考题：1 抗肿瘤药物按照作用机理是如何分类抗肿瘤药物按照作用机理是如何分类的？的？2 常用抗肿瘤药物有哪些毒副作用？常用抗肿瘤药物有哪些毒副作用？3 抗肿瘤药物的应用应遵循哪些原则？抗肿瘤药物的应用应遵循哪些原则？103第八篇第八篇 作用于免疫
46、系统的药作用于免疫系统的药 物物与与基因治疗基因治疗 第四十六章第四十六章 影响免疫功能的药物影响免疫功能的药物104第一节第一节 概述概述 免疫系统的组成免疫系统的组成免疫器官免疫器官 中枢免疫器官中枢免疫器官 胸腺胸腺 骨髓骨髓 周围免疫器官周围免疫器官 脾脾 淋巴结淋巴结 黏膜相关淋巴组织黏膜相关淋巴组织免疫细胞免疫细胞 淋巴细胞淋巴细胞 T 淋巴细胞淋巴细胞 TH、Ts、Tc B 淋巴细胞淋巴细胞 NK 细胞细胞 LAK细胞细胞 辅佐细胞辅佐细胞 抗原递呈细胞、粒细胞、血小板抗原递呈细胞、粒细胞、血小板105免疫分子免疫分子 抗体：抗体：由浆细胞合成并分泌的一类具有与抗原发生特由浆细胞
47、合成并分泌的一类具有与抗原发生特 异性结合活性的免疫球蛋白。异性结合活性的免疫球蛋白。IgM：个体发育中最早合成，分子量最大，半衰期：个体发育中最早合成，分子量最大，半衰期5天天 左右。分布于血管左右。分布于血管 功能功能-促进吞噬、促进吞噬、促进凝集、杀菌促进凝集、杀菌 IgG 血清中免疫球蛋白的主要成分，唯一能通过胎盘血清中免疫球蛋白的主要成分，唯一能通过胎盘 的抗体，半衰期的抗体，半衰期1624天，分布广泛天，分布广泛 功能功能-免疫调理、激活补体、抗菌抗病毒免疫调理、激活补体、抗菌抗病毒 IgA 分为血清型（分为血清型（7S IgA）和分泌型（）和分泌型（11S IgA）分泌型分泌型I
48、gA存在于外分泌液存在于外分泌液 功能功能-是机体粘膜防御感染的重要因素是机体粘膜防御感染的重要因素 IgD 含量低，功能。含量低，功能。IgE 含量极低，是超敏反应的反应素含量极低，是超敏反应的反应素106免免 疫疫 应应 答答 基本过程基本过程 1 感应阶段（抗原识别阶段）感应阶段（抗原识别阶段）2 增殖分化阶段（淋巴细胞活化阶段）增殖分化阶段（淋巴细胞活化阶段）3 效应阶段效应阶段 细胞免疫效应：直接杀伤抗原所在细胞或细胞免疫效应：直接杀伤抗原所在细胞或产生排异反应产生排异反应 体液免疫效应：抗原与抗体发生特异性结体液免疫效应：抗原与抗体发生特异性结合，直接或在补体协同下破坏抗原。合，直
49、接或在补体协同下破坏抗原。107抗体的免疫效应抗体的免疫效应 1 中和作用中和作用 2 调理作用调理作用 3 激活补体溶解靶细胞激活补体溶解靶细胞 4 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）5 灭活激素的活性灭活激素的活性 T细胞介导的免疫效应细胞介导的免疫效应 1 迟发超敏反应迟发超敏反应 2 细胞毒效应细胞毒效应 108常见疾病常见疾病 1.超敏反应超敏反应 2.自身免疫疾病自身免疫疾病3.免疫增殖病免疫增殖病4.免疫缺陷病免疫缺陷病5.排异反应排异反应6.肿瘤肿瘤109第一节第一节 免疫抑制剂免疫抑制剂 作用特点：作用特点：1 缺乏选择性缺乏选择性 2 对
50、初次免疫应答反应的抑制作用强对初次免疫应答反应的抑制作用强 3 作用强弱取决于给药作用强弱取决于给药与与抗原刺激的间抗原刺激的间 隔时间隔时间 4 不同类型的免疫病理反应对免疫抑制不同类型的免疫病理反应对免疫抑制 剂的敏感性不同剂的敏感性不同110一一 肾上腺皮质激素类肾上腺皮质激素类 抑制免疫反应的多个环节抑制免疫反应的多个环节感应期感应期-抑制抗原递呈抑制抗原递呈增殖期增殖期-抑制淋巴细胞增殖抑制淋巴细胞增殖效应期效应期-抑制细胞因子生成抑制细胞因子生成与与免疫炎免疫炎性性 反应反应 111二二 钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂 通过与钙调磷酸酶结合，抑制一系列通过与钙调磷酸酶结合，抑制一
