1、1化疗药物引起肝损害保肝药物的选择化疗药物引起肝损害保肝药物的选择2肿瘤化疗药物导致肝损害肿瘤化疗药物导致肝损害n肝脏是许多抗肿瘤药代谢的重要器官肝脏是许多抗肿瘤药代谢的重要器官 抗肿瘤药物可能通过以下三种途径引起肝损害：直接损害肝细胞；使肝脏基础病加重，特别是病毒性肝炎；由于潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使药物在体内作用时间延长，增加化疗毒性1。n药物性肝损害是肿瘤化疗过程中常见的不良反应药物性肝损害是肿瘤化疗过程中常见的不良反应2。在肝炎发病率较高的中国，对于抗肿瘤药物的肝脏毒性及具有肝脏基在肝炎发病率较高的中国，对于抗肿瘤药物的肝脏毒性及具有肝脏基础病的肿瘤患者的治疗策略更值
2、得关注。础病的肿瘤患者的治疗策略更值得关注。1赵林，陈书长.抗肿瘤药物的肝脏毒性作用及治疗策略J.癌症进展杂志，2009,7（1）：7-11.2 Hussaini SH,OBrien CS,Despott EJ,et al.Antibiotic therapy:a major cause of drug-induced jaundice in southwest EnglandJ.Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(1):15-20.3肿瘤治疗过程导致肝损害调查分析肿瘤治疗过程导致肝损害调查分析4易引起肝损害的化疗药物初步研究易引起肝损害的化疗药物初步研究5
3、肿瘤化疗常规选择用药初步研究肿瘤化疗常规选择用药初步研究6药物在肝脏中的代谢过程药物在肝脏中的代谢过程7易引起肝损害的化疗药物易引起肝损害的化疗药物n烷化剂烷化剂：以环磷酰胺和异环磷酰胺为主，其进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，在肝脏中代谢为活性产物，易导致肝损害；其他烷化剂肝毒副作用罕见，有肝脏基础病时一般也无需减量；n亚硝脲类亚硝脲类：可减少肝脏谷胱甘肽储备，增加肝脏的氧化损伤风险，如卡氮芥、链脲霉素等。n作用于微管的抗肿瘤药作用于微管的抗肿瘤药：n紫杉类紫杉类：通过肝细胞色素：通过肝细胞色素 P450代谢代谢，胆汁排泄。转氨酶、，胆汁排泄。转氨酶、ALP的的轻度升高
4、轻度升高，会降低紫杉醇的清除，增加药物毒副作用，肝功能异常，会降低紫杉醇的清除，增加药物毒副作用，肝功能异常时需减量。时需减量。n长春碱类及依托泊甙：主要在肝脏代谢长春碱类及依托泊甙：主要在肝脏代谢，通过胆汁排，通过胆汁排 泄泄，肝功能不，肝功能不全时需减少剂量；全时需减少剂量；8易引起肝损害的化疗药物易引起肝损害的化疗药物1n铂类铂类：主要经肾排泄。严重肝功能异常时，奥沙利铂无需减量。标准剂量顺铂，可引起转氨酶的轻度升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积。n抗代谢类抗代谢类：主要在肝脏代谢，肝损害表现复杂多样，肝功能异常时通常需减量如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡培他滨、脱氧氟脲苷、吉西他滨、甲氨喋呤等。n
5、抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素n蒽环类抗生素蒽环类抗生素：代表药物为阿霉素，在肝脏代谢：代表药物为阿霉素，在肝脏代谢，80经胆汁排泄。经胆汁排泄。胆汁淤积会延迟阿霉素及其代谢产物的清除，使毒副作用增加；胆汁淤积会延迟阿霉素及其代谢产物的清除，使毒副作用增加；n氮烯咪胺：在肝微粒体代谢，肝功能异常会增加肝血管毒副作用风险。氮烯咪胺：在肝微粒体代谢，肝功能异常会增加肝血管毒副作用风险。1赵林，陈书长.抗肿瘤药物的肝脏毒性作用及治疗策略J.癌症进展杂志,2009,7（1）:7-11.9化疗药物肝损害的治疗原则化疗药物肝损害的治疗原则33 n一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，治疗上应注意一旦出现抗肿瘤药物引起
6、的肝损害，治疗上应注意：n主要是停药或减量，大多数患者停药后肝功能可恢复正常。此外要根据肝损害的程度决定下一步的治疗策略；n对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝类药物。n选择保肝药物可根据保肝药物的作用机理和抗肿瘤药物的药理作用进行选择。n在使用保肝药物治疗中，首先应去除病因，然后再进行保肝药物治疗，方能奏效。3 Lee WMDruginduced hepatotoxicity JN Engl J Med，1995，333：1118.10保肝药物的概念保肝药物的概念 保肝药保肝药是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解
7、毒功能等作用的药物。脏解毒功能等作用的药物。11保肝药物的分类及代表药物保肝药物的分类及代表药物n解毒类药物：解毒类药物：葡醛内酯、谷胱甘肽、硫普罗宁等。葡醛内酯、谷胱甘肽、硫普罗宁等。n促肝细胞再生类药物：促肝细胞再生类药物：促肝细胞生长素、多烯磷脂胆碱等。促肝细胞生长素、多烯磷脂胆碱等。n利胆类药物：利胆类药物：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。n促进能量代谢类药物促进能量代谢类药物 维生素类：维生素类：VitCVitC、VitEVitE、复合、复合VitBVitB、VitKVitK等；等；辅酶类：肌酐、辅酶类：肌酐、ATPATP、FDPFDP；其他：门冬氨酸钾镁、复方二
8、氯酸二异丙胺等。其他：门冬氨酸钾镁、复方二氯酸二异丙胺等。n促进蛋白质合成类药物：促进蛋白质合成类药物：人血白蛋白、支链氨基酸、复方氨基酸胶囊等。人血白蛋白、支链氨基酸、复方氨基酸胶囊等。n中药制剂（抗炎类，降酶类）中药制剂（抗炎类，降酶类）抗炎类抗炎类：甘草酸二胺、甘草酸单铵等甘草甜素制剂；：甘草酸二胺、甘草酸单铵等甘草甜素制剂；降酶类：降酶类：联苯双酯、双环醇片等；联苯双酯、双环醇片等；n其他中草药其他中草药：五味子、茵陈、垂盆草等。：五味子、茵陈、垂盆草等。12保肝药物的主要作用机理保肝药物的主要作用机理4n提供巯基，直接捕获未成对电子，起抗氧化的作用；n补充细胞内源性 GSH，增强细胞
9、解毒功能；n改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能；n抑制自由基和过氧化脂质的产生；n抗炎作用；n免疫调节作用；n清除肝内胆汁淤积；n抗凋亡作用。4陈予.保肝药物的合理应用J.中国中医药咨讯,2010,2（17）：90-91.13化疗药物导致肝损害的临床类型化疗药物导致肝损害的临床类型n临床类型临床类型：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型肝细胞型、胆汁淤积型和混合型14免疫性肝损伤免疫性肝损伤化疗药物导致肝细胞损伤型的机制化疗药物导致肝细胞损伤型的机制化学性肝损伤化学性肝损伤化学毒物和药物化学毒物和药物氧自由基氧自由基大量产生大量产生抗氧化体系抗氧化体系不足或耗竭不足或耗竭细胞钙细胞钙超载超载细胞细
10、胞因子因子炎性炎性介质介质补体补体系统系统肝细胞肝细胞凋亡凋亡15肝细胞损伤型保肝药物的选择肝细胞损伤型保肝药物的选择n改善肝功能药物机制改善肝功能药物机制n通过诱导肝微粒体细胞色素通过诱导肝微粒体细胞色素P450P450，提高肝解毒能力；，提高肝解毒能力；n通过抑制自由基的形成或清除自由基；通过抑制自由基的形成或清除自由基；n通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性、保护肝细胞膜；通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性、保护肝细胞膜；n其他：钙离子通道阻滞剂、细胞因子、免疫调节类药等。其他：钙离子通道阻滞剂、细胞因子、免疫调节类药等。改善肝功能药物改善肝功能药物联苯双酯抗自由基药物水飞蓟素免疫
11、调节类药细胞因子钙离子通道阻滞剂16肝细胞损伤型保肝药物的用法用量肝细胞损伤型保肝药物的用法用量n联苯双酯联苯双酯n滴丸：每粒含1.5mg，每日3次，每次5丸，必要时可增至6-10丸，连用3个月，S-GPT下降至正常后改为每日2次，每次5丸，再用3个月；n片剂：每片含25mg，每日3次，每次1-2片，6个月为一疗程。n水飞蓟素：水飞蓟素：口服成人每次70-140mg，每日3次。症状改善后用维持量每次35-70mg，3个月1个疗程。n乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸n喷雾：临用前，用氯化钠注射液使溶解成 10%溶液，喷雾吸入，一次 13ml，一日 23次。用于非紧急情况。n气管滴入：急救时用5%溶液，经
12、气管或直接滴入气管内，每次12ml，1日26次。n片剂：将片剂或袋装内容物均置于玻璃容器中，加少量的水溶解，混匀（如果需要可借助匙子），就可获得可口的溶液，可直接饮用。17化疗药物诱导的胆汁淤积型肝损害化疗药物诱导的胆汁淤积型肝损害n胆汁淤积是由于胆汁生成障碍和(或)流动障碍所造成的一种临床综合征。n化疗药物导致的胆汁淤积与肝细胞性药物性肝损在典型病程上有所区别化疗药物导致的胆汁淤积与肝细胞性药物性肝损在典型病程上有所区别。在停用相关药物后，胆汁淤积可继续加重，有时病程可长至在停用相关药物后，胆汁淤积可继续加重，有时病程可长至30-6030-60天，甚天，甚至至180180天，其后再逐渐缓解。
13、天，其后再逐渐缓解。n化疗药物诱导的胆汁淤积在临床上发生率较高，造成药物性胆汁淤积的原因如下：n药物本身或其代谢产物具有肝毒性，肝毒性物质不断蓄积；药物本身或其代谢产物具有肝毒性，肝毒性物质不断蓄积；n药物或其代谢产物作为半抗原与肝特异性蛋白结合成为抗原；药物或其代谢产物作为半抗原与肝特异性蛋白结合成为抗原；n其他：药物性胆汁淤积与遗传因素及性别有关，如性别上女性多于男性。其他：药物性胆汁淤积与遗传因素及性别有关，如性别上女性多于男性。胆汁淤积药物治疗的主要目标就是减少胆汁酸和胆汁其它成分在肝细胞中的淤胆汁淤积药物治疗的主要目标就是减少胆汁酸和胆汁其它成分在肝细胞中的淤积积,改善胆汁淤积导致的
14、皮肤瘙痒等症状。改善胆汁淤积导致的皮肤瘙痒等症状。18胆汁淤积型肝损害保肝药物的选择胆汁淤积型肝损害保肝药物的选择n用于胆汁淤积治疗的药物作用机制：用于胆汁淤积治疗的药物作用机制：n提供甲基，参与细胞的多种甲基化反应；提供甲基，参与细胞的多种甲基化反应；n作为亲水性胆汁酸；作为亲水性胆汁酸；n改善细胞膜的流动性，对改善胆汁淤积时胆汁酸与磷脂的失衡、修复受损的细胞膜有帮助改善细胞膜的流动性，对改善胆汁淤积时胆汁酸与磷脂的失衡、修复受损的细胞膜有帮助n有显著的利胆作用；有显著的利胆作用；用于胆汁淤积治疗的药物用于胆汁淤积治疗的药物腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸多烯磷脂胆碱中药其他19胆汁淤积型肝损害保肝药物
15、的用法用量胆汁淤积型肝损害保肝药物的用法用量n腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸n初始治疗：500mg-1g/日，1次静滴或分2次肌肉或静脉注射，共24周。n维持治疗：500mg-1g,一日三次,口服，共用4周。n多烯磷脂胆碱：多烯磷脂胆碱：胶囊，成人开始每次2粒（456 mg），每日3次，最大服用量不得超过6粒/日（1368 mg）。一段时间后，剂量可减至每次1粒（228 mg），每日3次维持剂量。应餐后用足量液体整粒吞服。n乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸n原发性胆汁淤积剂量为15 mg/kg体重/日。n胆汁返流剂量为250 mg/日，睡前服。20混合型肝损害保肝药物的选择混合型肝损害保肝药物的选择n对于化疗药
16、物造成的混合型肝损害，治疗原则可根据患者的具体情况对于化疗药物造成的混合型肝损害，治疗原则可根据患者的具体情况而定，对比较严重的肝损首先停药，其次选择保肝药物。而定，对比较严重的肝损首先停药，其次选择保肝药物。n抗炎类：通过清除自由基、抗线粒体损伤及抗肝细胞DNA降解等发挥作用；n细胞修复类：使受损的肝功能和酶活力恢复正常；n解毒类：该保肝药能增加抗氧化功能、保护肝细胞膜及促进肝细胞再生等发挥作用；n利胆类：促进内源性胆汁酸的排泌，并抑制其重吸收；保护肝细胞；调节免疫等；n中草药类：茵陈、垂盆草等；n维生素及辅酶类:各种水溶性维生素，如维生素 C、复合维生素 B以及辅酶 A等。21化疗药物诱导
17、的胆汁淤积型肝损药物治疗化疗药物诱导的胆汁淤积型肝损药物治疗n胆汁淤积的潜在药物治疗靶点胆汁淤积的潜在药物治疗靶点5-6：n减少肝细胞摄取胆盐及有机阴离子；n促进胆汁酸代谢；n促进肝细胞中胆汁酸盐的转运；n促进胆管细胞的排泌；n保护胆管上皮细胞；n抑制细胞凋亡及纤维化；n调节胆汁酸代谢的核受体和基因。5杨玲,汤顺玉,侯晓华.胆汁淤积的药物治疗J.临床消化病杂志，2009,21（3）:135-138.6任正刚.化疗药物引起肝损害J.肝脏，2010,3（61）：48-49.22化疗药物导致的肝损害保肝药物疗效判定标准化疗药物导致的肝损害保肝药物疗效判定标准化疗药物导致的肝损害保肝药物疗效判定标准化
18、疗药物导致的肝损害保肝药物疗效判定标准7n治愈：治愈：临床症状体征完全消失或明显改善，胆红素、转氨酶、7-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶等肝功能指标降至正常范围；n好转：好转：临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降，并低于正常上限2倍；n未愈：未愈：症状体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重；n死亡。死亡。7周政文，路永媚，陈文辉，等.回顾性分析临床药物性肝病147例J.中南药学，2009,7（11）:866-869.23肝损害治疗原则肝损害治疗原则n立即停止用对肝有损害的药物。n一般治疗与其他原因所致的急、慢性肝炎相同。如及时休息，给予高热量、高蛋白的饮食。n补充B族维生素和维生素C，有出血倾向
19、加用维生素K。n尽量用有特殊治疗作用的药剂，如异烟肼引起的肝炎可用较大计量的B6静脉点滴。有过敏、黄疸较深、病情严重者，可用肾上腺皮质激素，待病情减轻后逐渐减量。n胆汁淤积型的患者应用苯巴比妥与来烯胺治疗，黄疸重者可用中药茵扼黄注射。24参考文献1赵林，陈书长.抗肿瘤药物的肝脏毒性作用及治疗策略J.癌症进展杂志，2009,7(1):7-112 Hussaini SH,OBrien CS,Despott EJ,et al.Antibiotic therapy:a major cause of drug-induced jaundice in southwest EnglandJ.Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(1):15-203 Lee WM.Druginduced hepatotoxicity J.N Engl J Med,1995,333：11184陈予.保肝药物的合理应用J.中国中医药咨讯,2010,2(17):90-915杨玲,汤顺玉,侯晓华.胆汁淤积的药物治疗J.临床消化病杂志,2009,21(3):135-1386任正刚.化疗药物引起肝损害J.肝脏,2010,3(61):48-49.7周政文,路永媚,陈文辉,等.回顾性分析临床药物性肝病147例J.中南药学，2009,7(11):866-869.25
