1、临床药代动力学临床药代动力学1 1、面对患者，医生必须回答的问题、面对患者，医生必须回答的问题、面对药物，患者必须回答的问题、面对药物，患者必须回答的问题问问 题题提提 出出2 23 3、面对参数，你必须回答的问题、面对参数，你必须回答的问题呋塞米：呋塞米：F=65%；CL=8 L/h；T1/2=1h；Vd=21L；PB=97%；FNR=35%氢氯噻嗪氢氯噻嗪：F=70%;CL=22 L/h;T1/2=10h;Vd=210L;PB=40%；FNR=5%4 4、面对我，你不难回答的问题、面对我，你不难回答的问题临床药代动力学临床药代动力学体内药物浓度随时间变化的规律)L/g静脉注射静脉注射m(度
2、度浓浓物物口口 服服药药浆浆血血时时 间间药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。基本假设基本假设100%效应药物浓度Part I药代动力学参数的含义和计算药代动力学参数的含义和计算药药-时曲线下面积时曲线下面积（AUCAUC）AUC0?指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量计计 算算 方方 法法方法一：根据 A、B、?、?各值计算AUCA0?B?方法二：梯形面积法（trapezoidal rule）Blood Drug Concentration(mg/L)Area 1Area 2Time总面积各间隔时
3、间内梯形面积和AUC0?n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+?+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)AUC0?：以最小二乘法先求?，再按下式算出AUC0?=AUC0?n+Cn/?总清除率总清除率（CLCL,Total body c1earance,Total body c1earance）单位时间内有多少毫升血中的药物被清除正确估算药物从体内消除速度的唯一参数CL?DAUC0?清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。假设生
4、物利用度完全：给药速度=CL?Css半半 衰衰 期期（Half-LifeHalf-Life）血浆药物浓度或体内药物总量减少 1/2所需时间，反映药物消除过程。T1/2 0.693/?T1/2停药后体内残留量停药后体内残留量150%312.553.125分分 布布 容容 积积（Volume of distributionVolume of distribution）假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表示Vd?DAUC?0?(?=CL/Vd)多剂量给药的有关参数多剂量给药的有关参数?Css,max-?=F?D/?Vd(1-e)?Css,min=F?D?-?-
5、?e/?Vd(1-e)?Css,avg(Cp)=AUCss/=(F?D/CL)/?DF(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg=?AUC(Css,av之上）之上）浓度Css,maxAUC(Css,av之下）之下）Css,min给药间隔时间（给药间隔时间（h)AUC(1,t)AUC(单剂量单剂量)AUCss小时小时多剂量给药的有关参数多剂量给药的有关参数?Css,max-?=F?D/?Vd(1-e)?Css,min=F?D?-?-?e/?Vd(1-e)?Css,avg(Cp)=AUCss/=(F?D/CL)/?DF(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg=?P
6、art II给药方案的制定给药方案的制定一、给药方案的制定一、给药方案的制定确定靶浓度（确定靶浓度（Cp）?找出找出CL和和Vd的正常值的正常值?校正校正CL和和Vd（根据体重、肝肾功能等）（根据体重、肝肾功能等）?确定负荷量（确定负荷量（DL）和维持量（）和维持量（DM）(DL=Cp.Vd/F;DM=DL?(1-e-?）,R=Cp?CL)?观察患者的血药浓度和效应观察患者的血药浓度和效应?根据血药浓度修正根据血药浓度修正 CL和和Vd?调整维持量（调整维持量（DM），完善治疗方案），完善治疗方案例例题题68kg68kg患者使用某药，已知该药的患者使用某药，已知该药的F F值为值为100%10
7、0%，CpCp为为15 mg/L15 mg/L，CLCL 为为0.65 ml/min/kg0.65 ml/min/kg，VdVd为为0.5 L/kg,0.5 L/kg,该药的治疗窗为该药的治疗窗为10-20mg/L10-20mg/L,问问题题?DL为多少？?给药速度为多少？?每隔多少小时给药一次合适？?D DL L?D DL L=Cp=Cp?Vd/F Vd/F=15 mg/L=15 mg/L?0.5 L/kg 0.5 L/kg=510 mg =510 mg W W?68kg68kg?给药速度给药速度?R=CL?Cp?W=0.65 ml/min/kg?=40 mg/h?68kg15 mg/L?给
8、药间隔给药间隔?若每隔若每隔12小时给药小时给药1次次:Css,max=F?D/?Vd(1-e-?)?.(?=CL/Vd)=1?480mg/?34L(1-e-?)?=23.14 mg/LCss,min=F?D?e-?/?Vd(1-e-?)?=9.03 mg/L?给药间隔给药间隔?给药间隔给药间隔Css,maxCss,min1286423.120.318.917.49.010.911.812.7二、药物剂量个体化二、药物剂量个体化不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽（OTCOTC）需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄（抗高血
9、压药物、地高辛等）（抗高血压药物、地高辛等）?三、临床评估与血药浓度监测（三、临床评估与血药浓度监测（）A、药物治疗时，可找到可监测的药效学指、药物治疗时，可找到可监测的药效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给药标，则可根据治疗目标设定或调整给药剂量和速度，如：剂量和速度，如：抗高血压药抗高血压药血压血压降血糖药降血糖药血糖血糖B、不能根据药效学指标来调整给药剂量但、不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：量效关系明显：如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染给药方给药方案案TDM血药血药浓度浓度组组织织器器官官C、不能根据药效学指标来调整给药剂量、不能根据药效学指标来调整给药剂量,量效关系不明显量效关系不明显？四、四、T1/2与给药方案与给药方案?T1/2小于小于30minTI低（肝素）采用静脉输注TI高（青霉素）6-8小时给药一次?T1/20.58小时之间，主要考虑小时之间，主要考虑Ti和给药方便和给药方便TI低：每个T1/2或更短的时间给药一次，必要时静脉输注TI高：每个T1/2或更长时间间隔给药?T1/2在在824小时：小时：每隔一个T1/2给药一次，必要时首剂加倍。?T1/2半衰期半衰期24小时小时一天一次，必要时首剂加倍。小小 结结正确诊断正确诊断合理方案合理方案理想疗效理想疗效
